Pró-fármacos e Latenciação de Fármacos

Prévia do material em texto

LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS 
Prof. Carlos Mendes 
DEFINIÇÕES E CONCEITOS 
O Que é um Pró-fármaco? 
É qualquer composto que sofre biotransformação 
antes de exibir seus efeitos farmacológicos. 
O Que é a latenciação dos fármacos? 
É uma modificação química de um composto 
biologicamente ativo para formar um novo 
composto que, através de reação química ou 
enzimática in vivo, irá liberar o fármaco 
ativo (desenho planejado de pró-fármacos) 
ESQUEMA GERAL PRÓ-FÁRMACO 
Problemas Sanados pela Latenciação 
• Baixa especificidade ƒ; 
• Diminuição da toxicidade ƒ; 
• Instabilidade ƒ; 
• Dificuldade de aceitação pelo paciente 
(odor ou sabor desagradáveis) ƒ ; 
• Duração de ação muito curta ; 
• ƒ Absorção incompleta; 
• ƒ Insolúvel em água; 
• Não atravessa a barreira hematoencefálica; 
UM BOM PRÓ-FÁRMACO SATISFAZ OS 
SEGUINTES CRITÉRIOS: 
• a. ligação entre a substância a fração de 
transporte é geralmente uma ligação covalente; 
 
• b. o pró‐fármaco deve ser inativo ou 
significativamente menos ativo que o fármaco 
precursor; 
 
• c. o pró‐fármaco deve ser menos tóxico que o 
fármaco ; 
 
• d. a ligação entre o composto pai com a fração de 
transporte deve ser quebrada in vivo 
• e. os metabólitos do carreador devem ser 
não‐tóxicos, ou possuir um baixo grau de 
toxicidade; 
 
• f. o pró‐fármaco deve ter uma boa 
biodisponibilidade caso seja administrado 
oralmente; 
 
• g. a velocidade de formação do fármaco a partir 
do pró‐fármaco deve ser suficientemente rápida 
para manter a concentração do fármaco dentro 
de sua janela terapêutica ; 
 
• h. o pró‐fármaco deve ser sítio‐específico 
Considerações químicas para o 
planejamento de um pró-fármaco 
• Existência de grupos funcionais no fármaco capazes 
de sofrer derivatização; 
 
• Existência de mecanismos e/ou sistemas no 
organismo capazes de bioativar o pró-fármaco; 
 
• Facilidade e simplicidade de síntese e purificação do 
prófármaco; 
 
• Regeneração in vivo da molécula do fármaco em 
quantidades ideais; 
GRUPOS QUÍMICOS E CONVERSÕES 
CONVERSÃO DE GRUPOS -OH 
CONVERSÃO DE GRUPOS CETONA E 
ALDEÍDO 
CONVERSÃO DE GRUPOS CARBOXILA 
(COOH) 
TIPOS DE PRÓ-FÁRMACOS 
PRÓ‐FÁRMACOS BIOPRECURSORES 
• ƒ Não apresentam transportador ; 
 
• Molécula Já contêm o embrião da espécie ativa 
em sua estrutura; 
 ƒ 
• Sofrem biotransformação (geralmente pelo 
sistema redox), in vivo, para transformar‐se em 
metabólito ativo 
SINVASTATITA 
ACICLOVIR 
LEVODOPA 
 Levodopa (usado no tratamento da Doença de Parkinson) é 
transportada por um “carrier” para o interior da célula. Na 
célula, por ação da enzima descarboxilase o grupo carboxílico 
é removido e forma-se a Dopamina. 
HO
HO
CO2H
H
H2N
Levodopa
HO
HO NH2
Dopamina
 Azatioprina (pró-fármaco) e 6-Mercaptopurina (é usado na 
supressão da resposta imunitária) 
N
N
N
N
H
S N
N
O2N
Me
N
N
N
N
H
SH
Azatioprine 6-Mercaptopurine
 Diazepam (valium) e Nordazepam (sedativo) 
N
N
O
Me
Cl N
N
O
H
Cl
CORANTES “ANTIBACTERIANOS” 
• O fármaco é acoplado à porção 
transportadora; 
 
• Melhora nos efeitos; 
 
• Porção transportadora após liberada é 
inerte. 
PRÓ-FÁRMACOS “CLÁSSICOS” 
AAS 
AS- EFEITOS 
COLATERAIS 
PRINCIPALMENTE NA 
MUCOSA GÁSTRICA, 
DEVIDO AO FENOL 
AAS- ESTERIFICAÇÃO 
DO FENOL E REDUÇÃO 
DOS EFEITOS 
COLATERAIS 
VALACICLOVIR 
AUMENTO DA 
BIODISPONIBILIDADE 
E SOLUBILIDADE 
ACICLOVIR 
VALACICLOVIR 
CLORIDRATO DE VALACICLOVIR – 
MAIS SOLÚVEL 
Cloridrato de Valaciclovir 
Valaciclovir 
ESTRAMUSTINA 
SULFAMETOXAZOL 
PILOCARPINA 
• O fármaco e a porção transportadora 
possui atividade biológica; 
 
• Sinergia entre os efeitos; 
 
• Redução da resistência ao fármaco. 
PRÓ-FÁRMACOS RECÍPROCOS 
ANTIBACTERIANOS 
PRÓ-FÁRMACOS DIRIGIDOS 
MODERNOS: ADEPT E GDEPT 
CARACTERÍSTICAS 
• Fármacos acoplados a um transportador específico para 
determinados receptores ou enzimas existentes no sítio 
de ação específico do fármaco; 
 
• Sistemas transportadores: ƒanticorpos monoclonais 
monoclonais, albumina, lectinas, hormônios e 
glicoproteínas 
ƒ 
• Celulares: eritrócitos e fibroblastos ƒ 
 
• Sintéticos: polímeros sintéticos, como polímeros de 
metacrilamida e lipossomos 
SISTEMA ADEPT (Anti-body directionetd 
Enzyme pro-drug Terapy ) 
• terapia pró‐droga/enzima direcionada por 
anticorpo. 
 
• Administração de conjugado anticorpo‐enzima 
(AEC), que liga‐se ao antígeno alvo na membrana 
celular ou ao antígeno livre no fluido extracelular 
 
• O pró‐fármaco é administrado e sofre a ação da 
enzima acoplada ao anticorpo, liberando, 
seletivamente, a porção ativa 
EXEMPLOS : FÁRMACOS ADEPT CONTENDO A 
CEFALOSPORINA COMO BASE 
ADEPT COM CEFALOSPORINAS 
CEFALOSPORINA -
DOXORUBICINA 
CEFALOSPORINA -
FENILENODIAMINA 
GDEPT / VDEPT- gene directed 
enzyme-prodrug therapy 
• Envolve transferência de um gene carregado, 
geralmente, por lipossomas ou vírus às células 
tumorais, capaz de codificar a transcrição de 
uma enzima, que será responsável pela 
transformação de um pró-fármaco não tóxico em 
fármaco ativo, com a finalidade de promover a 
morte destas células 
GDEPT 
LIPOSSOMAS 
EXEMPLO DE GDEPT 
NITROREDUTASE É EXPRESSA POR BACTÉRIAS E. coli 
• 1- INJEÇÃO COM ADENOVIRUS 
MODIFICADO COM O GENE QUE EXPRESSA 
A NTR 
 
• 2- INCORPORAÇÃO DO VÍRUS ÀS CELULAS; 
 
• 3- INCORPORAÇÃO DO MATERIAL 
GENETICO DO VÍRUS AOS DA CÉLULA 
 
• 4- PRODUÇÃO DA ENZIMA PELA CÉLULA 
DEVIDO À INFECÇÃO COM O VÍRUS