Fármacos Colinolíticos e Bloqueadores Musculares

Prévia do material em texto

FÁRMACOS COLINOLÍTICOS 
Eles atuam de maneira a inibir a ação do parassimpático. 
 
Teoricamente, onde os fármacos colinolíticos podem agir? 
 Antagonista de um autorreceptor estimulatório; 
 Agonista de um autorreceptor inibitório; 
 Inibir a recaptação de colina; 
 Antagonista dos receptores nicotínico e muscarínico; 
 Bloqueador do transportador vesicular. 
 
Na clínica, esses fármacos são os antagonistas muscarínicos (cujos receptores estão nos 
órgãos efetores) e os nicotínicos (bloqueadores ganglionares → pouca utilidade clínica, pois possuem 
resposta ampla). Os mais utilizados são os antagonistas muscarinicos, pois quando bloqueia o nicotínico, 
bloqueia tanto o simpático quanto o parassimpático. 
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS 
São chamados de parassimpatolíticos, pois ao bloquear os receptores muscarínicos, que estão 
localizados nos órgãos efetores, a função do SNA parassimpático é bloqueada. 
Os compostos de ocorrência natural são conhecidos e usados há milênios como medicamentos, 
venenos (questão da dose) e cosméticos (na Renascença, as mulheres instilavam um produto colinolítico 
nos olhos porque era charmoso a mulher apresentar uma pupila dilatada – Atropa belladonna). 
Esses antagonistas podem ser classificados em: 
 Antimuscarínicos de ocorrência natural 
o Atropina → obtida através do alcaloide das plantas Atropa belladonna ou Datura stramonium. 
É uma mistura racêmica: D, L–hiosciamina. 
o Escopolamina (hioscina) → Hyoscyamus niger. 
Bucopam-colina: bloqueia as contrações do útero, aliviando as cólicas. 
 
 Antimuscarínicos semissintéticos ou sintéticos 
o Aminas terciárias → pirenzepina (problemas gástricos), tropicamida, benztropina (age 
centralmente, pode ser utilizada para doença de Parkinson) e diciclomina ou dicicloverina. 
o Aminas quaternárias → propantelina (diminuir secreções), glicopirrolato, ipratrópio (curta 
duração → asma, broncodilatação), tiotrópio (longa duração → doença pulmonar 
obstrutiva crônica). 
EFEITOS E APLICAÇÕES CLÍNICAS 
- Sistema Nervoso Central 
Doença de Parkinson → diminuem o tremor mais que a rigidez e a hipocinesia. O tremor é associado aos 
estágios finais da doença. Antes do desenvolvimento de novas drogas, como a L-DOPA, eram utilizados 
antagonistas muscarínicos, que passaram a ficar como segunda opção. Eles podem ser prescritos no 
tratamento inicial da doença, pois há estudos que revelam que pacientes que utilizam esses fármacos no 
início da doença demoram mais a apresentar uma dicinesia tardia. A dopamina e a acetilcolina agem no 
estriado. Quando a dopamina cai, a acetilcolina aumenta = sintomas. 
Exemplos: BENZTROPINA e TRIEXIFENIDIL. 
 
Transtornos vestibulares, especialmente do movimento → evitam enjoos e mal-estar, como em barcos, 
viagem. Exemplo: ESCOPOLAMINA. 
Em doses tóxicas, a escopolamina (atravessa mais facilmente a barreira hematoencefálica 
que a atropina) causa excitação, agitação, alucinações e coma. 
 
- Olhos 
Nervos parassimpáticos promovem a contração do músculo constritor da pupila (miose) e 
contração do músculo ciliar (ajuste da curvatura da lente). Os antagonistas muscarínicos, portanto, vão 
promover midríase e visão borrada ( ciclopegia), utilizados para dilatar a pupila por oftalmologistas. 
É preciso ter cuidado com indivíduos que apresentam aumento da pressão intraocular, como no 
glaucoma, pois quando a pupila se dilata, a drenagem do humor aquoso pelo canal de Schlemm é impedida 
(NÃO É INDICADO ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS, utiliza-se agonistas adrenérgicos). 
A recuperação é extremamente lenta. Um teste com indivíduos normais foi feito instilando uma 
gota de solução de ESCOPOLAMINA 0,5% no olho. Inicialmente, ele tinha um diâmetro da pupila em torno 
de 4mm e uma boa acomodação do cristalino. Nos primeiros 30 minutos, a midríase chegou ao seu valor 
máximo e a acomodação, ao mínimo, e outra gota foi instilada, o que prolongou o efeito de midríase e 
diminuição da acomodação. Só em torno dos 4º e 6º dia, voltou-se ao estado inicial. 
 
- Sistema Cardiovascular 
Taquicardia → a inibição dos receptores muscarínicos M2 (inibitórios) gera aumento da frequência 
cardíaca (taquicardia). O parassimpático normalmente predomina no coração, exercendo o tônus cardíaco 
e mantendo os batimentos na frequência adequada (indivíduo normotenso). Se o simpático predominar 
sobre o parassimpático, como em um bloqueio do parassimpático por antagonistas muscarínicos, há 
taquicardia. 
Um exemplo é a ATROPINA, antagonista muscarínico não seletivo, atua em M1, M2 e M3, e, 
numa administração endovenosa pode gerar uma taquicardia moderada (80-90 bpm). É interessante a 
queda na frequência cardíaca em doses menores do fármaco, que pode ser por uma ação central, por 
ativação do nervo vago, ativado em baixas doses desse antagonista, ou ainda pela atuação em 
autorreceptores M1 pré-sinápticos exitatórios, inibindo a liberação de acetilcolina e causando a 
bradicardia. Como, em baixas doses, a Atropina não tem tanta afinidade pelos receptores M2, ela é 
deslocada pela acetilcolina. 
 
Bloqueio da vasodilatação → os antagonistas se ligam aos receptores M3 das células endoteliais, 
bloqueando a liberação de óxido nítrico e, consequentemente, inibindo a vasodilatação. 
 
- Trato Gastrointestinal 
Gera diminuição da motilidade e das secreções salivar e gástrica (ÁCIDO, mucina e pepsina). A 
motilidade não é bloqueada, apenas reduzida, indicando que outros neurotransmissores são necessários. 
Novamente, com doses mais baixas de atropina, há aumento da secreção salivar. 
 Endoscopia 
 Síndrome do cólon irritável (ATROPINA ou DICICLOMINA) 
 Úlcera péptica (PIRENZEPINA). 
 
- Sistema Respiratório 
Gera broncodilatação (Ach promove broncocontrição) e diminuição das secreções. 
 Asma e doença pulmonar obstrutiva crônica → IPRATRÓPIO (inalação), mas menos efetivo que os 
β-adrenérgicos no tratamento da asma. 
 Pré-medicação anestésica inalatória → ATROPINA. 
 
 Trato Geniturinário 
Promovem relaxamento do músculo detrusor e a contração do esfíncter da bexiga, causando 
retenção urinária. É utilizado no tratamento de incontinência urinária. 
 
Observação: alguns autores consideram a atropina, e outros fármacos de mesma ação (antagonistas 
muscarínicos), como um agonista inverso, pois acreditam que ela se liga aos receptores que estavam na 
forma ativa, deslocando-os para a forma inativa. 
 
 
 
EFEITOS ADVERSOS 
 Confusão mental → é preciso ter cuidado com pessoas que já apresentam comprometimento 
cognitivo ou mais idosas que apresentam demência. 
 Constipação → diminuição da motilidade gastrointestinal. 
 Retenção urinária. 
 Midríase. 
 Visão borrada. 
 Aumento da frequência cardíaca. 
 
BLOQUEADORES GANGLIONARES 
Agentes que competitivamente bloqueiam a ação da Ach e agonistas similares nos receptores 
nicotínicos dos gânglios autonômicos simpáticos e parassimpáticos. Interrompem a transmissão neuronal 
ao atuar no gânglio (receptores NN), tendo ação no SNA simpático, no parassimpático e na medula 
suprarrenal. Portanto, a resposta é complexa. Alguns membros do grupo também bloqueiam o canal 
iônico. Devido à falta de seletividade, promovem uma ampla faixa de efeitos indesejados. O bloqueio pode 
ser superado pelo aumento da concentração do agonista, ou seja, da acetilcolina. 
 
FÁRMACOS 
 TETRAETILAMÔNIO → curta duração de ação. 
 HEXAMETÔNIO → muito da sua duração é devida ao bloqueio do canal. 
 MECAMILAMINA → absorção por via oral. Atravessa a barreira hematoencefálica. 
 TRIMETAFANO → curta duração de ação; inativo oralmente, sendo administrado por via endovenosa. 
A MECAMILAMINA e o TRIMETAFANO são utilizados em cirurgias para induzira hipotensão, 
reduzindo o sangramento num procedimento cirúrgico, ao fazer o controle minuto a minuto. 
 
EFEITOS 
- SNC 
MECAMILAMINA (atravessa a barreira hematoencefálica) → sedação, tremor, movimentos 
coreiformes (movimentos de dança, aleatórios, involuntários e não-repetitivos) e aberrações mentais. 
 
- Olhos 
 Ciclopegia (músculo ciliar tem inervação parassimpática) → perda da acomodação visual. 
 Muitas vezes, moderada dilatação (predomínio do tônus parassimpático). 
 
 
- Sistema cardiovascular 
 ↓ Pressão arterial (↓ RVP) – (simpático bloqueado, não há vasoconstrição). 
 Moderada taquicardia (parassimpático predomina no coração, logo bloqueio ganglionar gera 
taquicardia). 
 
- Trato Gastrointestinal 
 Diminuição das secreções; 
 Constipação. 
 
USO CLÍNICO 
 Infrequente → agentes bloqueadores autonômicos mais seletivos estão disponíveis; 
 MECAMILAMINA 
Possível adjuvante com a nicotina transdérmica para reduzir a fissura por nicotina em pacientes 
que estão tentando parar de fumar (ação central → bloqueia o efeito de recompensa da nicotina). 
 
 TRIMETAFANO 
Indução de hipotensão em cirurgias (diminuição do sangramento) e emergências hipertensivas. 
 
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES 
Na junção neuromuscular, a acetilcolina é o principal neurotransmissor. Ela é liberada pelos 
neurônios motores e atua em receptores nicotínicos (NM) e resulta em despolarização da placa motora 
terminal, promovendo contração. 
Esses bloqueadores podem ser: 
 PRÉ-SINÁPTICOS → inibem a síntese ou a liberação de acetilcolina; 
 PÓS-SINÁPTICOS 
o Agentes bloqueadores não-despolarizantes (competitivos). 
o Agentes bloqueadores despolarizantes. 
 
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES PRÉ-SINÁPTICOS 
Inibe a síntese de acetilcolina: 
- HEMICOLÍNICO → bloqueia o transporte de colina pra dentro da célula. 
- VESAMICOL → inibe o transporte de acetilcolina pra dentro da vesícula. 
*Não utilizados clinicamente. 
Inibe a liberação de acetilcolina: 
- TOXINA BOTULÍNICA → bloqueia a liberação do neurotransmissor. 
Ela pode ser obtida através do Clostridium botulinum ou do Clostridium parabotulinum. Dentre as 
aplicações da toxina botulínica estão: suavizar rugas de expressão e hiperidrose axilar, palmar e plantar. 
Também utilizada na oftalmologia (estrabismo) e paralisias musculares, como por exemplo, promovidas por 
lesão cerebral. 
As glândulas sudoríparas são estimuladas pelo sistema nervoso simpático, com os neurônios pré- 
e pós-ganglionares sintetizando acetilcolina. A glândula sudorípara apresenta receptores muscarínicos para 
a acetilcolina. A toxina botulínica vai bloquear a liberação da acetilcolina no neurônio pré-ganglionar. 
 
 
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES PÓS-SINÁPTICOS 
Agentes bloqueadores não-despolarizantes (competitivos): 
São antagonistas competitivos dos receptores nicotínicos. Aquele que tiver em maior 
concentração e maior afinidade de ligação vai se ligar ao receptor. 
 BAIXAS DOSES → ocupa o sítio de ligação da acetilcolina. 
 ALTAS DOSES → pode entrar no poro do canal e produzir um bloqueio motor mais intenso, 
bloqueando canais de Na+ pré-juncionais. 
 D-tubocurarina 
Alcaloide natural extraído da Strychnos toxifera. Seu nome genérico é curare, utilizado pelos 
índios para paralisar a presa, sendo colocado na ponta das flechas. É inativo oralmente, pois é pouco 
absorvido pelo trato gastrointestinal. Tem início de ação em 6 minutos e duração longa (80 min). Possui 
metabolização renal e hepática. 
Promove liberação de histamina → broncoespasmo, hipotensão e secreções salivar e brônquica 
excessiva. Quando injetada por via subcutâmena ou intra-arterial, promove pápulas de histamina. 
 
 Atracúrio 
Também promove liberação de histamina. Tem início de ação em 3 min e duração intermediária 
(45 min). Sua eliminação é por meio de hidrólise por esterases plasmáticas e eliminação de Hofmann. É a 
droga de escolha em pacientes com nefropatia e hepatopatia. 
 
 Pancurônio 
Menor tendência em promover liberação de histamina após administração subcutânea ou intra-
arterial, comparado a D-tubocurarina. Início de ação em 3-4 min e duração longa (85-100 min). Possui 
eliminação renal e hepática. É o mais utilizado atualmente. Por causar liberação de histamina, é 
contraindicado em pacientes asmáticos. Além de causar o relaxamento da musculatura, pode causar o 
rubor, espasmo, taquicardia e instabilidade hemodinâmica. 
 
 Vecurônio 
Menor tendência em promover liberação de histamina após administração subcutânea ou intra-
arterial, comparado a D-tubocurarina. Início de ação em 2-3 min e duração intermediária (40-45 min). 
Possui eliminação renal e hepática. 
 
 Como esses fármacos são pouco absorvidos pelo TGI (inativos oralmente), são administrados 
parenteralmente. 
 Drogas excretadas principalmente pelos rins, e.g., TUBOCURARINA (40%) e PANCURÔNIO (80%), 
possuem meia vida maior. Drogas excretadas principalmente pelo fígado, e.g., VECURÔNIO (75-
90%), possuem meia vida menor. 
 Produzem efeitos paralisantes crescentes: paralisação da face e dos olhos (diplopia) → dos 
dedos e dos membros → pescoço e tronco → intercostais → diafragma (parada 
cardiorrespiratória). Esses efeitos, quando revertidos, começam a se desfazer em ordem 
decrescente: a partir do diafragma. Muitos animais peçonhentos apresentam venenos 
bloqueadores neuromusculares. 
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA 
 
 
Agentes bloqueadores neuromusculares despolarizantes: 
- A despolarização leva a um bloqueio da célula. 
A SUCCINILCOLINA é o único fármaco disponível. É muito resistente à acetilcolinesterase, ficando 
por mais tempo na fenda sináptica, ativando receptor: 
 FASE I → Com a ativação do receptor, íons Na2+ passam pelo canal, despolarizando a célula, gerando 
fasciculação, contração. Mas como ele é muito resistente à acetilcolinesterase, permanece por mais 
tempo ligada ao receptor, mantendo a despolarização da célula, o que faz o canal passar pro estado 
refratário, irresponsivo. A célula apresenta, então, uma paralisia flácida. 
 FASE II → Depois de um período nesse estado refratário, ocorre a repolarização da célula, porém o 
receptor fica dessensibilizado aos efeitos da acetilcolina. 
 
Ou seja, a despolarização prolongada inativa canais de Na+ voltagem dependentes, impedindo a 
geração de um novo PA. Os receptores abertos permitem a passagem de K+ e Na+ através da membrana, 
que pode levar a hiponatremia (↓ [Na+] no sangue) . Após algum tempo a célula sofre repolarização. E um 
novo fenômeno aparece, os receptores nicotínicos estão dessensibilizados (Fase II). 
 A SUCCINILCOLINA é aplicado na clínica em indução do bloqueio neuromuscular na cirurgia e em 
intubação. 
 
EFEITOS COLATERAIS → Succinilcolina também promove a liberação de histamina, porém em menor grau 
que a D-Tubocurarina. 
 
 
 
 
Se trata de um experimento feito com um gato, no qual é administrada inicialmente uma dose de 
2μg de ACETILCOLINA endovenosa. No período de 1 minuto, observou-se diminuição da pressão arterial 
devido à vasodilatação (VIA M3 → NO → vasodilatação) e, em menor força, pela ativação dos receptores 
M2 (inibitórios) no coração, que promovem diminuição da força e frequência cardíaca. Nessa dose, a 
acetilcolina é rapidamente metabolizada pela acetilcolinesterase, logo retornando à pressão normal. Em 
seguida, como a resposta é proporcional à ocupação dos receptores, administrou-se 50μg de 
ACETILCOLINA e a diminuição da pressão foi maior, assim como o tempo de recuperação. Em seguida, 
ATROPINA (2mg), bloqueador muscarínico não seletivo, foi administrada. Observou-se um pequeno e 
passageiro aumento da pressão arterial(pelo bloqueio do SNA parassimpático, que é responsável pela 
pressão normal). Então, uma dose de 50μg de ACETILCOLINA foi administrada, sem causar efeitos, ou seja, a 
atropina funcionou. Para finalizar o experimento, administrou-se 5 mg de ACETILCOLINA, ocorrendo 
grande aumento da pressão arterial. Isso ocorre porque a atropina é um antagonista muscarínico, porém, 
não é um bloqueador nicotínico. A administração dessa alta dose de acetilcolina, que não vai interagir com 
os receptores muscarínicos (bloqueados pela atropina), vai promover grande estimulação dos gânglios 
autônomos e da medula suprarrenal (receptores NN). Dessa maneira, o SNA simpático vai ser fortemente 
ativado e ter grande atuação. Vai ocorrer uma pequena queda, devido à degradação da adrenalina e 
noradrenalina, havendo posteriormente outro pico devido à grande estimulação da medula suprarrenal 
(85%), que produz adrenalina e noradrenalina, promovendo novamente aumento da pressão arterial por 
aumento da força e da frequência cardíaca e da resistência vascular periférica. 
 
A) A pressão arterial cai principalmente pela vasodilatação (via M3 → NO → desfosforilação da cadeia 
leve de miosina → vasodilatação), e também (não tanto) pela via M2. Voltou a pressão normal pela 
ação da acetilcolinesterase. 
B) Maior dose, maior a resposta. 
C) A atropina (antagonista muscarinico) é o antagonista da ACh. Um antagonista não tem efeito, a leve 
subida na pressão aterial é pelo bloqueio do parassimpático – responsável pela pressão normal. Em 
seguida, foi administrada Ach que não produziu efeito, pois os receptors M3 estavam bloqueados. 
D) Ele está sob o efeito da atropina e como a quantidade de Ach administrada foi muito grande, ela foi 
para os gânglios atuar nos receptores nicotínicos, atuando no simpático e no parassimpatico, sendo 
que o parassimpatico do corpo está inibido pelo bloqueio dos receptores muscarinicos pela 
atropina. Então só o simpatico vai funcionar, aumentando a pressão por contração dos vasos, 
taquicardia, aumento do débito cardiaco. Além disso, há estimulação dos receptores nicotínicos na 
medula suprarrenal, liberando adrenalina e noradrenalina, potencializando o efeito simpático. 
 
A pequena queda em D é porque a adrenalina e noradrenalina estão sendo degradadas. O 
segundo pico é devido a adrenal está sendo ativada liberando adrenalina pelos receptores nicotinicos NN.