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QUESTIONÁRIO - SINALIZAÇÃO CELULAR O que são receptores ionotrópicos e metabotrópicos? Exemplifique usando a acetilcolina como neurotransmissor. --> Os receptores ionotrópicos são associados a canais iônicos ativados por ligantes de forma direta, são responsáveis por efeitos rápidos. Já os metabotrópicos se ligam as proteínas e afetam o canal iônico indiretamente, através da proteína G, que ativa uma enzima efetora impulsionando a ação de segundos mensageiros, os efeitos são mais lentos. A acetilcolina é um neurotransmissor que se liga a receptores de ambos os tipos, sendo eles os nicotínicos (ionotrópicos, fazem parte do sistema colinérgico) e o muscarínicos (metabotrópicos, responsável pelas chamadas respostas “muscarínicas”). Papel fisiológico do mecanismo de controle (feedback)? --> No caso do feedback negativo, ele é o principal mecanismo para a manutenção da homeostase, sendo que ele provoca mudanças contrárias aquelas que levaram a um desequilíbrio, um exemplo é na ação das glândulas tireoideas, o hipotálamo inicialmente ativa a hipófise que em seguida ativa as glândulas periféricas, nesse ciclo, as glândulas periféricas, a hipófise e o próprio hipotálamo podem inibir a secreção do hipotálamo. Já o feedback positivo aumenta os estímulos que causam o desequilíbrio, inicialmente ele pode parecer nocivo e tem várias ações maléficas no organismo, mas é muito importante em casos como o parto, onde as contrações enviam sinais ao músculo uterino para aumentar ainda mais as contrações. Mecanismo de sinalização celular - via AMPc/PKA: --> O sinal extracelular ativa a proteína G e muda sua conformação, o GDP é trocado por GTP na subunidade α, que então ativa a adenil-ciclase, tendo a hidrólise de ATP, que libera fosfato e AMPciclíco. O AMPc liga-se ao PKA, e ativa sua subunidade catalítica, então o PKA entra no núcleo celular e ativa a transcrição de um gene alvo, uma das funções do PKA é fosforilar outras proteínas. Mecanismo de sinalização celular - via PLC/PKC/IP3: --> O ligante se aclopa a proteína G e muda sua conformação, separando sua subunidade α, que libera ADP e troca por ATP. Essa subunidade irá se ligar a enzima fosfolipase C (PLC) e usará PIP2, clivando-o em 2 unidades (2º mensageiros): IP3, que no citosol irá abrir os canais da membrana nuclear e possibilitar a liberação de cálcio, e o DAG, que irá recrutar a PKC, juntos eles ativarão a PKC e várias outras proteínas cálcio-dependentes. Ex.: angiotensina II (controle da pressão arterial). Mecanismo de sinalização celular - via PLA2/AA/PGE2: --> A PLA2 hidrolisa fosfolipídeos da membrana “liberando” o AA. Ele é substrato para 2 vias enzimáticas: a COX (prostaglandinas e tromboxanos) e a via das lipoxigenases (síntese de leucotrienos). A COX catalisa a adição de oxigênio ao AA, formando um produto intermediário (PGG ou PGG2), estes tem pouca atividade mas são substrato para outras PGs funcionais, como PGE2. Mecanismo de sinalização celular – via tirosina quinase: --> Os receptores tirosina quinase (RTK) são monômeros e possuem 3 domínios: um extracelular, um intramembranoso e um intracelular terminal que fosforila tirosina (tirosina-quinase). No caso dessa via o ligante geralmente é um fator de crescimento, que ao se ligar induz a junção de 2 monômeros em 1 dímero, uma porção terminal se liga a ATP e o transporta até a outra porção que irá fazer o mesmo, até fosforilar os 2 ATPs em ADPs. Na porção terminal (que agora conterá fosfato) se ligaram proteínas citoplasmáticas, assim provocando respostas celulares. 3 condições fisiopatológicas que envolvem alteração de receptores de membrana celular: --> Cólera: Vibrio cholerae produz toxina que bloqueia a capacidade GTPásica da Gα, causando uma produção contínua de AMPc, que ocasiona a diarréia. --> Coqueluche: doença sistêmica que aumenta o AMPc através da inibição da proteína G-inibitória. 5 agentes farmacológicos que agem sobre a via de sinalização celular: --> Cafeína, teofilina e teobromina aumentam a excitabilidade neuronal por reduzir o limar de excitação dos neurônios, a estricnina aumenta a excitabilidade por inibir a ação de substâncias inibitórias e os analgésicos aumen+tam o limiar de excitação reduzindo a transmissão sináptica.
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