Fármacos Simpatomiméticos

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FÁRMACOS SIMPATOMIMÉTICOS 
O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 
O sistema nervoso autônomo é dividido em simpático, parassimpático e entérico. O simpático e o 
parassimpático nem sempre apresentam atividades contrárias, pois há alguns órgãos em que as ações dos 
dois componentes do SNA são simplesmente diferentes. 
Em geral, o SNA simpático está envolvido com situações de luta, fuga e perigo. Para evitar a 
fonte de perigo, é necessário um aumento na circulação, para que o músculo receba maior quantidade de 
sangue. Isso ocorre aumentando a frequência cardíaca e a força de contração do miocárdio. É necessária 
uma broncodilatação. Preparando assim o organismo para essas situações. Dilatação da pupila (midríase). 
Lipólise. Transpiração. Glicogenólise e gliconeogênese. 
O SNA parassimpático está relacionado com repouso e digestão. Promove contrações, 
peristaltismo e aumento das secreções no TGI, miose (acomodação da visão para perto), relaxamento dos 
esfíncteres, broncoconstrição. Diminui a frequência dos batimentos cardíacos e a pressão arterial. 
A salivação é estimulada por ambos, mas a resultante da ação do parassimpático é mais líquida, 
enquanto no simpático, mais viscosa e proteica. 
A distribuição anatômica do simpático e do parassimpático ocorre a partir de dois neurônios, o 
pré-ganglionar e o pós-ganglionar. O simpático é tóraco-lombar, enquanto o parassimpático é crânio-
sacral. O simpático apresenta neurônios pré-ganglionares curtos e pós-ganglionares longos, e o contrário 
ocorre para o parassimpático. 
É através da distribuição anatômica que podemos começar a compreender melhor a divisão do 
SNA, porque no parassimpático, o neurotransmissor predominante é a acetilcolina, que é liberada tanto 
pelo neurônio pré-ganglionar como o pós-ganglionar. Ela atua nos seus receptores e exerce suas ações. 
O SNA SIMPÁTICO 
No SNA simpático, a noradrenalina predomina no neurônio pós-ganglionar, pois no neurônio 
pré-ganglionar há predomínio da acetilcolina. Nas glândulas sudoríparas, o neurotransmissor liberado pelo 
neurônio pós-ganglionar do simpático é a acetilcolina. Além disso, na medula suprarrenal encontram-se 
células neuroendócrinas pós-sinápticas que sintetizam e liberam adrenalina por conversão de 85% da 
noradrenalina nesta. Nesse processo, a noradrenalina é produzida dentro de uma vesícula, vai pro citosol, e 
lá é convertida em adrenalina, que retorna para a vesícula para que seja liberada por exocitose. 
 
 
A síntese da noradrenalina começa com a 
TIROSINA, um aminoácido que é transportado para 
o interior do neurônio no terminal pré-sináptico, 
pelo transportador de L-aminoácidos aromáticos 
(simporte com o sódio). A TIROSINA é convertida em 
L-DOPA pela tirosina-hidroxilase. A etapa de 
conversão de tirosina em L-DOPA é a ETAPA 
LIMITANTE, a enzima fica saturada em elevadas 
concentrações de tirosina. Essa L-DOPA é 
descarboxilada pela DOPA-descarboxilase e gera a 
DOPAMINA. A DOPAMINA é transportada para o 
interior de vesículas pelos transportadores de 
monoamina vesicular (VMAT), por antiporte de íons 
H⁺. No interior da vesícula, a DOPAMINA é 
hidroxilada pela dopamina-β-hidroxilase, formando 
NORADRENALINA. Dependendo do tipo celular, a 
NORADRENALINA pode ser convertida em 
ADRENALINA se houver a enzima feniletanolamina-
N-metiltransferase, no citosol, para onde vai pelo 
transportador de monoaminas oxidase. 
 
Quando ocorre potencial de ação nesse neurônio, a entrada de íons Ca2+ no terminal sináptico vai 
gerar a exocitose das vesículas contendo o neurotransmissor resultante do processo anterior, liberando o 
conteúdo na fenda sináptica. 
A noradrenalina na fenda sináptica pode atuar em receptores pré ou pós-sinápticos. Os pré-
sinápticos são chamados de autorreceptores, que podem ser inibitórios (inibe a liberação das vesículas) ou 
excitatórios (estimula a liberação das vesículas). Os autorreceptores funcionam como um mecanismo de 
regulação da sinapse, e são muito comuns no SNA simpático. 
HIDROXILAÇÃO 
HIDROXILAÇÃO 
DESCARBOXILAÇÃO 
METILAÇÃO 
Citosol 
Citosol 
Vesícula 
Citosol 
A ação da noradrenalina é terminada pelo processo de recaptação. Na membrana do neurônio 
pré-sináptico há um transportador de noradrenalina, que a capta e joga para o interior da célula, através de 
simporte com íons Na+. Nenhuma molécula carreia a noradrenalina até esse transportador, ela 
simplesmente se difunde, e, como ela está em alta concentração, sua ligação a essa proteína de membrana 
é muito fácil de ocorrer. 
 Existe uma classe de antidepressivos chamada de inibidores de recaptação das monoaminas, pois 
inibe a recaptação de noradrenalina e dopamina. 
Uma vez no interior da célula, a noradrenalina é degradada pela monoamina-oxidase (MAO) ou 
pela catecol-O-metiltransferase (COMT), que a transformam em metabólito, que vai ser eliminado pela 
urina. A COMT é amplamente distribuída, presente em células neuronais e não neuronais, como o fígado. A 
MAO apresenta dois subtipos, MAO-A e MAO-B, e é encontrada nas células não adrenérgicas, como fígado 
e epitélio intestinal. Os metabólitos da noradrenalina são ácido vanililmandélico (VMA), na periferia, e 3-
metoxi-4hidroxifenilglicol (MOPEG), no SNC. 
 Obs.: os inibidores da recaptação da dopamina no núcleo estriado acabam gerando uma 
dessensibilização dos receptores desse neurotransmissor, o que tem como consequência discinesia 
(distúrbio da atividade motora, movimentos repetitivos e involuntários) tardia. 
Antidepressivos podem inibir a recaptação e a MAO (a noradrenalina fica em altas concentrações 
no neurônio pré-sináptico, podendo voltar pra vesícula ou pra fenda sináptica através do transportador de 
noradrenalina), potencializando a ação do neurotransmissor. 
 
Os receptores pós-sinápticos: RECEPTORES ADRENÉRGICOS 
São todos acoplados à proteína G. 
 
 Receptores α1-adrenérgicos 
– Aumenta a captação de Ca2+ → contração muscular. 
– Contração dos músculos lisos vasculares (exceção TGI) → aumenta RVP e PA. 
– Glicogenólise (fígado). 
 Receptores α2-adrenérgicos 
– INIBITÓRIOS – proteína Gi. 
– ↓ liberação de neurotransmissores (autorreceptores). 
– ↓ secreção de insulina (pâncreas). 
 Receptores β1-adrenérgicos 
– Coração → efeito cronotrópico (frequência) e inotrópico (força) positivos. 
– Aparelho justaglomerular → liberação de renina → gera liberação de aldosterona e ↑ PA. 
 Receptores β2-adrenérgicos 
– Relaxamento muscular. 
– Broncodilatação (asma = alívio imediato com aplicação de agonista β2). 
– Vasodilatação (ao contrário do α1, que promove vasoconstrição). 
– Relaxamento da musculatura lisa uterina (fármaco pode evitar contrações em parto 
prematuro). 
– Glicogenólise (fígado). 
 
OS FÁRMACOS SIMPATOMIMÉTICOS 
Essas substâncias podem ter uma ação direta sobre os receptores pós-sinápticos, ou uma ação 
indireta, causando: 
 Inibição da recaptação dos neurotransmissores; 
 Bloqueio do autorreceptor; 
 Estimulação da liberação de noradrenalina (por meio da inibição do α2, um receptor inibitório); 
 Inibição da degradação, inibindo as enzimas MAO e COMT; 
 Ou o somatório dos efeitos acima. 
 
Ação direta ocorre por meio de uma ligação direta no receptor, com agonistas α e β adrenérgicos, 
podendo os fármacos ser seletivos ou não. Além disso, fármacos podem apresentar também ação mista 
(direta + indireta). 
A TIRAMINA está presente em alguns alimentos fermentados, como queijos, vinhos e salsichas. É 
necessário ter muito cuidado com pacientes que utilizam antidepressivos (inibidores da MAO), pois a 
tiramina aumenta a liberação da noradrenalina, podendo causa uma hiperestimulação adrenérgica. 
Fármacos antiobesidade, como a SIBUTRAMINA,
que inibem a recaptação de noradrenalina no 
hipotálamo (onde ocorre o equilíbrio da fome/saciedade), geram um maior risco de cardiopatia. O 
ORLISTAT (XENICAL) é um inibidor da lipase pancreática, impedindo a absorção de lipídios  flatulências 
com escapes. É o único fármaco antiobesidade liberado. 
A inibição da recaptação não é tão seletiva quanto a ação direta, que depende dos vários tipos de 
receptores. 
 
ACÃO DIRETA 
 ADRENALINA 
- Agonista não seletivo (afinidade relativa ao receptor: α₁ = α₂; β₁ = β₂) 
 
USO CLÍNICO 
- Broncoespasmo (β2) → asma aguda e choque anafilático (tratamento de emergência). 
- Parada cardíaca. 
- Associado a um anestésico local prolonga sua ação → α1 realiza vasoconstrição, diminuindo a 
probabilidade do fármaco anestésico ganhar a circulação sistêmica e prolongando sua ação local. 
 
EFEITOS COLATERAIS 
- Taquicardia. 
- Tremor fino das mãos (β₂). 
- Hipertensão (α₁). 
- Hiperglicemia (α₂). 
- Transtornos no SNC – e.g., ansiedade e pânico. 
 
 NORADRENALINA 
- Afinidade relativa ao receptor: α₁ = α₂; β₁ >> β₂. 
 
 Seus efeitos sobre α₁ (vasoconstricção), α₂ e β₁ (↑ débito cardíaco e força de contração) são 
semelhantes aos da adrenalina. 
 Possui relativamente pouco efeito sobre β₂. 
 Leva a aumento da resistência vascular periférica (RVP) e da pressão arterial (sistólica e diastólica). 
 
 ISOPROTERENOL ou ISOPRENALINA 
- Agonista β não seletivo, tendo pouco efeito sobre receptores α. 
 
USO CLÍNICO → aliviar a broncoconstrição, como na asma (é obsoleto devido aos efeitos cardíacos de β₂). 
EFEITOS COLATERAIS → arritmia cardíaca; ↓ PA média e tremor das mãos. 
 
 DOBUTAMINA 
- Agonista β₁ seletivo. 
 
 Constituída por uma mistura racêmica: 
o Isômero (+): potente agonista β₁ e antagonista α₁ 
o Isômero (-): fraco agonista β₁ e potente agonista α₁ 
o Os efeitos sobre α₁ acabam se anulando. 
 
 USO CLÍNICO → insuficiência cardíaca. 
 
 METAPROTERENOL, SALBUTAMOL e TERBUTALINA 
- Agonistas β₂ seletivos. 
 
USO CLÍNICO → asma aguda (salbutamol aerossol); bronquite crônica; enfisema e retardar parto 
prematuro (salbutamol → tocolítico intravenoso → causa relaxamento da musculatura). 
- Possui resposta imediata, porém curta duração, sendo usado em emergências. 
EFEITOS COLATERAIS → vasodilatação periférica e tremor (músculo esquelético)  β₂, e taquicardia  β₁ 
(não são totalmente seletivos). 
 
 METOXAMINA, FENILEFRINA, OXIMETAZOLINA e TETRAIDRAZOLINA 
- Agonistas α₁ 
 
USO CLÍNICO 
– Metoxamina (administração sistêmica) → choque. 
– Fenilefrina, oximetazolina e tetraidrazolina (administração tópica) → descongestionantes nasais. 
EFEITOS COLATERAIS 
– ↑ pressão arterial. 
– Bradicardia reflexa. 
– ↓ oxigenação da mucosa nasal (necrose tecidual e perda do olfato). 
 
 O uso é frequentemente acompanhado de hipersensibilidade de rebote e retorno dos sintomas. 
 
AÇÃO INDIRETA 
 TIRAMINA 
 Presente em alimentos fermentados, e.g., vinho tinto e queijo. 
 Normalmente metabolizada no trato gastrintestinal e no fígado pela MAO. 
 Utilizada como ferramenta farmacológica. 
 Transportada pelo NET. 
 ↑ [noradrenalina] na fenda sináptica. 
A tiramina é absorvida, atinge a circulação sistêmica e chega aos terminais noradrenérgicos. Ela 
entra nas vesículas através do transportador de monoamina-oxidases e desloca a noradrenalina para fora 
das vesículas, ficando em maior quantidade no citosol. No citosol, a noradrenalina não vai mais precisar de 
potenciais de ação para que os íons Ca2+ entrem e ela seja liberada por exocitose das vesículas, ela vai 
simplesmente ser transportada pelo transportador de noradrenalina. Além disso, por inibir a MAO, não vai 
haver degradação dessa noradrenalina deslocada no citosol. Logo, a tiramina é um simpatomimético 
indireto. Quando um indivíduo toma antidepressivos inibidores da MAO, essa enzima não irá metabolizar a 
tiramina (que chega ao organismo por meio da alimentação). Sem a metabolização da tiramina, essa 
substância estará em excesso no corpo, e promoverá um aumento de noradrenalina na fenda sináptica. 
Essa grande quantidade de noradrenalina ativará seus receptores de forma intensa (gerando 
vasoconstrição, aumento da PA, etc.), podendo levar a um mal súbito. 
 
Parte da NE citosólica é degradada pela MAO. 
Outra parte é liberada através do NET 
(transportador de NE). 
VMAT = transportador de monoamina vesicular. 
 
 
 
 
 
 ANFETAMINA 
 
Elevação súbita e perigosa 
↑↑ [NA] 
MECANISMO DE AÇÃO 
 Desloca as catecolaminas endógenas das vesículas 
de armazenamento (como tiramina); 
 Inibidor fraco da MAO; 
 Bloqueia a recaptação de catecolaminas pelo NET; 
 
- Possui pouca ação nos receptores α- e β-adrenérgicos. 
USO CLÍNICO → narcolepsia, obesidade e TDAH. 
AGENTES RELACIONADOS À ANFETAMINA 
o Metanfetamina (N-metilanfetamina; cristal…): 
- Droga de abuso (↑ razão efeito central/periférico). 
o Metilfenidado: 
- Crianças com TDAH. 
 
o Modafinil: psicoestimulante → narcolepsia 
- Mecanismo de ação não completamente conhecido; inibe os transportadores de NA, DA; aumenta as 
concentrações sinápticas de NA, DA, 5-HT e glutamato, enquanto diminui as de GABA. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AÇÃO MISTA 
 EFEDRINA 
• Encontrada em várias plantas (chineses usam a mais de 2000 anos). 
• 1924, introduzida na medicina ocidental como 1º fármaco simpatomimético ativo oralmente. 
 
Relacionado estruturalmente a 
anfetamina 
 Inibidores da recaptação de catecolaminas: 
- Cocaína; 
- Antidepressivos tricíclicos, e.g., imipramina. 
 Inibidores da monoamina oxidase (IMAO) → ANTIDEPRESSIVOS 
- Fenelzina e iproniazida (não-seletivos) ; 
- Clorgilina e moclobemida (seletiva MAO-A); 
- Seleginina (seletiva MAO-B) → tratamento de Parkinson 
 
MECANISMO DE AÇÃO → promove liberação de noradrenalina e é agonista de receptores β-adrenérgicos. 
USO CLÍNICO 
o Tratamento de asma (após descoberta); 
o Em misturas de descongestionantes  usa-se pseudoefrina (1 dos 4 enantiômeros da efedrina). 
• O uso da pseudoefedrina como um precursor na síntese da metanfetamina levou à 
restrições na sua venda. 
 
• Estimulante fraco do SNC. 
• Ação termogênica, por isso usado como emagrecedor, mas o uso causa dependência. 
• Efeitos indesejados: 
- Hipertensão; 
- Taquicardia; 
- Psicose aguda com superdosagem; 
- Dependência; 
- Insônia. 
 
• Contra-indicada quando são administrados inibidores da MAO.