antivirais e antiretrovirais

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O vírus Ele tem um capsideo e envelope e um ácido nucleico ou um ácido ribonucleico no caso dos retrovírus . O material genético pode ser DNA que são os vírus ou RNA que são os retrovírus. Quando a gente falar de inibidores de entrada ou fusão no tratamento da Aids a gente vai ver mais essas proteínas do capsídeo porque elas participam bastante da invasão do vírus na célula. Lembra que o vírus fora da célula não tem função nenhuma. No envelope a gente tem as glicoproteínas e a exposição de antígenos.
Alguns vírus só conseguem atacar certos tipos de células porquê essas glicoproteínas que eu estou falando em volta do vírus elas só reconhecem algumas moléculas de glicoproteínas e algumas células do nosso organismo, não de todas por isso a especificidade viral. Exemplo.... Por que o vírus da AIDS não ataca outras células de defesa outros tipos de linfócitos que não seja o linfócito t CD4? Porque eles não têm na sua superfície a proteína que eles reconhecem. O vírus não possui parede celular e Sistemas enzimáticos, isso é um problema sério no tratamento das infecções virais, porque o sistema enzimático que eles costumam utilizar são os da nossas células. E aí como é que você vai inibir replicação viral se ele está utilizando o sistema enzimático da nossa célula? Mas agora que eles são mais bem estudados a gente viu que não é bem assim.
O tratamento é sintomático, pode ser por potencialização do sistema imune( como vacinas), porém o nosso tratamento é sintomático e é o nosso organismo quem vai se defender. Eu diminuo sintomas da infecção e o nosso organismo destrói o vírus. A seletividade é dificultada porque muitos utilizam a nossa maquinaria enzimática, utilizam o metabolismo do hospedeiro e tem certo grau de citotoxicidade.... Tudo isso está relacionado a essa seletividade dificultada.
Na página 4 a gente vê a classificação de alguns vírus.
Na página 5 a gente ver a classificação de acordo com o material genético, se é fita simples ou fita dupla de DNA.( é lógico que eu estou só apresentando isso não é para decorar).
Na página 6 a gente observa quais os receptores para os vírus, nessa página eu coloquei alguns exemplos. A gente tem proteínas de membranas a gente tem receptores de interleucina 2 nos linfócitos t que são as citocinas, temos também alguns receptores de neurotransmissores do tipo beta-adrenérgico, temos também os canais iônicos que é o receptor de acetilcolina no músculo esquelético, e temos a glicoproteínas como a glicoproteína CD4 nos linfócitos t.
Como é que o nosso organismo se defende? Por deflagração de resposta inata e adquirida. Existe uma diferença grande entre a resposta inata e a adquirida. a inata você não tem produção de anticorpos, na adquerida você garante a imunidade( imunidade adquirida) então nesse caso você tem produção de anticorpos, você fica com aquela mensagem para que se um vírus de infectar novamente você já tem como se defender dele porque você já tem anticorpos para esse vírus. Outra Defesa do hospedeiro é a ativação do linfócito T cd8 que são os citotóxicos, quando você modifica o MHC da classe 1.... Lembrando que é MHC da classe 1 é uma proteína de superfície que apresenta o antígeno para as células de defesa ou células dendríticas. O linfócito t cd8 Reconhece esse antígeno, e quando isso acontece ele libera proteínas líticas, promove apoptose daquela célula que está infectada, ele vai fazer liberação de citocinas para fazer quimiotaxia e chamar mais células de defesa para o local da infecção e por último a ativação das células natural Killer. As células natural killer São especializadas em reconhecer o MHC da classe 1 sem nenhuma modificação, ou seja sem antígeno. O problema é que o vírus também desenvolveu umas formas de escapar do nosso sistema imune. Por exemplo quando ele ataca a célula ele rapidamente inibe a liberação de citocinas e com isso eu não chamo célula de defesa para atacar aquela célula infectada, outro escape a inibição de peptídeo antigênico, ou seja impede a produção do peptídeo( antígeno) para colocar ali no MHC, ele impede a célula de ficar apoptótica, e a expressão de moléculas homólogas ao MHC da classe 1 ou seja Eles produzem moléculas parecidas com a molécula de MHC somente para escapar do sistema imunológico, principalmente para escapar do natural Killer. Porém quando a célula produz essa molécula parecida com o MHC o natural Killer ele não reconhece e não desencadeia a morte daquela célula infectada.
Na página 7 a gente tem algumas estruturas celulares do hospedeiro que podem funcionar como receptor para o vírus.... Lembrando que essa página não precisa gravar.
Na página 8 a gente vê a deflagração da Resposta imune inata, onde a gente tem uma célula infectada e no número 2 ela vai começar ativar as células dendríticas que vão começar a apresentar antígenos. Começar também invadir células vizinhas, resposta das células de natural Killer. Uma vez que essa célula Lisa ocorre a liberação do vírus e ele vai ser opsonizado, a Opsonização ela tanto pode lesar o vírus quanto ela pode facilitar o reconhecimento daquele vírus pela célula de defesa. Uma vez apresentado as células dendríticas, a gente já começa a partir para a imunidade adquirida e eu começo a ter apresentação de antígenos no linfócito th desencadeando uma resposta a Quina 2 a, que vai levar a ativação dos linfócitos t citotóxicos e lise da célula infectada ou aqui na 2B aumento de expressão das células de linfócito B e diferenciação de plasmócito e produção de anticorpos... Ver página 9.
Na página 10 existe uma diferença de replicação de vírus de DNA dos vírus de RNA. Lembra que eu falei para vocês que os vírus utilizam a maquinaria enzimática Da célula? Essa utilização é até , depois eles obrigam a célula a produzir a maquinaria enzimática deles. Se a gente considerar que um vírus de DNA então o material genético dele é um DNA, a primeira etapa ele vai se fixar na célula, ele vai penetrar na célula por mecanismos pinocíticos, filme, lá dentro ele vai perder esse envelope e esse material genético do vírus vai ser incorporado ao material genético da célula. Então nesse primeiro momento ele só tá querendo criar uma fita de RNA mensageiro para a produção das proteínas do vírus. com o material genético do vírus incorporado no DNA da célula, a RNA polimerase da célula vai transcrever esse DNA viral( que a gente chama de transcrição Inicial em RN a viral) e eu vou ter uma proteína que vai começar a ser traduzida a partir desse RN a mensageiro viral. Em cinco a gente vê a tradução inicial do RN a mensageiro viral em enzimas para a síntese do DNA viral, então eu peguei aqui esse r n a estou traduzido em proteína. Que proteína? Uma proteína para síntese do DNA. Logo eu vou produzir uma DNA polimerase viral agora, dentro dessa célula. Uma vez que eu tenho a DNA polimerase viral eu vou fazer cópias de DNA viral. Em seis a gente ver a síntese do DNA viral e transcrição tardia do RN a mensageiro viral. Quando eu produzi uma DNA polimerase viral, ela pegou aquele gene do vírus que está inserido no DNA da célula e ela simplesmente replicou aquele material para produzir vários DNA viral, só que ela tem que produzir também as proteínas do envelope, as proteínas do capsídeo.. Então eu vou ter que ter uma segunda produção de RNA mensageiro viral, é o que está mostrando em 7. Depois que ocorre a transcrição, ocorre a tradução do RNA mensageiro em proteínas estruturais. Primeiro eu produzir RN a polimerase viral para produção de DNA, depois que eu já tenho o material genético replicado, agora eu vou produzir as proteínas que vão formar o invólucro do vírus. Daí eu vou ter que ter novamente o RN a sendo produzido para ser traduzido agora em proteínas estruturais. Agora como eu já tenho proteína estrutural e uma série de DNA, é só montar o vírus. em 9 a gente tem o brotamento das partículas do núcleo e liberação dos virions. Porque eu estou falando isso aqui? Lembra que eu falei que não vai ser sempre que o fármaco vai se utilizar da maquinaria enzimática da célula, mas em certas etapaseu vou precisar dessa maquinaria enzimática também e esse é o meu grande problema... Assim que eu conseguir produzir a DNA polimerase viral eu já consigo inibir uma enzima do vírus e aí o fármaco torna-se mais seletivo.
No vírus RNA já é um pouquinho diferente porque o material genético é o RNa, eu vou ter que transformar ele em DNA para poder inserir esse material genético do vírus no DNA da célula para poder pensar em fazer outro RNA mensageiro que vai gerar tanto material genético do vírus que é o vírus de RNA quanto a síntese de proteínas estruturais desse vírus.
Na paz não a gente tem o exemplo do vírus HIV, dentro dele além do seu material estrutural(GP 120 e gp 41) ele tem a fita RNa e lá dentro ele tem as proteínas que ficam inativas quando estão dentro do vírus (lembra que o vírus de uma célula ele não tem vida). Então ele tem dentro dele a protease, integrase e a transcriptase reversa. Uma vez que esse vírus consegue se fundir com a célula, o envoltório será retirado E aí eu libero essas enzimas, uma vez dentro da célula essas enzimas vão começar a serem ativadas. A primeira a agir é a transcriptase reversa transformando o RN viral em DNA viral. A segunda enzima A agir e a integrase, ela vai integrar essa fita de DNA viral no material genético da célula, agora quem vai produzir rN a mensageiro da fita de DNA viral é a rNA polimerase da própria célula. A r n a polimerase da célula vai produzir um RN a mensageiro viral e genonimo( os dois ao mesmo tempo). Uma parte desse RNA que ele produziu vai ser colocado dentro do novo vírus, e a outra parte será traduzida em uma proteína gigantesca que a gente chama de poliproteina . Dentro dessa proteína gigantesca eu tenho ali transcriptase reversa, integrasi, protease, proteínas do capsídeo. Só que como está tudo ligado um com outro eu vou ter que funcionalizar cada parte dessa proteína e aí entra em cena a última enzima que é a protease. A protease vai quebrar essa Polly proteína em locais adequados para formar: Transcriptase reversa, protease, integrasi, proteínas do capsídeo... Ou seja ela vai quebrar essa Polly proteína em vários pedaços cada um com uma funcionalidade. Depois dessa quebra eu vou montar novamente o vírus e eu libero um virion aqui fora.
A função da integrase é integrar o DNA viral ao DNA da célula.
A gente sabe que nenhuma dessas enzimas existem no DNA e a gente sabe que todas essas enzimas são alvos de fármacos.
Alvos para terapia antiviral ? ver página 12. Primeiro é o ciclo de replicação( todo o ciclo de replicação viral), segundo é adsorção do vírus na célula( é quando ele começa a se ligar na membrana plasmática) a gente tem medicamento para tratamento do HIV especificamente que inibem essa fusão, que são os inibidores de entrada. Em terceiro lugar nós temos a penetração do vírus e desnudamento( nesse caso a gente só tem um inibidor de entrada mesmo para penetração agente basicamente não tem E desnudamento a gente não tem). A gente tem também a replicação dos componentes virais( daí a gente tem fármaco para transcriptase reversa, dNA polimerase viral e por aí vai) e temos também a maturação montagem e liberação do vírus. Para montagem e liberação do vírus agente tem os fármacos para tratamento da influenza.
Na página 13 a gente observa as características desejadas.
Quem são os nossos antivirais? Dos inibidores de entrada a gente tem a enfuvirtida, e maraviroc que são fármacos para tratamento da Aids, docozanol que é para herpes vírus. Para penetração A gente tem o interferon que tem uma série de efeitos adversos ele é utilizado para Hepatite B e C. Para o desencapsulamento a gente tem a amantadina e rimantadina para tratamento da influenza..... Vocês estão vendo que é bem específico quando eu passo para um medicamento ele só serve para isso quando eu passo para outro medicamento ele só serve para aquilo.... Para a síntese de ácido nucleico a gente tem os inibidores da transcriptase reversa não nucleotídeo que são para tratamento de HIV tratamento de hepatite e os não nucleosídeos para HIV, temos também o Aciclovir o foscarnet que são para herpes vírus e citalomegalovirus, temos também os inibidores de proteases para tratamento de HIV agindo sobre a síntese e processamento de proteínas tardias e por fim nós temos na montagem e liberação os inibidores da neuraminidase que só serve para o tratamento da influenza.
Vamos começar com tratamento da herpes simples e varicela zoster ver página 15. O ganciclovir, cidofovirfoscarnet e valaciclovir, esses são mais utilizados para o tratamento de citomegalovírus, são mais potentes para esse vírus, isso não significa que eu não posso utilizar eles da herpes e da varicela zoster, eu posso. Porém esses outros aqui que vocês estão vendo na página 15 eles não fazem efeito nos citalomegalovirus, devido a diferença de uma enzima da célula.
Esses fármacos da página 16 são inibidores da síntese de DNA viral. Todos os derivados de guanidina são derivados de base nitrogenadas. Eles são utilizados para varicela e herpes e para epstein-barr. O docosanol não tem nenhuma ligação com base nitrogenada e a trifluridina é um análogo de uma pirimidina que é a timidina, que nesse caso já começa a servir para o citomegalovírus.
Qual o mecanismo de ação de todos eles? Todos esses análogos preciso formar um derivado threefosforilado ou trifosfato. Mas a primeira fosforilação ela vai ocorrer por enzimas específicas do vírus. Então eu vou pegar o fármaco e vou formar um derivado mono fosfatado, as demais fosforilações ocorrem por enzima do hospedeiro. Então eu vou formar o difosfato e trifosfato. O trifosfato ele pode ser incorporado ao DNA viral e aí vai interromper o crescimento da cadeia de DNA, ou ele pode inibir competitivamente a DNA polimerase viral e ai inibe a síntese do DNA. A trifluridina que eu botei aqui para vocês ela não precisa da sinase do vírus, ela só precisa da sinase do hospedeiro para ser fosforilada e inibir a síntese de DNA viral e interromper o crescimento da cadeia de DNA. O Aciclovir tem uma biodisponibilidade muito baixa e ainda por cima Essa biodisponibilidade é afetada pela presença do alimento, ou seja tem que tomar de estômago vazio. Ele é extremamente nefrotóxico( que é o que vocês tem que prestar atenção aqui). Farmacocinética ver página 18. Existe resistência com alteração da timidinacinase levando a resistência cruzada com todos os outros antivirais do grupo, existe também resistência por alteração da DNA polimerase Viral. Efeitos colaterais, eu tenho que tomar cuidado com nefrotoxicidade. E quando a gente pensa em nefrotoxicidade a gente tem sempre que associar a outros fármacos que também são nefrotóxicos. Temos também como efeito colateral os efeitos neurológicos que podem ser minimizados com hidratação e infusão lenta no paciente.
Interações medicamentosas ver página 19. Eu falei que vocês tem que lembrar dos agentes nefrotóxicos, porque daí ocorre a sobreposição de efeito adverso. Daí nós temos a anfotericina b os aminoglicosídeos os anti-inflamatórios não esteroidais( lembra que eles fazem vasoconstrição da arteríola aferente renal também), temos também a pentamidina( que é utilizado no tratamento de leishmaniose e doença de Chagas) e foscarnet. Temos também o probenecida e cimetidina que são inibidores do metabolismo e vão aumentar a biodisponibilidade do Aciclovir isso pode aumentar a nefrotoxicidade, a neurotoxicidade. Observação isso aqui é muito importante. Zidovudina(AZT )+ Aciclovir. O AZT é utilizado no tratamento da Aids e o paciente com AIDS é um paciente mais propenso a desenvolver outras infecções virais, porque o sistema imunológico dele está debilitado. Essa interação causa sonolência e letargia.
Na página 20 a gente tem o valaciclovir que é um pro fármaco, ele será metabolizado a Aciclovir, com isso a gente consegue vencer a baixa biodisponibilidade do Aciclovir.
Observação eu estou passando rápido por efeito adverso porque não tem que se preocupar, o principal aqui nesse farmaco é que ele é um pro fármaco de Aciclovir que foi construído paravencer a baixa biodisponibilidade do Aciclovir.
Fanciclovir na página 21, também é um pro fármaco do penciclovir, ele também foi construído para vencer essa biodisponibilidade baixa, porque o penciclovir só é utilizado por via tópica.
O docosanol na página 22 ele é um álcool alifático que não é bem absorvido também, então a gente só tem formulação dele para uso tópico. Ele tem um mecanismo diferente dos outros fármacos que é inibir a fusão entre a membrana plasmática e o envelope do vírus.
Uma vez que o paciente já tenha tido infecção, o docozanol só vai inibir a infecção. Temos também a trifluridina que também vai ser fosforilada porém ela não precisa da sinase do vírus, somente das cinases da célula para formar o derivado fosforilado que vai inibir a DNA polimerase viral e vai inibir o prolongamento da cadeia. Ela está disponível somente em solução tópica, por que por via sistêmica ela é tóxica. Na página 23 Tem uma tabela para vocês darem uma olhada em casa, que são os vários fármacos que são utilizados para o tratamento da herpes e da varicela e as suas dosagem e os esquemas aqui do lado.
Infecção pelo citomegalovírus ver página 24. Essa infecção costuma ser muito mais séria do que a própria herpes ou varicela, porém ela é uma infecção oportunista também que vai acontecer em qualquer paciente, porém acontece geralmente naqueles pacientes que estão em imunossuprimidos. Os fármacos são o ganciclovirvalganciclovirfoscarnet e cidofovir . Essa infecção leva a doenças de órgãos alvos como rinite colite esofagite , inclusive a gente tem uma preparação intravítrea. A gente observa na figura o ganciclovir e o valganciclovir que é um pro fármaco do ganciclovir. Nós temos o cidofovir e o foscarnet que possui estrutura bem diferente do cidofovir, porém mantém a estrutura do pirofosfato.
Qual o mecanismo de ação dos derivados de bases pirimídicas purínicas que são o ganciclovir e o valganciclovir? Observa que é somente uma enzima que muda. É uma enzima do vírus que é fosforilada tanto pela timidinacinase quanto pela UL97. Eu quero que vocês saibam que a célula infectada pelo citomegalovírus ela tem uma fosforilase que é diferente da timidinacinase do herpes vírus. Quando eu falo timidinacinase do herpes vírus isso quer dizer que ela também consegue fosforila esses fármacos( lembra que eu falei que o ganciclovir e o valganciclovir são mais utilizados para infecção por citomegalovírus por quê essa enzima(UL97) consegue fosforilar ele com muito mais potência do que a timidinacinase). Pois que ocorre a fosforilação ao mono fosfatado, agora a fosforilação prossegue somente com as cinases do hospedeiro. Vou formar o derivado trifosfato e ocorre a mesma coisa dos outros que a gente viu, que é a inibição da DNA polimerase viral inibindo a síntese de DNA viral e a interrupção da cadeia. A gente observa a trifluridina e o cidofovir, eles dois não precisão ser fosforilados pelas enzimas do vírus, eles são fosforilados somente pelas enzimas do hospedeiro. E o foscarnet aqui em baixo inibe direto a DNA polimerase viral( lembra que ele é um derivado pirofosfato, ou seja ele já tem um fosfato). Quais são os usos? ver página 26. Infecção por citomegalovírus por herpes vírus varicela epsteinbarr herpes vírus humano do tipo 6 e do tipo 8. A cinética desses fármacos,.... Como eu falei para vocês terem uma preparação intravítrea. Lembrando que o ganciclovir tem uma baixa biodisponibilidade e a gente resolve isso utilizando o valganciclovir. O tempo do derivado trifosfato intracelular é de 16 a 24 horas, e ele é que é o importante para a gente contar o intervalo entre as doses.. A depuração é proporcional ao clearance da creatinina, isso quer dizer que se o clearance diminuir a depuração do fármaco também está diminuída, então eu vou ter que recalcular essa dose. A resistência por mutação da enzima do citalomegalovirus, a mutação da DNA polimerase que em qualquer dos casos leva à Resistência cruzada ao cidofovir e ao foscarnet, e aos outros derivados de guanidina.
Nos efeitos adversos a gente encontra um grande problema com a mielossupressão, e a gente tem que tomar cuidado porque tem um monte de fármaco mielossupressor sendo utilizado no paciente que têm mais risco de desenvolver infecções. Essa mielossupressão é reversível dependendo da dose, mas é complicado porque se eu der outro fármaco que diminui a resposta do sistema imunológico eu vou ter um problema porque o meu fármaco já diminui. Outro efeito colateral que a gente tem que prestar atenção e a neuropatia periférica. Então por exemplo: Interação com AZT que é a zidovudina, azatioprina que é um imunossupressor.... Olha o problema o meu fármaco causa mielossupressão e todos esses são imunossupressores.
Olhando as interações medicamentosas o problema sidiatrimetoprima aumentam a concentração plasmática do ganciclovir por inibição da excreção. O ganciclovir aumenta a concentração plasmática da didanosina. Não deve ser utilizado em mulheres grávidas.
Farmacocinética do valganciclovir. Ele é um pro fármaco só para vencer a biodisponibilidade baixa. Ele é bem absorvido por via oral e essa biodisponibilidade aumenta com alimentos. Tem que tomar cuidado com o fármaco sendo associado ao alimento porque ele causa mielossupressão e essa associação pode aumentar a concentração plasmática dele e aí a gente vai ter um problema.
Cidofovir, ele não precisa da cinase viral, ou seja ele não precisa ser fosfatado por uma enzima do vírus, somente do hospedeiro. O cidofovir é um análogo da citosina. Farmacocinética ver página 30. O derivado intracelular tem um tempo de meia-vida de 17 A 65 horas. A gente forma outro metabólito ativo além do metabólito fosfato, que é a fosColina de cidofovir que é um reservatório intracelular onde o tempo de meia-vida passa de 65 horas para 80 horas. A dose tem que ser reajustada de acordo com o clearance da creatinina ou na presença de proteinuria. Ele apresenta a resistência cruzada com o ganciclovir. Os efeitos colaterais são a nefrotoxicidade que também pode ser reduzida com hidratação ou Administração de soro fisiológico, uveíte que é a formação da parte branquinha dos olhos, hipotonia ocular( a pálpebra fica hipotônica e o olho do paciente fica caído) e neutropenia.
Interações medicamentosas com fármacos nefrotóxicos também e aí a gente tem que tomar cuidado com foscarnet e a anfotericina.
Último fármaco do grupo é o foscarnet ver página 31. Ele já é um derivado pirofosfato inorgânico, então ele não precisa de fosforilação. Ele vai se ligar a DNA polimerase viral inibir ela, ele também consegue inibir a transcriptase reversa, por isso ele tem um espectro de ação bem maior... Na página seguinte a gente observa que ele pega HIV 1 e 2. Ele tem muitos problemas, pois por ser um derivado pirofosfato ele tem uma baixa solubilidade só que ele tem que ser administrado por via intravenosa porque ele por via oral ele irrita a mucosa gástrica e a mucosa intestinal então ele não pode ser administrado por via oral. Para vencer essa baixa biodisponibilidade eu tenho que administrar com grande volume de líquido. A eliminação é renal e eu posso corrigir de acordo com o clearance da creatinina. Como Resfistência a gente tem mutação da DNA polimerase e a mutação da transcriptase reversa porque ele também inibe a transcriptase reversa. Uma coisa que é interessante nesse farmaco é que ele tem que ser administrado no paciente através de bombas de infusão porque o volume tem que ser grande e a administração tem que ser lenta, então para garantir essa administração lenta , o ideal é a administração por bomba de infusão. É um fármaco nefrotóxico. Efeitos colaterais ver página 33. Para corrigir a hipopotassemia e hipomagnesemia a gente pode fazer administração e também deve ser administrado o soro no paciente. Esse fármaco causa úlcera genital( lembra que eu falei que ele irrita a mucosa gastrintestinal e por isso ele não pode ser administrado por via oral) porque ele é excretado por via urinária e o volume que agente administra é muito grande então a tendênciaé passar muito fármaco pela urina e com isso ele também irrita a mucosa genital causando essas úlceras genitais também. As interações são também com fármacos nefrotóxicos. Na página 34 a gente tem um resumo dos quatro fármacos que eu falei para vocês. Vocês tão vendo que ele é muito restrito ao tratamento por citomegalovírus até porque os efeitos colaterais desses fármacos são muitos maiores do que os derivados de guanosina , então você não escolhe esse tipo de fármaco para tratar o herpes vírus varicela zóster.
 E a gente entra no anti-retrovirais. Quem são eles? Eles são classificados em inibidores da transcriptase reversa que podem ser nucleosídeos ou não nucleosídeos e daí vocês vão ter que se habituar a essas siglas. Temos também os inibidores da protease, os inibidores de entrada ou de fusão e os inibidores da integrase. Como é que a gente faz a secreção do fármaco para tratamento da Aids? Primeiro de tudo a gente avalia a sensibilidade porque o vírus tem que ser sensível ao fármaco, depois a gente avalia a potência, porque dependendo da potência do fármaco ele vai diminuir replicação viral mutação e resistência, a gente também tem que avaliar a tolerabilidade do paciente, a conveniência e otimização da Adesão. É como vocês viram nesse paciente que antes ele tomava 27 agora ele toma cinco porque a otimização da Adesão aumenta. A gente a gente tem que avaliar também a combinação de fármacos para evitar desenvolvimento de resistência. Hoje em dia o que a gente tem a diminuição da carga viral que vai aumentar a sobrevida, reduzir mortalidade e diminuir transmissão sexual. Como é feito o tratamento? Eu peguei uma tabelinha de tratamento para adultos, existem outras preconizadas para crianças.
Isso aqui são os dados do Ministério da Saúde..... Ver página 38.... Recomendações para início de terapia antirretroviral em pessoas vivendo com HIV. Todas as pessoas que têm HIV independente da contagem de CD4, por quê a contagem de CD4 ela vai se tornar indetectável ou não, ou você está em fase aguda da doença. A gente tem que estimular sempre a terapia antirretroviral(TARV), na perspectiva de redução da transmissibilidade ou seja é zerar a carga viral ou tornar ela indetectável, ativação do paciente. Para pacientes sintomáticos ou seja aqui são todos, porque não é porque o paciente pode estar em fase aguda que eu não vou tratar esse paciente, porque ele está transmitindo a doença: Então os pacientes sintomáticos incluindo aqueles com tuberculose ativa independente da contagem de CD4 e vou iniciar a terapia antirretroviral e os assintomáticos eu também vou iniciar terapia antirretroviral.... Vocês tão vendo que é tudo iniciar a terapia.
Tem que considerar algumas coisas como pacientes com neoplasias não definidoras de AIDS( é uma neoplasia que não ocorre geralmente em pacientes com AIDS). Por exemplo uma neoplasia que ocorre normalmente em paciente com AIDS é sarcoma de kaposi, isso é típico do paciente que tem AIDS. Eu vou ter que Considerar também doença cardiovasculares estabelecida ou risco cardiovascular elevado porque a maioria dos fármacos aumenta retenção de lipídios, causa lipodistrofia então vai requerer administração de um farmacoantilipêmico. Outra consideração é a coinfecção HIV e a hepatite C, e aí complica porque aí porque a hepatite C já é tratada com vários fármacos imunossupressores que tem muito efeito adverso, então a gente vai ter que avaliar se vale a pena ou tratar aquele paciente com um anti-retroviral naquele momento. Geralmente quando o paciente tem duas infecções virais, uma se estabelece e fica mais alta e plena E aí o paciente tem os sintomas dessa infecção e a outra infecção retrai. Daí vai ter que avaliar os pacientes porque pode ser que quando ele começa a fazer a terapia para tratamento de hepatite C o nível de infecção de HIV aumente E aí ele vai ter que fazer o tratamento com anti-retroviral para HIV e o tratamento para a hepatite C. Lá embaixo a gente vez em contagem de tcd4 disponível... Ele teve contato com paciente soropositivo, não se deve adiar o início do tratamento. Gestantes também iniciar a terapia antirretroviral.
Fármacos que são utilizados no tratamento da Aids. Nós temos os inibidores de entrada que são maraviroc e enfuvirtida, quando entra na célula e a gente tem os inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos e não nucleosídeos, temos também os inibidores da integrasse, os inibidores da protease e aí a gente tem uma série de fármacos.
Vamos começar com os fármacos que fazem parte do esqueleto do tratamento do HIV, ou seja eles têm que estar presente, que são o grupo dos inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, ver página 40.
Lembrando que a zidovudina foi a primeira a surgir. De cara a gente tem uma série de efeitos adversos que são bem característicos do grupo, que efeitos são esses? Acidose latica neuropatia periférica miopatiaesteatose hepática hipogonadismo diabetes anemia e lipoatrofia. Isso acontece porque esses fármacos inibem a DNA polimerase mitocondrial ou DNA polimerase Gama por isso eles causam todos esses efeitos. Se os níveis de aminotransferase, se o paciente tiver hepatomegalia progressiva ou acidose metabólica eu tenho que suspender o tratamento. Isso é muito importante.
Quando eu entrar dentro de cada um desses medicamentos vão surgir outros efeitos adversos, porém são bastante específicos e eu não quero que vocês fiquem decorando todos os efeitos adversos de cada fármaco, então saiba o que esse grupo de farmaco causam esses efeitos adversos.
Qual o mecanismo de ação desses fármacos? Eu te liguei a zidovudina mas o mecanismo de ação de todos é o mesmo. A zidovudina vai ser mono fosforilada por uma enzima da célula, bi fosforilada e tri fosforilada pela mesma enzima da célula, ou seja é a célula do hospedeiro que forma o derivado ativo do fármaco, que é um derivado tri fosforilado. Desse lado eu fosforilei a timidina que é uma base nitrogenada que seria utilizada pela transcriptase reversa para o alongamento da cadeia de DNA viral, e o fármaco aqui formou um derivado tri fosforilado que é o fosfato de zidovudina, e esse carinha aqui vai se ligar na transcriptase reversa e inibir o alongamento da cadeia de DNA viral.
Repetindo.....
O normal seria o lado de cá, sem o fármaco...
 a enzima da célula vai utilizar a timidina, vai tri fosforilar o derivado timidinico para poder incorporar a cadeia de DNA.... Isso seria o fisiológico.
Só que a zidovudina entra no meio, ela vai ter ser tri fosforilada também pelas enzimas da célula e esse derivado trifosfato é que vai inibir a transcriptase reversa. Essa inibição é competitiva ou seja se por algum motivo eu aumentar o trifosfato da minha base nitrogenada, eu consigo reverter o efeito da zidovudina, por isso existe tanta resistência nesses fármacos.
Olhando aqui novamente: Esse é o segundo mecanismo de ação onde eu tenho a zidovudina, formei o
 derivado trifosfato é incorporado pela transcriptase reversa na cadeia de DNA e faz uma parada na síntese de DNA viral.
No primeiro mecanismo o derivado trifosfato do azt, ele se ligou na transcriptase reversa impediu a ação da enzima para alongar cadeia de DNA. No segundo mecanismo de ação ele serviu como substrato para enzima e foi incorporado a cadeia de DNA pela transcriptase reversa impedindo a continuação da síntese de DNA viral, interrompendo o alongamento da cadeia.
Começando pelo abacavir, o grande problema dele não é a mutação e sim a hipersensibilidade que ele pode causar que é a principal reação dele. E essa hipersensibilidade aparece com uma série de reações como náusea fadiga diarreia, sintomas respiratórios. O hexantema e a elevação da aminotransferase creatinocinase. A gente tem que tomar cuidado porque o uso de abacavir está associado a toxicidade cardíaca. Ele também diminui a concentração plasmática de metadona mas esse problema não é o pior, o pior é o álcool. Porque ele aumenta a concentração plasmática do abacavir.
Didanosina, esse tem um problema serio porque, tem que ser feito preparações gastroresistentes, porque ele é sensível ao ph acido , então é preparado um tampão e esse tampão pode diminuir o efeito de outros antivirais, então eu tenho que tomar cuidado quando eu for fazer a combinação de antiviral no paciente. 
Principais efeitos colaterais da didanosina: pancreatite que pode aumentar com o uso abusivo de álcool e causar hipertrigliceridemia no paciente; a neuropatia periférica e a diarréia. Tomem cuidado porque eu já falei um monte de farmaco que causa neuropatia periférica tbm. Temos tbm a hiperuricemia (existem muitos fármacos que causam hiperuricemia no tratamento de tuberculose). A didanosina sem duvida nenhuma é a que mais tem interação medicamentosa. A zalcitabina, estavudina são tóxicas para o pâncreas. Associação com estavudina que tbm é utilizada no coquetel da AIDS, tbm causam neuropatia periférica como efeito colateral e o meu farmaco tbm. O tamapao vai inibir a absorção de indinavir (inibidor de protease), delavirdina (inibidor não nucleosideo da transcriptase reversa ) e atazavavir ( inibidor de protease), eu estou sublinhando estes porque são todos do coquetel da AIDS. 
O tenofovir vai aumentar a concentração plasmática da didanosina.
Atazanavir, delavirdina, ritonavir, tripanavir, vão diminuir a concentração plasmática da didanosina. 
Obs: so estou frisando aqui, fármacos que tem alto potencial de ter interação medicamentosa com a didanosina, porque são antivirais. Eu nem cosiderei infecção oportunista ai.
Obs: tem que sempre tomar cuidado com sobreposição de efeitos adversos desses dois primeiros casos aqui, inibição da absorção do medicamento por causa do tampão da didanosina e a concentração plasmática.
Entricitarabina: é um análogo da lamivudina. A gente só tem que tomar cuidado com o que esta escrito aqui em baixo, porque ele é preparado com uma solução de propileglicol que é um álcool. Álcool não pode ser administrado com certos fármacos como metronidazol e dissulfiram porque são fármacos intolerantes ao álcool. Crianças e grávidas não podem utilizar devido ao álcool na preparação. Paciente com insuficiência renal ou hepática tbm não devem.
Lamivudina: aqui so vou falar das interações. Quais interações são importantes? 
A concentração plasmática da lamivudina é aumentada com co-trimoxazol (bactrin). Isso é importante porque o paciente com AIDS ele trata a infecção viral e ele toma 3x por semana o bactrin pra evitar infecção oportunista, pneumonia por pneumociste Genoveva que pro paciente imuno competente não quer dizer nada , mas para o paciente com AIDS pode causar pneumonia. E essa tomada de bactrin é crônico, por isso que eu falei que essa interação pode acontecer.
A lamivudina e a zalcitabina que são outros fármacos tbm do coquetel da AIDS, que exercem efeito antagônico a lamivudina e com isso não dá pra associar os dois.
Estavudina: cuidado com a neuropatia periférica, pancreatite. E em baixo mais interações... didanosina, zalcitabina, que aumentam a neuropatia periferica( a gente já viu isso na didanosina) . a didanosina mais a estavudina tbm podem potencializar a pancreatite.
Vcs estão vendo que alguns efeitos adverso aparecem mais? Como neuropatia periférica, pancreatite... fica atento a isso... porque eu frizar um monte que batem mais em cima daquela tecla. Eu não vou frizar naquele efeito adverso que só aparece em um dos fármacos pra vcs se ferrarem na prova. 
Tenofovir: tem a biodisponibilidade aumentada por alimento gorduroso. A tubulopatia renal é bem especifico dele. Cuasa perda de fosfato, cálcio e a diminuição da metabolização da vitamina D, o que pode levar a osteoporose nos pacientes e a insuficiência renal.
Ele faz o paciente ter muita flatulência. Interações: por competição da secreção renal com o codofovir, aciclovir, e ganciclovir( que não tem tanto problema).
Mas aqui em baixo... inibidor de protease que vão aumentar a concentração plasmática de tenofovir.
Zalcitabina: lembra que eu falei pra vcs que só é utilizada aqui no Brasil e na Africa tbm. A gente tem a biodisponibilidade diminuída com alimento e aumento de pH no TGI. Os efeitos adversos não tem tanta diferença dos outros .
Interações com fármacos nefrotoxicos que estão descritos. Obs. Esse farmaco não é nefrotoxico. Mas o farmaco que é nefrotoxico vai levar a diminuição da excreção de zalcitabina, aumentando a sua concentração plasmática. Daí o paciente vai começar a ter pancreatite, neuropatia. A concentração plasmática do farmaco aumenta com a probenecida e a cimetidina, por inibição da secreção tbm. E diminui com antiácidos e metoclopramida, porque diminui a absorção desse farmaco.
Zidovudina: o grande problema dela é a mielossupressão. E ai tem que tomar cuidado com fármacos que tbm são mielossupressores. A toxicidade hematológica vai ser aumentada com todos esses fármacos e todos eles são mielossupressores. Agentes citotóxicos vcs não viram ainda e nem a ribavirina, que a gente vai ver no final de antivirais. Os agnetes citotóxicos são os fármacos antineoplasicos e eles tbm fazem mielossupressão. Ele tem a concentração plasmática aumentada por probenecida. Tem interação tbm com a acovacona que é um farmaco que pode ser utilizado no tratamento da malaria.
PAROU NA ZIDOVUDINA. VAI COMEÇAR OS INIBIDORES NÃO NUCLEOSIDEOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA