Transcrição de Corticoesteroides

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Aula de Corticosteroides (anti-inflamatórios esteroidais)
Prof.: Antônio 
Por que eles tem o nome de corticosteroides? Acima dos rins temos as glândulas suprarrenais ou adrenais, essas glândulas morfologicamente são unificadas em duas estruturas, o córtex e a medula, a medula hormônios produz a adrenalina e o córtex o cortisol e androgênio, produzir tanta progesterona, testosterona e estrógeno, então tanto o homem quanto a mulher produzem esses hormônios. 
 A supra renal em sua morfologia, a zona glomerular é a zona mais externa do córtex da medula, em que produz aldosterona, que é importante por que induz a reabsorção de sódio e secreção de potássio, então é importante na regulação de eletrólitos e da pressão arterial do nosso organismo, mantem a pressão estabilizando o liquido do organismo. A zona fascicular do córtex, que é uma zona intermediaria, secreta o cortisol, esse cortisol vai está relacionado com vários processos metabolitos do nosso corpo, como aumento da produção da glicólise, como da glicogênese, intervem em questões de crescimento pois auxilia na fixação de cálcio no osso e auxilia na formação de proteínas estruturais como o colágeno. A zona reticular, a porção mais interna do córtex, produz a dehidroepiandrosterona e a androstenediona, que induz o crescimento e auxilia a desencadear a puberdade, desses hormônios que vai ter os derivados dos hormônios sexuais. 
Ai lembrando de bioquímica biossíntese de hormônios esteroidais, a partir do acetado, esse acetado vai ter várias conjugações desses anéis de acetato, formando estruturas chamadas de ‘’esqualeno?’’, e esse esqualeno vai passar por uma ciclização formando um anel esteroide.
Ps: Que são essas estruturas (ele mostra no quadro) ‘’ciclopentanoperifenandreno? (não entendi bem, porém podem ser chamados pelos íntimos, segundo o professor, anel esteroide)’’ 
A partir desse anel esteroide, será formado o colesterol, e aí do colesterol vai ter a reação com ACTH + O2 + NADPH, vai se obter a pregnenolona, dessa pregnenolona vai derivar todos hormônios esteroides. 
Da pregnenolona, vai ter a via dos mineralocorticoides que resulta na aldosterona, intermediário progesterona, a via dos glicocorticoides, formando o cortisol e a via dos androgênicos e estrogênios que vai obter a testosterona e o estradiol (o estradiol deriva da testosterona).
O Cortisol é chamado de glicocorticoide, ele age diretamente no metabolismo da glicose e no dos lipídeos. Já a aldosterona é chamada de mineralocorticoides por que age no metabolismo do eletrólitos sódio e potássio.
 
A liberação desses hormônios pelas suprarrenais, ocorre durante o sono. Então durante o sono na madrugada começa a liberação desses hormônios e eles tem o pico de liberação na hora de acordar, continuam altos até meio dia e dente a cair ao logo do dia, dento seus limiares mais durante a noite. Por que isso? Como são hormônios que regulam o metabolismo glicêmico, lipídico e a pressão, eles precisam trabalhar durante o dia, dai existe a liberação de manhã cedo para regular o corpo durante o dia inteiro. Quando você tem alteração no ciclo circadiano, você tem alteração na liberação desses hormônios. 
Depois de tanta dúvida sobre sono, até escala de avião veio no meio da aula, pulei sim! Recomeçando... e como esses hormônios agem no corpo? esse esquema é valido para todos hormônios produzidos pelas adrenais, TODOS!!!! 
 
O hormonio vai ser secretado na corrente saguinea, por ser derivado do colesterol é muito apolar, para circula precisa se ligar numa protreina de ligação para se tornar mais polar para poder trafegar, no caso especifico é globulina de ligação corticosteroide (CBG). Então meu hormonio esteroide, fica ligado com CBG, quando chega proximo da celula alvo ele se desliga com o CBG e o hormonio entra na celula por difusão, já que ele é muito apolar. Quando penetra na celula, esse hormonio esteroide vai se ligar numa proteina receptora, essa proteina vai estar ligada a duas proteinas de choque termico (HSP90). Quando o esteroide ele se liga a esse complexo (receptor/proteina de choque termico), esse complexo fica instavel, ai as proteínas de choque termico se desligam e outro esteroide ligado a outra proteina receptora, se ligam com aquele inicial formando dimeros. Quando ocorre a dimerização, esse dimero penetra no núcleo e vão se ligar no DNA com uma proteína especifica, que é um elemento de ligação de glicorticoide. Esse processo vai modificar o DNA, que vai produzir um RNAm que vai pro citoplasma se complexar com os ribossomos, que vai ter uma proteína e vai ter uma resposta. É um processo bastante demorado, então quando uma pessoa faz uma terapia com cortisol ou qualquer outro glicorticoide, a resposta terapeutica é demorada, alguns dias ou meses, para a pessoa ter a resposta desejada. Os corticosteroides sinteticos não se ligam em proteina de ligação, se ligam com albumina. 
E que vocês já viram com Bernadete a atuação desses fármacos no caso dos anti-inflamatórios não esteroidais, eles são inibidores da ciclooxigenase que são duas, cox-1 e a cox-2, a cox-1 é fisiológica a cox-2 é indutiva. Então para que um Aine ele seja mais efetivo ele deve ser seletivo para o cox 2, daí se existe seletivos e não seletivos, em que os aines não seletivos eles são de amplo espectro inibindo o cox 1 e o Cox 2. Quando você vai ter inibição das cicloxigenases você vai ter inibição na produção de prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas, que são mediadores da inflamação por isso os não esteroidais eles são anti-inflamatórios como o nome já diz. no caso dos corticosteróides eles são inibidores das fosfolipases mais precisamente as fosfolipases A2, então você é um estímulo lesivo inflamatório que vai ocorrer distúrbios das membranas que vai liberar fosfolipídios da membrana, esse fosfolipídio de membrana vão formar o ácido araquidônico via fosfolipase A2. O Ácido araquidônico é precursor de tudo isso. Então os corticosteróide bloqueiam a fosfolipase A2, como a fosfolipase A2 está bloqueada eu não tenho a formação do ácido araquidônico. Por isso que o poder de anti-inflamatório dos corticosteróides, ele é muito maior do que os anti-inflamatórios não esteroidais, Porque ele só bloqueia a formação dos leucotrienos, e que os anti-inflamatórios não esteroidais não tem, agora detalhe os efeitos colaterais do corticosteróides são bem maiores, justamente por que estou bloqueando tanto a formação de leucotrienos que estão relacionados com a ativação de fagocitos, a permeabilidade vascular e estou bloqueando o cox 1 e cox 2. Como não tenho formação dos leucotrienos, eu tenho imunossupressão, em que pode ser utilizado esse efeito colateral pode ser utilizado terapeiticamente, como nos transplantados, doenças autoimunes, para minimizar rejeição e sintomatologia. 
Quais são os efeitos dos corticosteroides no organismo?
Efeitos fisiológicos: Alteração no metabolismo de glicose e lipídeos 
Efeitos metabólicos: Alteração na formação de energia, para mais ou para menos, dependendo do tipo de bloqueio.
Efeitos catabólicos e antianabólicos;
Efeitos anti-inflamatórios e
imunossupressores;
Outros efeitos, alteração do metabolismo metatico e excreção renal, sobretudo quando eu tenho corticosteroides não seletivos para proteínas receptoras. 
Normalmente esses fármacos aumentam a gliconeogênese e a glicogênese, e vai ter como efeito colateral o aumento de depósitos de gordura no corpo.
Mais utilizado
Doença de addison = não produz cortisol, com isso diversas alterações metabólicas no organismo, hiperpigmentação da gengiva e das extremidades 
Hiperplasia congênita = córtex suprarrenal aumentado de tamanho
Síndrome de Cushing = hiperfunção do córtex suprarrenal 
Chrousos = inativação do estímulo do córtex suprarrenal 
Aldosterenonismo = excesso de produção de aldosterona 
Na administração do fármaco, no caso da doença de addison, ela não ta produzindo cortisol, então vou administra de forma exógena para suprir as necessidades, já na hiperfunção vou estimular a hipófisee estimula a suprarrenal, aí a suprarrenal começa liberar a cortisol, se eu administro muito cortisol exógeno, o que acontece ? a suprarrenal vai ser iniba, por que é um mecanismo de feedback negativo e aí eu regulo o nível de cortisol circulante, através do mecanismo de feedback negativo. No caso da síndrome de Cushing, como você tem uma hiperfunção você tem alterações de metabolismo de glicose, vai ter aumento de peso, ganho de gordura no pescoço, face. 
Girlene: Oh professor, geralmente quem usar corticoides engorda, mas quando para volta ao normal então é reversível? Professor: Isso, porque quando para os corticoides, toda aquela estimulação volta ao normal. 
Chrousos, ocorre em uma disfunção nos níveis de ACTH, aumento de secreção de ACTH, você consequentemente uma hiper estimulação de hipófise e suprarrenal.
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Bloqueia toda cascata da inflamação, e a alergia é um processo inflamatório
Está relacionado com a questão de formação de trombose, de vaso esparmo, alteração da permeabilidade vascular e etc
Alteração de pressão ocular 
Regulação na secreção de muco 
Alteração de mediadores químicos 
Tratamento de espondilite anquilosante 
Evitar rejeição 
Feedback negativo 
Toxicidade e contraindicações
• Síndrome de Cushing iatrogênica; O uso de corticosteroides pode induzir uma sintomatologia a síndrome, é reversível quando retira os corticosteroides. 
• Mascaramento de infecções; gerar infecção assintomática 
• Hipomania ou psicose aguda; Alteração de humor e ciclo do sono 
• Retenção de sódio e perda de potássio; 
• Supressão suprarrenal. Ter mecanismo de feed back negativo, e pode ter uma hipoplasia de suprarrenal. 
Outra relação da toxicidade, é que podem causar úlceras, pois ele inibe a fosfolipase então não formação da COX-1, que é a fisiológica
Outra relação é que diminuem a absorção de cálcio, aumentando níveis de ADH. 
Fludrocortisona = Não seletiva para receptores, atuam nos dois tanto glicorticóides como mineralocorticoides. Está nos dois grupos!!!!
Aldosterona e Descoxicosticosterona (mais seletiva) = Ela está relacionada com as regulações pressóricas, pelos níveis de volemia pq trabalha na reabsorção de sódio e potássio.