FARMACOS UTILIZADOS NOS DISTURBIOS DA HEMOSTASIA E COAGULACAO

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Fármacos Utilizados 
nos Distúrbios da Hemostasia e
Coagulação
Definições
Hemostasia:
Interrupção da perda de sangue a partir de vasos sanguíneos lesados;
Diminuição da hemostasia: sangramento espontâneo.
Exemplo: Hemofilias [ausência de fatores – VIII (A) ou IX (B)].
Estimulação da hemostasia: formação de trombos.
Exemplo: Trombofilia (mutações do gene para o fator V)
Trombose: formação de um tampão hemostático no interior da vasculatura na
ausência de sangramento. Extensão patológica da hemostasia (Trombo = coágulo
patológico).
Fatores predisponentes (tríade de Virchow): Lesão Endotelial; Fluxo
sanguíneo anormal; Hipercoagulabilidade.
Hemostasia - Fases
Hemostasia Primária: 
Adesão e ativação das plaquetas
Agregação das plaquetas
Hemostasia Secundária: 
Ativação da Cascata de Coagulação
Vasoconstrição: 
Liberação de endotelina do endotélio lesado
Regulação e Controle da Hemostasia: 
Liberação de fatores anticoagulantes como ativador 
tecidual de plasminogênio (t-Pa), prostaciclina, 
antitrombina III e proteína C
Coagulogênese – Fases 
Lesão 
Vascular
Vasoconstrição
Ativação, aderência e agregação plaquetárias 
(tampão primário)
Fibrinogênio
Fibrina
Fibrina estável
+
Coagulação (tampão 
secundário)
(Fibrinoligase)
+
Tampão Estável: agregação plaquetária e polimerização de fibrina (coágulo)
4. Mecanismos antitrombóticos endógenos restringem tampão ao local da lesão 
Ativação e 
Agregação 
das plaquetas 
FINAL
Fases:
fosfolipídeo
bloqueia
Fibrinólise
Vasoconstrição: 
Liberação de endotelina do endotélio lesado
Endotelina: Ativação de receptor ETA  PGq
Ca ++
Vasoconstrição: 
diminui a perda 
de sangue
Hemostasia Primária: 
Adesão e ativação das plaquetas
Agregação das plaquetas
Adesão e Agregação Plaquetária
Adesão - liberação de fator de von Willebrand do endotélio lesado e exposição de 
fibras de colágeno; Glicoproteína GP Ib (adesão) e GP IIb-IIIa (agregação)
GPVI-colágeno
Interação
GPIb-FvW-colágeno
Importantes para 
iniciação da 
hemostasia 
primária
Ativação Plaquetária
Plaquetas ativadas 
sofrem alteração em seu 
formato e liberam fatores: 
 Aumento da síntese e liberação 
de TxA2
Aumento da liberação de ADP
 Exposição de fosfolipídeos 
ácidos: importantes na coagulação 
I
II
III
Evento endotelial paralelo:
Endotélio lesado libera Fator 
Tecidual  inicio da via in vivo de 
coagulação 
Ativação Plaquetária
I
II
III
VI
Síntese de Tromboxana A2
Ativação Plaquetária
 Aumento da síntese e liberação de TxA2
•• Ativação plaquetária ativa fosfolipase A2 da membrana plaquetária 
que cliva fosfolípideos de membrana em ácido araquidônico
Ativação Plaquetária
 Aumento da síntese e liberação de TxA2
•• Ativação plaquetária ativa fosfolipase A2 da membrana plaquetária 
que cliva fosfolípideos de membrana em ácido araquidônico
TxA2
COX
Ativação Plaquetária
 Aumento da síntese e liberação de TxA2
•• Ativação plaquetária ativa fosfolipase A2 da membrana plaquetária 
que cliva fosfolípideos de membrana em ácido araquidônico
TxA2
COX
Atuação nas plaquetas 
circunvizinhas
Ativação Plaquetária
I
V
Ativação Plaquetária
I
V
Aumento da liberação de ADP: também atua nas plaquetas vizinhas
Via da trombina
PKA: inibe ativação 
plaquetária
Mecanismos 
incertos mas a 
diminuição do cálcio 
é um possível 
mecanismo 
Conforme descrito no slide anterior
Ativação Plaquetária
V
Aumento da liberação de ADP: também atua nas plaquetas vizinhas
- Ativa miosina fosfatase 
- Inibe miosina quinase 
- Inibe disponibilização de cálcio (no músculo liso) –
inibe via PLC - IP3
Receptor 
acoplado a PGs
se inibe Cálcio inibe 
a agregação das 
plaquetas 
Ativação Plaquetária
V
Aumento da liberação de ADP: também atua nas plaquetas vizinhas
- Ativa miosina fosfatase 
- Inibe miosina quinase 
- Inibe disponibilização de cálcio (no músculo liso) –
inibe via PLC - IP3
Receptor 
acoplado a PGs
se inibe Cálcio inibe 
a agregação das 
plaquetas 
PGi
Sem essa ação o cálcio 
aumenta e a agregação 
plaquetária acontecerá 
Adesão 
Agregação 
Hemostasia Secundária: 
Ativação da Cascata de Coagulação
I
V
 Cascata tem por objetivo formar um coágulo de fibrina estável no local
de lesão vascular impedindo a hemorragia.
Papel fundamental da Trombina e Cálcio
 Sequência de eventos enzimáticos na maioria das vezes formados por
uma pró-enzima (inativa) ativada proteoliticamente por um fator gerado
anteriormente, produzindo a sua forma ativada que será um fator de
ativação para uma outra pró-enzima no passo seguinte
 Cascata é dividida em duas vias que se cruzam em passos posteriores a
partir de onde seguem em via única até formação do coágulo, uma
denominada via intrínseca e outra denominada via extrínseca
Pontos Importantes da formação da cascata de 
coagulação
I
V
Pontos Importantes da formação da cascata de 
coagulação
Via intrínseca Via extrínseca
Ativada in vitro pelo fator
XII chamado Fator de
Hageman
Ativada in vivo por fatores
liberados pelo tecido lesado
sendo o fator tecidual o principal
fator iniciador dessa via
Essa é a principal via de
coagulação no organismo (in
vivo)
Convergem em um 
ponto comum 
Fator Xa
I
V
Trombina (muito importante):
1. Converte fibrinogênio em 
fibrina
2. Ativa fator XIII de 
estabilização do coágulo
3. Amplifica a cascata por 
ativar fatores VIII e V por 
retroalimentação
4. Ativa as plaquetas 
através da ligação em 
receptor de trombina 
(receptor de membrana)
Cálcio: cofator em 
diversas reações 
I
V
Trombina (muito importante):
1. Converte fibrinogênio em 
fibrina
2. Ativa fator XIII de 
estabilização do coágulo
3. Amplifica a cascata por 
ativar fatores VIII e V por 
retroalimentação
4. Ativa as plaquetas 
através da ligação em 
receptor de trombina 
(receptor de membrana)
Cálcio: cofator em 
diversas reações 
Final da hemostasia local: 
tampão estável
 Agregação das plaquetas leva a formação um tampão
primário (reversível) mas após a cascata de coagulação e
estabilização da fibrina, ocorre uma interação das plaquetas
agregadas com os polímeros de fibrina levando a contração
plaquetária e formação de um tampão irreversível e estável
(tampão secundário).
Regulação e Controle da Hemostasia: 
Liberação de fatores anticoagulantes como ativador 
tecidual de plasminogênio (t-Pa), prostaciclina, 
antitrombina III e proteína C
Endotélio que circunda a área lesionada dispõe de
cinco mecanismos para limitar a propagação do
processo hemostático e contê-lo nos limites da lesão
Prostaciclina (PGI2)
Antitrombina III
Proteínas C e S
Inibidor da via do fator tecidual
Ativador tecidual do plasminogênio
Síntese de Prostaciclina
Prostaciclina (PGI2)
Sintetizada e liberada pelo endotélio
Receptores acoplados a PGs – AMPc/PKA: nas
plaquetas AMPc diminui ativação e agregação e no
músculo liso vascular vasodilatação – mantém o
vaso desobstruído próximo à lesão
Efeitos antagônigos à TXA2
Antitrombina III
- Inativa trombina (IIa) e outros fatores de coagulação IXa, Xa, XIa, XIIa
através da complexação com uma molécula endógena denominada molécula
semelhante à heparina expressa no endotélio intacto
Proteína C e Proteína S
 inativam os 
fatores Va e VIIIa
Endotélio
Trombina
Trombina
Trombomodulina
Proteína C
Proteína S
Va e VIIIa
Degradação
Superfície 
membranosaProteína C ativada
cofator
Proteína C e Proteína S
Endotélio
Trombina
Trombina
Trombomodulina
Proteína C
Proteína S
Va e VIIIa
Degradação
Superfície 
membranosa
Proteína C ativada
cofator
Inibidor da via do Fator Tecidual
VIIa-FT
Xa
Superfície 
Membranosa 
A formação de Xa leva à rápida inativação do VIIa-FT
pelo inibidor da via do Fator Tecidual (IVFT)
IXa
X
IX
Inibidor da via do Fator Tecidual
IVFT
VIIa-FT
Xa
Superfície 
da 
membrana
A formação de Xa leva à rápida inativação do VIIa-FT
pelo inibidor da via do Fator Tecidual (IVFT)
IXa
X
IX
Inibidor da via do Fator Tecidual
IVFT
VIIa-FT
Xa
Superfície 
membranosa
A formação de Xa leva à rápida inativação do VIIa-FT
pelo inibidor da via do Fator Tecidual (IVFT)
IXa
X
IX
Inibidor da via do Fator Tecidual
IVFT
VIIa-FT
Xa
Superfície 
membranosa
A formação de Xa leva à rápida inativação do complexo 
VIIa-FT pelo inibidor da via do Fator Tecidual (IVFT)
IXa
X
IX
Plasminogênio
Plasmina
Produtos da degradação
da Fibrina
Fibrina
Ativador tecidual 
do plasminogênio t-PA
(liberado pelo endotélio)
Uroquinase
(endotélio, músculo liso, 
fibroblasto, macrófago, etc)
endotélio
trombina
+
fibrina
Plasminogênio
Fibrinólise: clivagem proteolítica da fibrina
Fibrinólise: clivagem proteolítica da fibrina
(PAI): importante para 
não desestabilizar o 
coágulo
(PAI)
Importante para 
neutralizar a plasmina 
livre no plasma – inibe 
a degradação de 
fibrinogênio 
plasmático
Importante para
agregação plaquetára
(hemostasia primária) e
como precursor da
fibrina (hemostasia
secundária)
Agentes Farmacológicos 
Antiplaquetários
Anticoagulantes 
Trombolíticos 
Hemostáticos
Agentes Antiplaquetários
Agentes Antiplaquetários
Formação do tampão plaquetário constitui etapa inicial
da trombose
Estes agentes são úteis na prevenção e terapêutica do
infarto e acidente vascular encefálico causados por
trombose de artérias coronárias e encefálicas
AINES  ASPIRINA
Ação quase exclusiva 
do AAS comparado aos 
demais AINES devido 
ao bloqueio irreversível
Ácido acetilsalicílico 
(aspirina): 50-100 (no 
máximo 350) mg/dia
Dose baixa é suficiente 
Dose analgésica até 650 mg 
3 a 4 vezes ao dia 
Aspirina
 PAPEL BIOLÓGICO e EFEITOS DOS AINES
PLAQUETAS
COX1
Ac. araquidônico
TXA2
irreversível
ENDOTÉLIO
COX1
Ac. araquidônico
PGI2
irreversível
COX1
PGI2-TXA2
Uso clínico na prevenção de trombose e infartos
Dipiridamol: inibidor de fosfodiesterases - ↑ GMPc e AMPc. Usado em
associação com ASS;
Usos: profilaxia primária do infarto do miocárdio.
Inibidor de Fosfodiesterase
Inibidor de Fosfodiesterase
Dipiridamol: inibidor de fosfodiesterases - ↑ GMPc e AMPc. Usado em
associação com ASS;
Ca++
Diminuição da 
ativação e 
agregação 
plaquetária
Fosfodiesterase inibida causa 
aumento de AMPc
PKA
Derivados da Tienopiridina e outros Antagonistas do 
Receptor de ADP
Ticlopidina, Clopidogrel, Prasugrel.
 Pró-drogas biotransformadas no fígado.
 Bloqueio irreversível dos receptores de ADP plaquetários (P2Y12 ou P2Y-ADP 
PGi);
A ticlopidina pode causar discrasias sanguíneas (trombocitopenia e leucopenia);
Clopidogrel - grande variabilidade em inibir a agregação plaquetária: polimorfismo da
CYP2C19 (esse polimorfismo não afeta de forma importante a ativação do prasugrel);
Derivados da Tienopiridina e outros Antagonistas do 
Receptor de ADP
Drogas mais recentes não tienopiridínicos:
Cangrelor (IV; t1/2 curta ~3-6 min) – ação muito rápida
Ticagrelor (oral): primeiro fármaco a demonstrar uma
redução da morte cardiovascular quando comparado ao clopidogrel
em pacientes com síndrome coronariana aguda;
Antagonistas Competitivos
Antagonista do Receptor de Trombina
Vorapaxar
Antagonista do receptor de 
trombina
Agentes Antiplaquetários: 
Antagonistas dos Receptores de Glicoproteína IIb/IIIa
Abciximabe: anticorpo anti-GP IIb/IIIa; 
imunogênico – irreversível
Tirofibana e eptifibatida: ligantes do 
GP IIb/IIIa – reversíveis
Usos: após angioplastia de artérias 
coronárias e colocação de stent 
(associados à aspirina)
Eventuais sangramentos
Anticoagulantes
Sistema de inibição da Coagulação: Proteínas C e S 
Endotélio
Trombina
Trombina
Trombomodulina
Proteína C
Proteína S
Va e VIIIa
Degradação
Superfície 
membranosa
Drotrecogina alfa
(Proteína C sintética)
degradação dos fatores Va
e VIIIa
 Diminui quantidade 
circulante do inibidor do 
ativador do plasminogênio
Varfarina e Cumarínicos
Varfarina, dicumarol (bis-hidroxicumarina), acenocumarol.
Mecanismo de ação:
Análogo sintético: fosfato sódico de menadiol.
Usos da Vit K:
Excesso de anticoagulante oral;
Em RN (recomendação da OMS);
Doenças associadas à deficiência de Vit K
(p.ex. doenças hepáticas/pancreáticas).
Varfarina e 
Cumarínicos
Varfarina e 
Cumarínicos
Forma carboxilada do
glutamato favorece
ligação do Ca++ o qual
é cofator para ativação
dos fatores IIa, VIIa,
IXa e Xa
Absorção oral rápida e completa;
Ligam-se fortemente à proteínas plasmáticas;
Metabolização hepática (CYP);
Fatores que potencializam os anticoagulantes orais.
Doença: 
Hepatopatias.
Substâncias:
agentes que inibem o metabolismo hepático: cimetidina.
drogas que inibem a função plaquetária – AINES.
drogas que deslocam a varfarina de seus sítios na albumina – AINES 
(fenilbutazona).
Varfarina e Cumarínicos
Sangramento
Anticoagulantes: Inibidores Indiretos da Trombina
Heparinas
Heparina não-fracionada (cadeia longa: média de 45 resíduos)
Heparinas de baixo peso molecular (média de 15 resíduos): enoxaparina; danaparoide
Fondaparinux (pentassacarídio sintético)
Glicosamina dissulfatada; ácido glicurônico; glicosamina dissulfatada; ácido idurônico sulfatado; glicosamina dissulfatada 
Polissacarídios (glicosaminoglicanos) sulfatados.
Sequencia de pentassacarídeos essencial à atividade biológica:
Heparinas: Mecanismo de Ação
Há inibição de outras proteases (IXa, XIa, XIIa). 
Ao entrar em contato com a antitrombina III (ATIII) as proteases através 
de um resíduo de serina formam uma ligação éster covalente com uma 
arginina da ATIII, que impede qualquer atividade subsequente na 
cascata  função da heparina: cofator, acelera a reação em 1000 vezes 
como interface entre as duas moléculas 
Heparinas: Mecanismo de Ação
Acelera a inativação dos fatores de coagulação pela antitrombina;
In
h
ib
it
io
n
(A
U
)
100
102
101
103
104
In
h
ib
it
io
n
(A
U
)
100
102
101
103
104
Inibidores diretos da trombina
Inibidores Irreversíveis
Causam inibição irreversível e se ligam ao sítio catalítico e de reconhecimento
do substrato;
Hirudina (Hirudo medicinalis - sanguessuga);
Derivados recombinantes da hirudina: lepirudina, desirudina;
Peptídeos sintéticos: bivalirudina
Inibidores diretos da trombina
Inibidores reversíveis monovalentes:
Argatrobana e dabigatrana: sintéticos e semelhantes à L-
arginina; ligam-se apenas ao sítio catalítico da trombina;
Inibidor do Fator Xa sem ação sobre a trombina
 Fondaparinux e rivaroxabana
Agentes Trombolíticos
Agentes Trombolíticos
Estreptoquinase
Produzidas por estreptococos beta-hemolíticos
Proteínas ativadoras de plasminogênio;
Há formação de anticorpos anti-estreptoquinase em 4 dias: intervalo para 
reutilização – 1 ano
 Usopara infarto agudo e embolia pulmonar
Agentes Trombolíticos
Alteplase
 Ativador de plasminogênio tecidual recombinante
Reteplase , Tenecteplase e Lanoteplase
 Ativadores de plasminogênio humano recombinantes modificados 
mais resistentes ao inibidor do ativador do plasminogênio (PAI), maior 
especificidade para fibrina e melhor farmacocinética (ex.: maior meia-
vida plasmática)
Usos: infusão ou em bolus (reteplase e tenecteplase)
pós-infarto agudo do miocárdio e AVC trombótico (até 12 
hs); êmbolos pulmonares profundos e trombose venosa 
profunda.
Efeitos adversos: hemorragias (intestinais).
Custo muito elevado. 
Agentes Trombolíticos
Agentes Hemostáticos
Agentes Antifibrinolíticos e Hemostáticos
Análogos da lisina: Ácido tranexâmico e ác. Aminocaproico
Inibidores da ativação do plasminogênio (ligam-se ao plasminogênio e à 
plasmina).
Usos: hemorragias pós-cirúrgicas; sangramento potencialmente letal após 
trombolíticos; 
Fibrina
lisinas
Plasminogênio/Plasmina
Agentes Antifibrinolíticos e Hemostáticos
Aprotinina
Inibe a plasmina e o ativador tecidual de plasminogênico (t-PA)
Usos: perda de sangue em cirurgias e superdosagem de fibrinolíticos. 
Protamina
Proteína catiônica se liga à heparina (aniônica) formando complexo 
estável e inativando ligação da heparina com as proteases