Imunidade: Conceitos Básicos e Imunodeficiências

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IMUNOLOGIA 
FISIOPATOLOGIA
INTRODUÇÃO
ANTIGENO: é toda partícula ou molécula capaz de iniciar uma resposta imune(ex: Bactéria, fungLos,vírus...)
ANTICORPO: (imuglobinas) são glicoproteínas sintetizadas e secretadas por células plasmáticas derivadas dos linfócitos B os PLASMOCITOS.
EPITOPO: (Determinante antigênico) são sequências de aminoácidos presentes na estrutura proteica do antígeno que é reconhecida por receptores específicos nos anticorpos.
IMUNIDADE
Capacidade do ser humano de resistir a quase todos os tipos de microrganismo ou toxina que danifica seus tecidos e órgãos(Mecanismo de defesa).
Existe dois tipos de mecanismo de defesa:
Imunidade Inata- não especifico
Imunidade Adquirida- adaptativo
CONCEITOS BASICOS 
I
 
 Gabriela Fernandes
 
IMUNIDADE INATA 
É inespecífica, natural e rápida.
Primeira linha de defesa do organismo (já nascemos com ela).
É fornecida pelos MACROFAGOS, pela pele, que é uma barreira de proteção contra microrganismo invasores, por substâncias químicas presentes no corpo, pelo sistema de complemento.
COMPONENTES 
BARREIRAS
-Camadas epiteliais: barreira/impede a entrada de microrganismo.
-Defensinas: enzima com função microbicita(Morte microbiana).
-Linfocitos intra-epiteliais: estão presentes no epitélio e causam a morte microbiana.
CÉLULAS
Neutrofilos, Eosinofilos, basofilos, monocitos/macrofagos, mastocitos e celulas NK.
FATORES SOLUVEIS(PROTEINAS)
Lisozimas/Muramidasa: presente na lagrimas e muco,tmb produzida por bacterias
Proteinas de fase aguda: são moléculas do soro, que são sintetizados por muitas categorias de células, especialmente pelos hepatócitos.
Complemento: causam morte de microorganismos,opsonização(facilitação da fagocitose) e ativaçãp do complemento .
CITOCINAS
-TNF,IL-1, quimiocinas: inflamação
-INF-α, INF-β: resistencia a infecção viral
-INF-γ : ativação de macrofagos 
-IL-12: produção de INF-γ pelas céluas NK e T
-IL-15: proliferação de células NK
-IL-10,TGF- β: controle da inflamação.
IMUNIDADE ADQUIRIDA 
Especifica,Proporciona alta proteção
Mediada por anticorpos
Função: defesa contra microrganismos extracelulares e toxinas microbianas.
Mediada por linfocitos B e T
É dividida em dois subtipos:
Humoral: Células B-Anticorpos
Celular: Células T
CÉLULAS ENVOLVIDAS 
-Linfocitos Th:0,1,2
FATORES SOLUVEIS 
-Anticorpos
TRANSTORNOS POR IMUNODEFICIÊNCIAS 
IMUNODEFICIÊNCIA
Anormalidade de um ou mais componentes do sistema imunológico que torna uma pessoa suscetível a doenças que normalmente são prevenidas por um sistema imunológico intacto.
MECANISMOS IMUNITARIOS 
Existem quatro categorias principais que defendem o organismo de doenças infecciosas ou neoplásicas:
Imunidade humoral mediada por anticorpos (linfócitos B)
Imunidade mediada por células(linfocitos T)
*São transtornos da imunidade adquirida 
Sistema de complemento 
Fagocitosis( neutrófilos e macrófagos )
*São transtornos da imunidade inata 
As imunodeficiências se classificam em dois grupos:
Primarias ou congênitas: 
Defeitos genéticos que aumentam a susceptibilidade a infecções , sendo uma condição constitutiva do individuo desde o nascimento.
Secundarias ou Adquiridas:
Se desenvolve devido a desnutrição, câncer disseminado, tratamento com imunossupressores ou infecções pelo HIV,o agente etiológico da SIDA.
IMUNODEFICIÊNCIAS HUMORAIS DAS CÉLULAS B
Afeta a função das células B e a produção de imunoglobulinas ou anticorpos.
Aumenta o risco de infecções recorrentes por :S.pneumoniae, H.influenzae, S.aureus, Seudomonas.
PRIMARIA 
Afeta a diferenciação de células B e a sínteses de anticorpos. 
As células B imaturas ou virgens expressam IgM em sua superfície saem da medula óssea e migram para os tecidos periféricos.
Após a estimulação por antígenos e células T, sofrem uma mudança de classe, perdem a IgM da superfície e se convertem em células B plasmáticas secretoras que expressa IgG, IgA e IgE.
Podem interromper a sínteses de outras Ig.
As doenças relacionadas com defeitos nas células B são as seguintes:
Agamoglobulinemia associada ao cromossomo X(Síndrome de Bruton)
Mais comum em crianças do sexo masculino
Se manifesta entre 5 e 9 meses após o nascimento, quando as imunoglobulinas de origem materna começam a ser substituídas pelas da criança.
Criança sofre com a falta de imunoglobulinas de um modo geral.
O defeito nessa doença e a ausência ou mutação de um gene que origina a tirosina quinase importante no processo de amadurecimento(Tirosina quinase do linfócito B ou de Bruton(Btk)). Sem essa tirosina o linfócito B torna-se incapaz de alcançar sua maturidade.
É caracterizada pelos seguintes fatores:
Defeito no amadurecimento do linfócito
Baixa de LB e anticorpos 
Ausência de plasmócitos 
Diminuição da ativação dos LT devido á deficiência no papel de APC realizada pelos linfócitos B
Leva ao surgimento de varias infecções recorrentes por microrganismos como : pneumoniae,H.influenzae tipo b, Giardia lamblia, meningococo e enterovirus.
TRATAMENTO: esses pacientes necessitam receber doses de gamaglobulina intramuscular ou endovenosa e antibióticos.
*Aplicação endovenosa é preferível 
A intramuscular e dolorosa e leva a maior degradação de imunoglobulinas e não permite a aplicação de alta doses.
 
Hipogamoglobulinemia transitória da infância:
Bebês apresentam concentrações baixas de anticorpos (20%) a partir dos 3 a 6 meses de vida.
MANIFESTAÇÕES: infecções das vias aéreas, alergias e asma.
Entre 3 e 12 meses de idade, a criança fica mais suscetível a infecções até que a IgG atinja níveis protetores.
Imunodeficiência Variável comum 
É uma enfermidade que acomete um grupo heterogêneo de pacientes em qualquer fase da vida, embora seja mais comum no adulto jovem.
Os pacientes apresentam níveis séricos de IgA e IgM abaixo de 300 mg/dL e resposta deficiente a protocolos de imunização.
Afeta em igual proporção indivíduos do sexo masculino e feminino.
A hipogamaglobulinemia e as infecções por bactérias encapsuladas constituem as características mais marcantes.
Deficiência seletiva de IgG, IgA e IgM.
SECUNDARIA 
Existe varias causas: desnutrição, queimaduras, perdas gastrointestinais, síndrome nefrítico, enfermidades malignas como leucemias e linfomas e consumo de alguns medicamentos como antidepressivos ,anticonvulsivos e glicocorticoides.
SINDROME NEFRITICO: se relaciona com a perda de IgG sérica como consequência da filtração glomerular anormal.
 
IMUNODEFICIENCIA DAS CELULAS T
Deficiência da imunidade mediada por células.
Os linfócitos T estão constituídos por 2 subpopulações:
T cooperadoras CD4
T citotóxicos CD8
*Ambos trabalham em conjunto para proteger contra infecções por fungos, protozoários, vírus e bactérias intracelulares, controlam a proliferação de células malignas e coordenam a resposta imunitária em geral.
PRIMARIOS 
Transtornos primários dependente de células T são os mais graves.
Afeta 75% do sistema imunológico 
Paciente afetados por esse transtorno morrem por infecções virais, micóticas e oportunistas graves.
Sindrome de DiGeorge-Aplasia tímica congênita
Caracteriza-se imunologicamente pela MALFORMAÇÃO (aplasia ou hipoplasia congênita) DO TIMO.
Associada a deficiência na maturação dos linfócitos T.
Alcoolismo materno tem siso associado a essa síndrome.
É caracterizada pelos seguintes fatores:
Deleção no cromossomo 22q11.2
Malformação congênita no timo (hipoplasia ou aplasia) entre a 6ª e 8ª semana de gestação.
Defeito no amadurecimento de linfócitos T
Sinais e sintomas: Deformidade facial (orelha e boca), hipocalcemia, cardiopatias, tetania, infecções recorrentes.
Tratamento: Transplante de timo ou transplante das células T
Imunodeficiência ligada ao X com hiperimunoglobulinemia M 
São derivados de insuficiências de recombinação para alterações de classe de Ig durante a maturação de células B, o que leva a uma falta de IgG, IgA e IgE, mas altas concentraçõesde IgM.
Somente homens apresenta 
O distúrbio resulta da incapacidade das células emitirem sinais para as células B, de modo que experimentem uma mudança de isotipo e se tornem IgG e IgA. Desta maneira seguem expressando somente IgM.
Se identifica ate os 12 meses de vida.
Manifestações clinicas: infecções pulmonares e sinusais recorrentes que podem avançar ate desembocar em Bronquiectasias e neumonia(Pneumocystis jiroveci)
Tratamento: restituição de Ig e administração de antibióticos 
SECUNDARIA
Doença maligna (Hodgkin e outros)
Supressão transitória da produção e função das células T (sarampo, AIDS)
Deficiência de purina, nucleosídeo fosforilase ou adenosina desaminase.
IMUNODEFICIENCIA COMBINADA 
São graves e resultam em defeitos na progressão em vários pontos de controle durante o desenvolvimento de linfócitos T, associados ou não a defeitos no desenvolvimento de células B.
Afeta tanto a imunidade humoral quanto a celular edemas de falha na resposta adaptativa.
PRIMARIA
Imunodeficiência combinada grave 
Insuficiência intensa de linfócitos T,B e algumas variantes de NK
Ocorre em 1/100 nascidos vivos 
Caracteriza pela redução de linfócitos T por bloqueio no desenvolvimento tímico devido a um defeito dos precursores dos linfócitos T na medula óssea.
Em virtude da ausência de linfócitos T e NK, a criança nos primeiros meses de vida pode apresentar infecções persistentes com microrganismos oportunistas (Candida albicans, Pneumocystis carinni, vírus da varicela, do sarampo e vírus Epstein-Barr).
Tratamento: o único e transplante de medula óssea compatível ou Haploidentico (irmão)
Ataxia-telangiectasia
Transtorno autossômico recessivo raro
Deriva da mutação de um gen(ATM)11q22-23
Transtorno multisistémico complexo
Se associa com deficiências imunitárias e infecções recorrentes pulmonares e sinusais.
Se desenvolve durante a infância e se detiene até os 10 anos.
SECUNDARIA 
Irradiação
Drogas imunossupressoras e citotóxicas
Envelhecimento
 
TRANSTORNOS DO SISTEMA DE COMPLEMENTO
As alterações de qualquer componente desse sistema podem gerar um aumento na susceptibilidade a transtornos infecciosos e ao desenvolvimento de um processo auto imunitário no hospede.
PRIMARIA 
Pode ser transmitida com traço autossômicos recessivos, dominantes e codominantes.
A maioria deriva de uma ativação e uma regulação inapropriada das proteínas do complemento
Podem afetar uma ou mais proteínas, receptores, moléculas de controle ou todas elas em qualquer ponto da cascata.
Edema angioneurótico 
deficiência do inativado do complemento I
Deficiência seletiva em um componente do complemento
SECUNDARIA 
Consequência de uma inativação rápida o uma substituição dos componentes desse sistema na presença de concentrações normais.
Se identifica em casos de hepatopatia crônica e desnutrição, situação em que a sínteses de proteínas do complemento recebe um impacto negativo.
Causa dependem dos componentes das vias do complemento que afetam.
TRANSTORNOS DA FAGOCITOSE
Pessoas com distúrbios fagocíticos são mais propensas a infecções por bactérinas e micóticas, entre outras as produzidas por CANDIDA.
PRIMARIA
Afetam a adesão leucocitária, a sínteses e atividade microbicidas e o processo de degranulação celular.
 Doença granulomatosa crônica (EGC)
Prevalece nas crianças do sexo MASCULINO
Pode estar associada a defeitos no cromossomo X(defeito na gp91) ou pode ser autossômico(defeito na p47).
Ocorre um defeito na imunidade inata devido a falha nas células do sitema granulocitico polimorfonuclear e fagocítico mononuclear em produzir moléculas toxicas oriundas do metabolismo do oxigênio.
Há portanto, um defeito na atividade microbicida devido a uma mutação na enzima FAGOCITO-OXIDASE ou phox(phagocyte oxidase).
Quem herda esse defeito é acometido com infecções recorrentes de origem bacteriana e fúngica e formação excessiva de granulomas .
Microrganismos que afetam esses pacientes geralmente são de baixa virulência e catalase +:
STAPHYLOCOCCUS, KLEBSIELLA, ESCHERICHIA COLI, PSEUDOMONAS 
Essas infecções afetam pele, ossos, tecido conjuntivo, sistema respiratório, linfonodos, fígado e baço.
Se forma GRANULOMAS na maioria desses tecidos.
SECUNDARIA
Pode derivar de transtornos como Leucemia, desnutrição, infecções virais ou Diabetes mellitus.
Pessoas com Diabetes mellitus são mais suscetíveis a desenvolver uma função fagocítica insuficiente, devido a uma alteração da quimiotaxia celular.
Corticoides e ciclosporina também alteram a resposta fagocítica.
SINDROME DA IMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
Representam outra forma de deficiência secundária ou adquirida da função fagocitária.
É uma doença causada pela infecção por HIV, sendo caracterizada pela imunossupressão profunda associada a infecções oportunistas e tumores malignos, perda de peso e degeneração do sistema nervoso central.
HIV infecta principalmente as células T auxiliares CD4, macrófagos e células dendríticas. O material genético do HIV se integra ao DNA das células do hospedeiro, de tal maneira que e possível sintetizar novas partículas de HIV.
TRANSMISSÃO:
Se transmite por meio do sangue, sêmen, secreções vaginais e leite materno.
Pessoas com a infecção transmite o vírus mesmo estando assintomática.
A multiplicação do vírus depende:
União do vírus para a célula CD4.
Internalização do vírus.
Síntese de DNA
Integração
Transcrição
Excisão
Fases da infecção 
INFECÇÃO PRIMARIA ou AGUDA
Caracteriza-se por síndrome tipo mononucleose não especifica, de curso variável.
Intensa replicação viral,detectada por viremia alta, presença de elevadas concentrações de antígenos p24 no sangue e células mononucleares contendo o próprio vírus.
PERIODO DE LATENCIA 
Se expressa, em média, em 10 anos.
Redução da viremia, aumento de anticorpos e redução lenta dos linfócitos T CD4.
Apesar da viremia no sangue estar baixa, a replicação viral permanece ativa.
Virions extracelulares a grande maioria 
FASE CLÍNICA OU MANIFESTAÇÃO DA SIDA 
Caracterizada pela baixa de todos os componentes imunes, aumento da replicação viral e surgimento de infecções oportunistas causada por bactérias, fungos, protozoários, além do surgimento de diversos tumores.
As principais infecções oportunistas são: Sarcoma de kaposi, tuberculose, infecções intestinais e toxoplasmose cerebral.
A destruição progressiva dos linfócitos T reduz a capacidade dos macrófagos, células NK e LB/T na resposta contra infecções e tumores, além do Próprio HIV, o qual continua com o aumento de sua virulência. 
SIGNOS E SINTOMAS 
1- Febre
2. Fadiga
3.- Erupções
4.- dor de cabeça
5.- Linfadenopatia
6.- Faringite
7.- Artralgia
8.- Mialgia
9.- suores noturnos
10.- Meningite
11.- Úlceras orais
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
TRASNTORNOS POR HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA 
Reações de tipo 1 são mediadas por anticorpos IgE que em contato com o antígeno se denomina reações alérgicas 
CELULAS QUE PARTICIPAM NA REAÇÃO
-Células TH2: são produzidas em resposta a estimulação de alérgenos e helmintos, favorecendo a diferenciação da célula B em plasmócitos produtores de IgE. 
-Células TH1 :estimulam a diferenciação da célula B em plasmócitos que produzem IgM e IgG
-Mastócitos Basófilos: da inicio a reação de hipersensibilidade tipo 1.
SENSIBILIZAÇÃO
As reações de hipersensibilidade tipo 1 começam com a sensibilização de mastócitos ou basófilos.
Durante a sensibilização, os anticorpos IgG específicos para alérgenos aderem a receptores localizados na superfície dos mastócitos e basófilos
Com exposição subsequente, o alérgeno sensibilizador se liga à IgE, associado à célula desencadeia uma série de fenômenos que eventualmente produzem a degranulação de mastócitos ou basófilos sensibilizados, causando a liberação de seus mediadores pré-formados.
HIPERSENSIBILIDADE
E produzida dentro de minutos desde a interação do antígeno com o anticorpo IgE.
Os antígenos são captados por células apresentadoras de antígenos que estimulam linfócitos TH2 a secretarum padrão de citoquinas, que estimula linfócitos T a produzir IgE, o IgE se fixa a receptores mastócitos e basófilos.
Na primeira etapa produz sensibilização ao alérgeno. Quando há exposição novamente se produz união do mesmo antígeno ao anticorpo IgE. Isso do lugar a liberação de mediadores vasoativos e inflamatórios.
RESPOSTA AOS ALERGENOS 
Vasodilatação 
Aumento da permeabilidade capilar 
Infiltração eosinófilo 
Espasmos muscular 
Hipersecreção glandular 
REAÇÃO ANAFILATICA
A anafilaxia e uma reação sistêmica catastrófica que põe em risco a vida 
E mediada por IgE
Se relaciona a liberação generalizada de histamina a circulação sistêmica 
LIBERAÇÃO DE HISTAMINA:
Vasodilatação massiva, Hipotensão, Hipoxia, Edema nas vias respiratórias.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Eritema, urticaria, hipotensão, Taquicardia, Disnea, Transtornos do TGI, Broncoespasmo, Arritimias cardíacas, Colapso cardiovascular e Parada cardíaca.
RINITIS 
É um transtorno frequente da via aérea superior 
Afeta entre 20-40% das pessoas 
SIGNOS E SINTOMAS: Estornudos, purido e secreção aquosa dos olhos e nariz
Pode ser associada a sinusites e asma bronquial.