PROVA III QUÍMICA FARMACÊUTICA RESUMO

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FÁRMACOS ANTIULCEROSOS (Anti-histamínicos e inibidores da bomba de prótons) 
 
A liberação de ácido gástrico é importante no processo de digestão, porém há algumas situações que temos produção 
em excesso podendo acarretar algumas lesões gástricas e levar a formação da úlcera gástrica, podendo levar a alguma 
infecção e problemas maiores. Condições que levam a liberação excessiva de ácido clorídrico no estômago estão 
relacionadas principalmente a: estresse, alimentação, uso de álcool. Alguns fármacos AINES anti-inflamatórios não 
esteroidais é o processo de produção de ácido gástrico, então se torna um problema para pacientes que fazem o uso 
desses fármacos. Temos a produção de muco, que protege o estômago, mas quando o ácido está em excesso o muco 
não da conta. 
Temos medicamentos para diminuir a produção de HCL e para neutralizar o ácido. Temos por exemplo os antiácidos, 
que nada mais são do que uma base que vai neutralizar o ácido que está no estômago, se tornando uma solução 
momentânea, não resolve o problema, mas alivia momentaneamente. 
Temos 3 vias de produção de ácido gástrico: através da bomba de prótons, temos a ação da histamina sobre os 
receptores H2, a ação da acetilcolina sobre os receptores M3 e a ação do hormônio Gastrina (gastrin) sobre os 
receptores Cck2. Quando sentimos cheiro, vemos ou pensamos em algum alimento, isso tem capacidade de estimular 
a produção de ácido gástrico, porque o organismo percebe que vamos nos alimentar. 
Primeiros fármacos desenvolvidos que tiveram sucesso: inibidores histamínicos dos receptores H2. 
RECEPTORES HISTAMÍNICOS 
H1 = mediação da contração da musculatura lisa, aumento da permeabilidade vascular, prurido, geração de 
prostaglandinas, diminuição da condução atrioventricular acompanhada de taquicardia, ativação dos reflexos vagais. 
ALVO PARA ANTIALÉRGICOS. 
H2 = mediação das ações da histamina na secreção de ácido gástrico. ALVO PARA FÁRMACOS ANTIÚLCERA. 
H3 = autorreceptor pré-sináptico, modula a síntese e liberação de histamina no SNC e tecidos periféricos. POTENCIAL 
ALVO PARA FÁRMACOS CONTRA RINITE ALÉRGICA, INSÔNIA E ARRITMIAS ISQUÊMICAS. 
H4 = expresso nos mastócitos, eosinófilos e outras linhagens de células hematopoiéticas (basófilos, células T) 
descoberto mais recentemente – função fisiológica ainda desconhecida. POTENCIAL ALVO PARA ANTI-
INFLAMATÓRIOS E ANTIALÉRGICOS EM DESORDENS AUTOIMUNES (ARTRITE REUMATOIDE, ASMA, RINITE ALÉRGICA). 
Antagonistas de receptores H2 
Pesquisadores viram que precisava de uma cadeia flexível que poderia ser de diferentes anéis, não necessariamente 
o imidazol. Além disso, identificaram que para interagir nos receptores H2, além das ligações aceptoras de hidrogênio 
e íon-ion (demonstradas no print abaixo), perceberam que para receptores H2 necessitava de uma ligação a mais. 
 
A metila deixa a conformação mais estável. 
 
 
 
 
Após explorarem diversos compostos, perceberam que a 
guanidina trazia uma pequena atividade antagonista, mas ainda 
não tinha ação agonista em H2. 
 
 
 
 
 
 
A cadeia do 
composto foi 
estendida para 
chegar em uma 
região 
antagonista e 
tentar evitar a 
ligação na 
região agonista. 
 
Após vários estudos chegaram ao composto líder daquele momento, a 
metiamide/metiamina. Onde temos a Metila que fixa a conformação, 
permitindo seletividade para H2 em relação a H1. E foi introduzido um 
enxofre que tem efeito eletronegativo e consegue remover elétrons 
do anel imidazol. Porém o grupamento em destaque tinha muitos 
efeitos colaterais. 
 
 
 
Pensando um pouco no anel imidazol (do print acima), no caso, o grupamento R, vamos nos referir ao enxofre, o que 
esse grupamento faz então? Permite o favorecimento de um tautômero II ou do tautômero I?? Analisando o print 
acima se pensarmos que no I, temos um grupamento retirador de elétrons (em R), esse grupamento vai diminuir a 
basicidade no N do anel, porque assim temos que esses elétrons fiquem mais próximos do anel e ficam menos 
disponíveis para serem protonados, e assim vai ser mais difícil formar o tautômero II. Então, permanece na forma de 
tautômero I preferencialmente por causa desse efeito retirador de elétrons que impede a protonação no N. 
*temos dois efeitos aqui, o do grupamento R, retirador de elétrons que diminui a capacidade de protonar o N piridínico 
(que é o efeito causado pelo S – enxofre), e temos também a metila que doa elétrons para o anel e favorece com que 
o N piridínico no tautômero II seja protonado e forma mais do tautômero I e o tautômero I é o preferível, sendo mais 
prevalente. 
 
Forma não ionizada favorece a ação antagonista, além de facilitar o processo de desolvatação. Para ação agonista a 
histamina precisa estar ionizada para fazer a interação íon-íon. 
Adicionaram no X do primeiro composto do print, grupos retiradores de elétrons, se retiramos elétrons, diminui a ação 
doadora de elétrons do NH, dificultando a protonação desse N, e dessa forma favorece a ação antagonista. 
O processo de desolvatação é importante para solubilizar o fármaco e ele chegar no sítio ativo. 
 
Se pensarmos na guanidina normal (primeira do print 
acima), o X representa um hidrogênio, então tem o Pka 
próximo de 14, então é bem básico e facilmente 
protonado, se formos adicionando grupamentos 
retiradores de elétrons como fenol, amida, OMe, ciano 
e NO2, reduzimos bastante o pka, tornando um ácido 
forte, logo, a base conjugada é fraca e ela vai ser 
dificilmente ionizada. ENTÃO: a adição de grupamentos 
retiradores de elétrons no X, favoreceu a não ionização, 
isso foi importante para seletividade e ação 
antagonista. 
 
 
CIMETIDINA: 
tem o grupamento enxofre que retira elétrons do anel imidazol, então 
temos a fixação de um tautômero, tem a metila que favorece a fixação 
do tautômero, e temos a substituição da guanidina por um CN, esse 
grupamento retira elétrons do N ao lado e ele é mais dificilmente 
protonado/ionizado e isso favorece a ação antagonista e desolvatação. 
Na cimetidina é favorecido a formação do 
tautômero II, porque como temos um grupo 
retirador de elétrons (CN) o par de elétrons do 
N ele é mais dificilmente protonado para formar 
os tautômeros I ou III, então a uma fixação do 
tautômero II. 
 
 
 
Quais os metabólitos da cimetidina?? → 
 
 
 
 
Então, como mencionado o tautômero II (imino) era o mais favorecido porque temos grupamento retirador de 
elétrons, CN, que impede a protonação do N. Além disso temos uma isomeria conformacional, porque a ligação NH, 
dependendo da energia colocada, consegue fazer uma rotação e o que acontece: dependendo do sistema, E,E ou Z,Z, 
temos questões estéricas que impedem ou desfavorecem esse isômero em relação ao outro, então o que tem 
prevalência é o Z,E e E,Z. 
 
 RANITIDINA vs CIMETIDINA 
O que temos em comum entre eles: grupamento 
heterociclo (em azul), uma amina nessa cadeia, 
tem o S. Ranitidina causa menos efeitos 
colaterais, tem ação de longa duração e é até 10 
vezes mais ativo do que a cimetidina. 
 
 
 
Mais recente sintetizado, mais uma vez, 
temos grupamentos retiradores de elétrons 
(mais a direita em azul) temos o S, e também 
temos o heterociclo. A famotidina se mostrou 
30x mais ativa que a cimetidina in vitro. 
 
 
 
Questões importantes: em todos os casos dos fármacos acima, temos a fixação de conformação, temos um grupo 
retirador de elétrons, que favorece a não ionização desses grupos, outra questão importante é a distância das ligações, 
então, a quantidade de carbonos e o número de ligações (ali no enxofre). 
 
O agonista normal é a histamina, os antagonistas de H1 não precisam ter o imidazol, eles podem ter outros anéis 
aromáticos, mas é necessária a distância de 2 carbonos para manter ação em H1, e precisa ter uma ligação de rotação 
livre. 
Quando falamos em agonista H2, pode ser a histamina com uma Metila que favorece ação em H2, fixa a conformação 
para uma interaçãode H e precisamos estender a cadeia de carbono (para alcançar a ação antagonista) e em geral os 
fármacos tem o enxofre e geralmente tem o grupamento onde tem o Y retirador de elétrons, que impede a ionização 
desse grupo e favorece a ação antagonista desses fármacos. 
PARA H1 PRECISAMOS ESTAR IONIZADOS. 
PARA AGONISTA H2 PRECISA ESTAR IONIZADO E PARA ANTAGONISTA H2 NÃO IONIZADO. 
 
 
 
Inibe seletivamente receptor H3 e é utilizado no tratamento de 
insônia. 
 
 
Então... uma das maneiras de tratarmos o excesso de liberação de ácido gástrico seria inibindo receptores H2 
histamínico, o problema é que quando inibimos H2, ainda mantemos a ação da acetilcolina no receptor M3 e da 
gastrina no receptor cck2, então mesmo inibindo H2 tem outras vias que podem estar ativando a liberação de ácido, 
então uma maneira que seria melhor que inibir receptor H2 são os inibidores da bomba de prótons que iriam inibir o 
processo de liberação de H+ e aí não estaria refém de outros mecanismos de ativação, então, se inibirmos a liberação 
de H+ não tem outras vias que possam continuar estimulando H+. Quem é responsável por essa liberação de ácido é 
a anidrase carbônica, então a bomba de prótons elimina esse H+ produzido pela anidrase carbônica. EXEMPLOS 
ABAIXO: 
 
Inibidores da bomba de prótons são muito mais eficientes em relação aos inibidores de H2. 
Nos fármacos acima temos estruturas muito semelhantes: o anel benzoimidazol, o grupamento metilsulfanil (S=O) 
que é um ligante, essencial para ativação desses fármacos e temos o anel piridinico, e todos os anéis piridínicos tem 
um grupo ativador do anel e todos os O estão ativando o anel na posição PARA, porque esse oxigênio doando elétrons 
para o anel, favorece com que esses pares de elétrons do N sejam mais nucleofílicos e isso é importante para atividade 
desses fármacos. 
 
Esses fármacos, são pró-fármacos, então são ativados em meio ácido e todos são administrados de modo a que a 
cápsula proteja eles do meio ácido, então o que acontece... eles são pequenas esferas que vão passar pelo estômago 
sem ser ativados, vão ser absorvidos e quando chegarem no canalículo onde tem um ambiente ácido é lá que eles vão 
ser ativados e lá que eles vão inibir a bomba de prótons. Se administrássemos esses fármacos sem essa proteção já 
seriam ativados no estômago e aí não seriam absorvidos e não chegariam até o canalículo para fazer a reação deles. 
Todos esses fármacos tem o benzimidazol, que vai ser protonado em meio ácido, como a piridina está ativada o C 
vizinho do N (na segunda estrutura nas flechas azuis) fica deficiente em elétrons, então ele sofre ataque nucleofílico 
da piridina, essa piridina formou a ligação, o benzoimidazol rompe a ligação C-S, o S então vai ser protonado, formando 
S-OH, como estamos falando de meio ácido esse S-OH vai ser protonado também, formando S-OH2, facilmente 
eliminado como uma molécula de água, novamente o benzoimidazol faz um ataque nucleofílico no enxofre, forma o 
N-S (nitrogênio e enxofre ligados) e como está em meio ácido, o S pode formar uma ponte de dissulfeto e se ligar 
covalentemente a bomba de prótons e isso então inibir a liberação de ácido por essa bomba de prótons. 
Então pensando na relação estrutura atividade desses fármacos todos eles precisam ter: O BENZOIMIDAZOL O 
SULFETO E A PIRIDINA ATIVADA NA POSIÇÃO PARA. 
Lembrar que todos esses fármacos inibidores da bomba de prótons são administrados com proteção gástrica e que 
eles são só ativados depois que são absorvidos e chegam ao canalículo. 
 
 
 
Fármacos Antivirais 
Vírus: são organismos não vivos, acelulares e não apresentam metabolismo próprio, não se 
multiplicam sem estar parasitando outras células vivas → parasitas intracelulares obrigatórios; 
Se reproduzem (dentro de células vivas) e evoluem (sofrem mutações) → organismos vivos; 
Fora da célula hospedeira, alguns vírus se cristaliza ficando inativo, conseguindo sobreviver. 
Material genético: DNA ou RNA (senso positivo ou negativo no caso de RNA, isso significa que é 
como se fosse RNAm, diretamente codificado pelos ribossomos das células, produzindo proteínas 
necessárias para o vírus, e no senso negativo precisa ser transformado em senso positivo para 
depois ser transcrito na proteína, o positivo já é diretamente lido pelo ribossomo, e o negativo é 
convertido em RNAm que é o precursor das proteínas). 
Além disso, tem os da fita simples ("Single Strain") ou fita dupla ("Double Strain"), podemos ver 
essas siglas SS ou DS na frente do vírus. 
 
Classificação dos vírus 
Vírus de DNA: 
• herpes vírus (dsDNA) 
• adenovírus 
• vírus hepatite B (dsDNA-RT) (RT significa transcriptase reversa, que significa que precisa ser 
convertido em outro RNA, e depois ser convertido em DNA para fazer a multiplicação) 
• Bacteriófagos (infectam necessariamente bactérias) 
Vírus de RNA: 
• retrovírus (HIV) (ssRNA-RT) 
• influenza vírus ((-)ssRNA) (senso negativo, então tem que ser convertido em RNAm para 
produzir as proteínas) 
• vírus hepatite A, C ((+)ssRNA)(senso positivo, é utilizado diretamente como RNAm) e D 
• vírus de febre hemorrágica (dengue, hantavírus, ebola vírus) 
• raiva vírus 
• Coronavírus 
• Zika vírus 
• Chikunguya 
Estrutura do vírus varia muito, a maioria deles tem o 
material genético coberto por capsídeo, tem vírus 
envelopados e também não envelopados, esse 
envelope tem glicoproteínas que são proteínas 
necessárias para identificação da célula e se 
interiorizar no vírus, também são essas que causam 
imunogenicidade. 
Virion: é considerado uma partícula viral completa, 
podendo ser com ou sem envelope. 
 
 
 
Ciclo de vida do vírus 
Como exemplo, o Vírus da Herpes, que é um vírus de DNA, temos o virion que é a capsula 
infectante desse vírus, é identificado pela proteína de membrana, interiorizado, e depois de um 
processo de liberação de material genético, que é o desenvelopamento, liberando material 
genético, DNA, sendo multiplicado, fazendo novos capsídeos, DNA pode ser convertido/transcrito 
em RNAm, esse é utilizado para produzir proteínas, que serão inseridas na membrana da célula, 
que ela mesma serve para formação da cápsula viral e liberação do vírus. 
Sintomas surgem devido a replicação do vírus e injúria que ele causa na célula do hospedeiro. 
Herpes simples que causa feridas na região da boca, se deve ao processo de replicação rápida do 
vírus. 
Tem vários vírus mas nem todos são medicamentosos, pois em muitos casos, o nosso próprio 
organismo produz anticorpos e elimina a infecção viral, não necessitando da utilização de 
medicamentos. 
Outros tipos de herpes como zoster pode ser tratado com fármacos. 
Vírus da Influenza também tem cápsula com proteínas de membrana que serão reconhecidas e 
interiorizar, formando endossomo, que dentro do endossomo é necessário ter pH ácido onde faz o 
processo de desenvelopamento devido a formação de substâncias ácidas no interior do 
ribossomo que permite a liberação do material genético, que é um RNA de fita simples de senso 
negativo, precisa ser transformado em RNAm para ser transformado nas proteínas necessárias 
para formação, também precisa ser transformado no senso positivo para fazer cópias genéticas. 
Depois da formação do capsídeo é eliminado formando novo envelope, novas cópias. 
Questão importante que diferencia os vírus de Influenza, H1N1, H2N3... Isso se deve as 
proteínas de membranas presentes nesse vírus, temos um tipo de hemaglutinina (HA) são 
essenciais para reconhecimento e interiorização do vírus na célula, dependendo do tipo de HA e 
Neuraminidase (NA) temos um tipo específico de influenza. 
HIV, vírus de RNA fita simples, que precisa de transcriptase reversa, interiorizado pelas células 
de defesa que leva um problema imunodeficiência, primeiro será transcrito pela transcriptase 
reversa 1, uma fita de RNA, essa fita simples é convertida pela transcriptase reversa em uma fita 
dupla de RNA, que éintegrada ao DNA da célula, essa integração permite que novas fitas sejam 
produzidas. O vírus produz uma proteína gigante, precisando da ação das proteases que 
quebram proteínas gigantes em várias outras pequenas, e então é envelopado, e no caso do HIV 
novas cópias são formadas. 
Fármacos que agem na transcriptase reversa, fármacos que agem na integração do DNA inibindo 
a integrasse, e fármacos que inibem a protease e interiorização/conexão do vírus na célula. Tem 
vários tratamentos para HIV conforme seu ciclo de vida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismo de ação antivirais 
 
Temos fármacos que inibem a ligação e entrada do vírus, fármacos que impedem o 
desenvelopamento, processo que precisa eliminar o material genético dentro da célula para ele 
ser multiplicado, fármacos que agem na síntese do ácido nucleico, que é o processo de replicação 
do material genético, fármacos que agem na síntese e processamento proteico, impedindo a 
protease, fármacos que impedem o empacotamento e liberação do vírus. 
Lembrando: vírus de DNA que replicam diretamente, vírus de fita simples de DNA necessitam 
inicialmente sintetizar uma fita dupla. RNA pode ser de senso + ou -... 
 
Farmacoterapia Antiviral 
• A maioria dos fármacos antivirais utilizados hoje em dia interferem em estágios críticos do ciclo 
de vida do vírus ou na síntese de ácidos nucleicos específicos dos vírus; 
• Excluindo os fármacos para o tratamento de HIV, a maioria dos fármacos antivirais disponível 
é destinado mais para o tratamento de vírus DNA e não do de RNA; 
• Apenas poucos fármacos antivirais são de amplo espectro de ação agindo tanto contra vírus de 
DNA quanto de RNA. 
 
Fármacos antivirais de amplo espectro ou com mais de um mecanismo de ação 
Derivados de Adamantano: 
• Sistema carbocíclico rígido, tem amina básica livre. 
 
• Em baixa concentração inibem a replicação do vírus influenza 
A (H1N1, H2N2, H3N2) através do bloqueio da proteína de 
canal iônico matrix (M2)[proteína responsável por regular o pH 
do envelope viral durante a entrada na célula); 
• Em altas concentrações a característica básica desses fármacos se torna importante, pois 
altera o pH dos endossomos prevenindo o ambiente ácido necessário para a fusão da membrana 
viral com a do endossomo. 
Se temos um fármaco que aumenta basicidade diminui esse processo de rompimento do 
endossomo e liberação do material genético, impedindo o processo de entrada do vírus. 
Derivados de Andamantano podem interferir tanto na entrada da vesícula de endossomo ou 
abertura do endossomo devido ao pH. 
 
Interferon: 
Fármaco de amplo espectro. 
• São pequenas proteínas (20-160 mil daltons) naturais descobertas em 1957 e são produzidas 
pelas células hospedeiras em resposta aos invasores; 
• Os interferons tem como função iniber a síntese proteica e outros aspectos da replicação viral; 
São classificação em 3 tipos: 
Alfa: secretadas pelos leucócitos ou linfócitos T em resposta a uma antígeno 
Beta: secretada pelos fibroblastos 
Gama: secretada pelas células T 
• Podem causar efeitos tóxicos severos 
• Utilizados no tratamento de hepatite B (interferon alfa) e C. 
Interferon alfa é utilizado na inibição da síntese proteica. 
 
Ribavirina: 
• Induz a mutação de genes virais; 
• Utilizada apenas em infecções por vírus da hepatite C, embora tem seja 
de amplo espectro (RNA e DNA); 
• Principal mecanismo de ação está relacionado com a diminuição 
intracelular de GTP pela inibição de inosina-5´-monofosfato 
desidrogenase; 
• A fosoforilação da ribavirina resulta na ribavirina trifosfato, a qual 
inibe guanil transferase e previne a formação de Cap5´ e previne de ser 
degradado no mRNA; Cap5' importante para o RNAm não ser destruído, impedindo dele ser 
formado, estamos favorecendo a eliminação do material genético do vírus. 
• Esse derivado trifosfato também pode inibir RNA polimerase, responsável pela multiplicação do 
material genético de RNA do vírus; 
Se assemelha a nucleotídeos naturais, podendo ser inserida como uma base nitrogenada na 
sequência de RNA ou DNA do vírus, podendo causar a mutação de genes. 
Seu mecanismo de ação está na síntese de ácido nucleicos. 
 
 
 
Fármacos Antivirais de "reserva" 
Semicarbazonas: 
Inibem a síntese de proteínas estruturais 
necessárias para a maturação do vírus 
Tratamento de Varíola: Embora seja uma doença 
erradicada, a população não possui imunidade a 
esse vírus e, portanto, há riscos de ataques 
biológicos; 
Fármacos de reserva é devido a algumas doenças erradicadas, mas que tem risco de guerra 
biológica, pois alguns países possuem cepas virais guardadas desses vírus, podendo ser 
utilizados em eventual guerra, existem alguns países como EUA que tem fármacos de reserva. 
Juntamente com interferon alfa, temos a semicarbazona que inibe a síntese e processamento 
proteico. 
 
Fármacos antivirais contra vírus de DNA 
Agem diretamente/especificamente em vírus de DNA. 
Inibidores de DNA polimerase viral: 
• DNA polimerase responsável por replicar o DNA, utilizando como bloco de construção os 
nucleotídeos trifosfato; Função de produzir cópias do DNA. Constrói outros DNA a partir do DNA 
molde. 
• O mecanismo de ação desses fármacos podem estar ligados a dois fatos: 
• Esses fármacos são estruturalmente similares a bases nitrogenadas, nucleotídeos naturais, 
utilizadas na síntese do DNA e com isso consegue inibir a DNA polimerase 
• Essa semelhança estrutural pode, durante a síntese de um novo DNA, levar a DNA polimerase 
introduzir esses fármacos como uma base nitrogenada e com isso fica impedido o alongamento 
da cadeia de DNA (interruptor de cadeia) ou é formado um DNA com conformação e função 
alterada. 
Nucleotídeos: unidades fundamentais dos ácidos nucleicos 
Sempre temos base 
nitrogenada, AGCTUV, 
quando é adicionado o 
açúcar, ele é nuclesídeo. 
Quando temos grupamento 
fosfato adicionado na OH 
no C5', temos nucleotídeo. 
É o nucleotídeo que está 
presente na sequência do 
RNA ou DNA, variando a 
estrutura, DNA é 
deoxiribonucleico, não 
temos OH, já no RNA temos 
OH, essas são as 
diferenças estruturais. 
 
Os fármacos que são utilizados, se assemelham a bases nitrogenadas, se ligar na DNA 
polimerase ou enganar a DNA polimerase sem ser lida na sequência de DNA, nesse caso 
polimerase, causar uma interação e impedir todo processo de multiplicação viral, produção 
proteica... vírus acaba interrompendo seu processo de multiplicação. 
 
Comparação entre o nucleotídeo natural e o fármaco aciclovir 
Aciclovir é utilizado para tratamento de 
herpes, é um vírus de DNA. 
Principais vírus suscetíveis ao 
tratamento com aciclovir: 
• Herpes simplex (VHs), tipos (1 (herpes 
simplex encephalitis) e 2 genital 
herpes); 
• vírus Varicella zoster (VVZ- 
ex:catapora); 
• vírus Epstein-Barr (VEB) e Citomegalovirus (CMV). 
Acivlovir se assemelha a base nitrogenada deoxiguanosina trifosfato, a diferença é que o açúcar 
do aciclovir é incompleto, não tendo OH no C3', e essa OH é fundamental para ligação de uma 
nova base nitrogenada. 
No processo normal, temos 
uma base nitrogenada 
chegando para parear na 
sequência complementar 
sendo introduzida para 
continuar a formação de 
cadeia, pareia com a 
citosina (guanina citosina), 
a formação de ligação de O 
com fosfato, formando OH 
no C3', continuando o 
processo. 
 
No aciclovir, fosfatado, se 
aproxima, pareando a 
citosina, formando a OH 3' 
do resíduo anterior com 
fosfato. A diferença está no 
aciclovir que não tem OH, 
e tem açúcar incompleto, 
ele termina a cadeia. 
 
 
 
 
 
Pró-Fármaco Aciclovir 
O aciclovir é um pró-fármaco que precisa ser fosforilado três vezes. Esse processo só ocorre na 
célula infectada, isso se deve ao fato de a enzima timidina quinase ser 100x mas efetiva na 
conversão do aciclovir em seu derivado monofosfato quando comparado com a timidina quinase 
humana. 
 
Para ser ativo,o fármaco tem que ser aciclovir trifosfato, para ser um nucleotídeo e ser inserido 
na cadeia nova de DNA formada. Consideramos o aciclovir um pró-farmaco, pois ele precisa ser 
fosforilado. 
A primeira fosforilação ocorre pela enzima timidina quinase, quinases são responsáveis por 
processo de fosforilação. 
O aciclovir, sua primeira fosforilação é 100x mais efetiva no processo realizado pela enzima do 
próprio vírus, em relação a timidina quinase das nossas células. 
 
Pró-fármacos e análogos ao aciclovir 
Para se tornar ativo precisa ser oxidado pela enzima xantina oxidase. 
A adição de um aminoácido, além de ser mais polar, mimetiza o dipeptídeo do aciclovir, 
enganando o transportador de peptídeos do intestino, podendo melhorar absorção via oral desse 
fármaco, depois no organismo, a ligação é rompida, tornando livre a OH, que precisa ser 
fosforilada 3x. 
Aciclovir que não tem açúcar incompleto, temos a OH mas não é no anel furano, seria então 
terminador de cadeia ou só inibidor de DNA polimerase? Sabemos que precisa ter OH para 
formar próxima ligação, de uma nova base nitrogenada, ele não seria um terminador de cadeia, 
mas irá formar uma cadeia defeituosa, como não tem anel de 5 membros, e a ligação é 
rotacionável livre, permitimos a formação de RNAm adequado, então é como se fosse uma 
mutação que impediria sua normal multiplicação. 
 
 
 
Temos outros casos, nesse caso temos um aciclovir mais lipofílico, que melhora 
biodisponibilidade oral, nesse caso foi adicionado grupamentos acetatos que tornam o fármaco 
mais lipossolúvel, precisa sofrer ação das esterases para se tornar ativo, liberar OH, precisa ser 
oxidado, formando penciclovir. Tanto penciclovir como famciclovir não tem o oxigênio. 
Precisam ser fosforilados, todos os fármacos que agem na DNA polimerase, para serem inseridos 
numa sequência de DNA e alterá-la, ou impedir essa sequência de DNA, precisam ser 
fosforilados, preferencialmente pela timidina quinase quiral, e depois pode ser feito por quinases 
no organismo. 
Alguns fármacos já são fosforilados, como o adefovir, é um fármaco que depois de hidrolisado é 
um pró-fármaco, e depois dele ser hidrolisado já tem o primeiro fosfato, podendo ser fosforilado 
outras duas vezes para ser inserido na sequência de DNA ou então inibir a DNA polimerase. 
Fármaco utilizado para hepatite B. 
 
Fármacos empregados em infecções por vírus que não possuem a enzima timidina quinase 
Temos outros 
fármacos que 
tem o 
grupamento 
fosfato, como o 
ciclofovir, é feito 
baseado na 
estrutura da 
deocictidina 
monofosfato. 
O primeiro 
fosfato não 
precisa ser 
inserido, pois já 
está presente, na 
sequência ele é fosforilado. 
Temos um açúcar incompleto, tendo anel fechado, pode ser inserido na sequência de DNA, 
alterando a conformação do mesmo e isso impede a multiplicação adequada do vírus. Tem 
inserção da base nitrogenada alterada que causa uma mutação nesse DNA que impede a 
multiplicação correta do vírus. 
O grupamento fosfato é bioisóstero do fosfato normal, pois o fosfato normal tem OH que seria 
fosforilada, nesse caso, o fosfato não está ligado diretamente no oxigênio, isso torna o fármaco 
mais estável metabolicamente, pois com o grupamento fosfato ligado a OH, é mais facilmente 
hidrolisado, e ligado diretamente no carbono não sofre processo de hidrólise, então se torna mais 
estável. 
 
Antivirais que são igualmente fosforilados pelas enzimas timidina quinase viral e celular 
 
Vidarabina é 
rapidamente 
metabolizada, tendo um 
metabólito pouco ativo. 
Todos esses fármacos 
são menos seletivos e 
mais tóxicos, não sendo 
muito utilizados. 
 
 
 
* Todos os fármacos que inibem DNA polimerase ou ação dela, ou formação de sequência de DNA, 
estamos falando da síntese de ácidos nucleicos, inibidores de DNA polimerase, impedem a síntese 
de ácido nucleico de maneira adequada que é ou por terminamento de cadeia ou por inserção 
numa sequência de DNA e causar DNA defeituoso, ou por inibição direta da DNA polimerase, 
impedindo a ação dela de multiplicar a sequência de DNA. 
 
Ainda dentro dos fármacos antivirais contra vírus de DNA, temos: 
Terapia DNA antisenso ou anti-sentido 
Fomivirsen 
• É um fármaco com 21 nucleotídeos com esqueleto fosfonotionato ao invés do fosfato para 
melhorar a estabilidade; 
• A sequência anti-senso do fármaco pode hibridar-se com mRNA e bloquear a tradução proteica 
• Utilizada em inflamação de retina por citomegalovírus (CMV) em pacientes com AIDS; 
• Devido a sua alta polaridade é administrado por injeção ocular (intraviterial) 
Fármaco específico contra citomegalovírus, enquadrado na terapia de DNA de antisenso, tem 
uma sequência de nucleotídeos, tendo fosfonotionato, para aumentar estabilidade, ser 
hidrolisado rapidamente. É considerado um fármaco antisenso pois vai se parear com RNA 
mensageiro impedindo a produção de proteínas necessárias para multiplicação do vírus. 
Antisenso pois vai ao contrário do sentido do RNAm, bloqueando a tradução proteica. 
 
Inibidores de neuraminidase (vírus RNA – Influenza) 
Influenza é o vírus que tem hemaglutinina e neuraminidase, sendo o principal alvo são os 
inibidores de neuraminidase. 
Há dados indicando que neuraminidase (NA) é relevante em diferentes estágios da infecção: 
• A NA tem função essencial que é tornar o muco produzido pelo nosso organismo para proteção 
contra infecção, a NA é capaz de clivar glicoproteína ou glicolipídico ligado ao ácido siálico 
das glicoproteínas e glicolipídeos presentes no muco, tornando o muco menos viscoso, 
facilitando assim a mobilidade do vírus através do sistema respiratório, se espalha mais 
rapidamente; 
• NA participa na fusão de membranas virais e celulares; 
• NA facilita o brotamento de novos vírions impedindo sua agregação, causada pela interação do 
HA (hemaglutinina) do primeiro vírus com os glicanos sialilados do segundo. Função de impedir 
aglomeração de novos vírus. 
 
Aqui temos um siálico ligado a 
glicoproteína ou glicolipídio, a 
quebra da ligação torna o muco 
menos viscoso, espalhando o vírus. 
 
Neuraminidase 
Os fármacos inibidores da 
neuraminidase foram 
desenvolvidos baseados na 
estrutura do ácido siálico, 
também sua conformação dentro 
do sítio ativo. 
Substrato se liga de maneiras 
diferentes dependendo de sua 
conformação adotada. 
Ácido siálico tem um ácido 
carboxílico axial na conformação 
cadeira, mas para ele interagir 
com arginina, precisa de sítio 
ativo, fazendo interação do tipo 
íon-íon, precisa adotar uma 
conformação menos estável, que 
permite depois uma interação 
das glicoproteínas/glicolipídeos, 
e o O é capaz de capturar o H 
ativado, removido o O da água, e 
o par de elétrons do oxigênio 
pode formar uma dupla ligação liberando a ligação do grupamento. 
 
 
 
 
Aqui está sendo mostrado a quebra 
da ligação, e ativação tanto pela 
arginina 152 como pelo ácido 
aspártico 151. 
Quando forma dupla ligação o O fica 
com três ligações, carga positiva, que 
é estabilizado pelo ácido glutâmico 
277. 
Depois que ocorre a quebra da 
ligação, sobra OH negativo, que pode 
fazer o ataque e reestabelecer a 
carga positiva do O, então é formado 
o ácido siálico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Importante saber da conformação ativa, pois ela serviu para desenvolvimento dos fármacos. 
Existem algumas diferenças estruturais em relação a neuraminidase humana. 
É essencial o ácido carboxílico e a interação íon-íon com a arginina 371. 
O ácido siálico tem porção glicerol, OH no C4 é importante para interação e acetamida é 
importante para interação com porção hidrofóbica, essencial para atividade e geralmente não 
pode ser removida. 
 
 
Inibidores de neuraminidase 
• Inibidores de neuraminidase são baseados na estrutura de transição (entre uma estrutura e 
outra) do ácido siálico formada durante a quebra da glicoproteína ou glicolipídeo;A importância de desenvolver fármacos baseados no estado de transição é que como esse estágio 
é uma estrutura quimicamente instável, pois as ligações estão sendo quebradas e ligadas, 
processo de formação, mas esse estado permite maior interações com o sítio ativo, que 
estabiliza o estado de transição, se fizemos um fármaco baseado no estado de transição, 
conseguimos prever mais interações com sítio ativo do que se fosse só com ácido siálico. 
• O estado de transição possui um centro trigonal planar em C-2 e, portanto, os fármacos 
inibidores de NA possuem um dupla ligação entre C-2 e C-3; Dupla ligação permite melhor 
atividade; 
• Embora a ausência da hidroxila em C-2 diminua um ponto de interação com o alvo, a energia 
economizada por não ser necessária a distorção da molécula compensa a perda da OH em C-2; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Chegou-se ao fármaco Zanamivir (Relenza), esse fármaco se assemelha ao ácido siálico, tem 
acetamida no C5, que é essencial para atividade, ácido carboxílico essencial para interação íon-
íon, adição de arginina/guanidina permite um maior número de interações com o sítio ativo. O 
fármaco tenha baixa disponibilidade oral, e é utilizado apenas por inalação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Foi verificado que a amina que era mais ativa, porém, mudando a estereoquímica, foi verificado 
que tem maior atividade, porém menos ativa que zanamivir, então o zanamivir manteve no 
mercado. 
Outras modificações foi a substituição do glicerol, que é muito hidrossolúvel, foi verificado que 
ele não é essencial para atividade, foi substituído por outros grupamentos para melhorar a 
lipofilicidade dos fármacos ou candidatos a fármacos, melhorando a biodisponibilidade oral, 
embora nenhum dos dois não chegaram o mercado, mas permitiram que o Tamiflu (oseltamivir) 
chegasse ao mercado, sendo ele muito utilizado em pacientes com infeções de H1N1. 
 
Temos aqui as 
principais modificações 
feitas. 
Temos o primeiro 
análago similar ao 
ácido siálico, depois foi 
desenvolvido 
bioisósteros que foi 
removido o O e 
adicionado C, chegando 
ao IC50 20micromolar, 
temos um outro 
bioisostero que a dupla 
ligação fica no C2, que 
é essencial, permite 
que o composto adote a 
conformação mais 
parecida com a conformação ativa do próprio substrato natural, que se assemelha também com 
o intermediário da reação. 
Troca da cadeia glicerol por OH → diminuição da densidade eletrônica do carboxilato e 
possibilidade de alquilação e acilação para melhora da biodisponibilidade oral. 
 
Desenvolvimento de Oseltamivir (Tamiflu) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Quando desenvolvido o Tamiflu, foram avaliados diferentes grupamentos R para melhorar a 
lipofilicidade. Chegou-se à conclusão que o oseltamivir é inibidor de neuraminidase e 
biodisponível por via oral. 
Temos outros compostos analisados, que modificando o anel e mantendo características 
importantes, com estudos computacionais chegou o fármaco peramivir, um dos últimos a ser 
lançados, mantém cadeia lipofílica parecida com oseltamivir, temos a guanidina essencial para 
interações adicionais, temos a cetamida essencial para atividade e ácido carboxílico que faz 
interação íon-íon. Não necessariamente precisa ter uma dupla, pode ser um anel de 5 membros. 
* Todos grupamentos essenciais estão circulados. 
 
Fármacos antivirais contra vírus de RNA (HIV) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Hoje em dia, conseguimos tratamento adequado para pacientes, tanto pra prevenir, como para 
tratar com menos efeitos colaterais do que antigamente. HIV é o vírus da imunodeficiência, e a 
AIDS só acontece quando a pessoa está com a infecção descontrolada, não fez o tratamento, e 
nos estágios finais adquire outras infeções/doenças que podem estar relacionadas com HIV, mas 
pacientes com HIV não significa que irá desenvolver a síndrome da AIDS. 
HIV infecta as células de defesa por isso causa imunodeficiência, é um vírus envelopado de RNA 
de fita simples e senso positivo, necessita para sua interiorização se ligar a um receptor CD4 dos 
linfócitos T, e aí é interiorizado e desenvelopado, para afetar RNA precisa da ação da enzima 
transcriptase reversa para converter o RNA no DNA, isso é necessário para depois o DNA ser 
inserido no DNA da célula normal pela ação da integrase que é uma enzima presente no próprio 
vírus, e depois de produzir RNA, a partir dele pode ser seu material genético para produção de 
proteínas, e lembrando que as proteínas produzidas são gigantes que precisam ser clivadas em 
pequenas proteínas que compõe o envelope do vírus. Essa ação de quebra de enzimas é feita 
pelas proteases. 
Os inibidores da transcriptase reversa se assemelham aos nucleosídeos naturais e os não 
nucleosídeos. A diferença em relação a eles, além da questão estrutural, é a capacidade de inibir 
HIV 1 e HIV 2, os não nucleosídeos só inibem HIV 1. 
No Brasil, a maior parte do vírus circulante é HIV 1, mas já tem casos de HIV 2. Como os 
nucleosídeos - inibidores de transcriptase reversa, inibem tanto o vírus 1 e 2, eles são preferíveis 
em relação aos não nucleosídeos. 
Temos os inibidores de proteases, que trouxe uma solução para a doença, hoje não são tão 
utilizados devido suas características físico-químicas. 
Temos os alvos de receptor CCR-5, se olharmos na figura vermelha, o CD4 reconhece uma 
proteína do envelope, e para que ocorra a interiorização, esse processo tem que ter o CCR5 que é 
uma proteína que vai se ligar e auxiliar o processo de interiorização, sem o CCR5 não tem 
interiorização do vírus. 
Temos inibidores de integrase, impedem que o DNA viral seja inserido junto com o DNA da célula 
sadia. 
Temos inibidores de fusão que inserem junto com o CD4 e CCR5 impedindo que a partícula viral 
seja interiorizada. 
Existem protocolos 
para tratamento, tanto 
inicial e em outras 
condições. 
Podemos perceber que 
inicialmente é feito 
uma associação de 
vários fármacos, 
chamados coquetéis. A 
própria indústria já 
produz eles associados. 
Esse esquema 
terapêutico também é 
utilizado em profilaxia 
pós-exposição. 
Profilaxia pós-
exposição e pré-
exposição, pessoas que 
são vulneráveis e tem chances de se contaminar, podem fazer o uso, disponibilizado pelo SUS. 
 
Inibidores de transcriptase reversa (NUCLEOSÍDEOS [ITRN]) 
Se assemelham aos nucleosídeos naturais do organismo (adenina, guanina, timina, citosina), 
precisam ser fosfatatos, são pró-fármacos, são inseridos em um novo material genético, nesse 
caso no RNA viral, podendo ser terminadores de cadeia. 
Exemplos: Didanosina, Zidovudina (AZT), Lamivodina, Emtricitabina 
Lamivudina também pode ser utilizada para tratamento de Hepatite B. 
Temos outros 
fármacos como o 
Tonofovir que é um 
pró-fármaco, aqui 
já fosfatado, tem 
um etileno que 
garante ao fármaco 
uma estabilidade 
maior. Depois de 
administrado é 
rompido liberando 
as OH, podendo 
ser difosfatado, ou 
trifosfatado, e ser 
inserido formando 
cadeia de RNA defeituosa. 
Outros 3 que são utilizados para tratamento de hepatite B, tem açúcar incompleto, que 
mimetizam os nucleotídeos. 
 
 
 
Inibidores de transcriptase reversa (NÃO-NUCLEOSÍDEOS [ITRNN]) 
Se ligam em regiões alostéricas da transcriptase reversa, então são inibidores reversíveis, não 
competitivos, pois agem em uma região que não está no sítio ativo. 
Nevirapina foi o primeiro fármaco e mais utilizado, tem a estrutura como se fosse uma 
borboleta, tendo dois anéis nas pontas (duas asas) podendo movimentar-se como se fosse abrir e 
fechar as asas da borboleta. 
Efavirenz ainda hoje encontra-se nos esquemas terapêuticos. 
Em geral eles são menos tóxicos, mas agem apenas em HIV 1. 
Além disso, a mutação que é mais comum ocorrer em regiões que não sejam no sítio ativo, 
acontece, tornando o vírus do HIV resistente a ação desses fármacos, por isso são associados em 
esquemasterapêuticos. 
 
Inibidores de protease (PI) 
• Proteases de HIV são da família das aspartil protease – enzimas que catalisam a clivagem de 
ligações peptídicas e que contém ácido aspártivo no sítio ativo, que é crucial para o mecanismo 
de catálise; 
Primeiros a serem desenvolvidos, mas o vírus apresentou resistência, além de vários problemas 
farmacocinéticos envolvidos. 
Foram os primeiros desenvolvidos por sistema 
computacional, pela estrutura da HIV-1 
Protease, tendo duas porções simétricas, isso foi 
explorado muito para desenvolvimento dos 
fármacos. A ação das proteases é clivar as 
proteínas grandes que são produzidas a partir 
do RNAm. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A região catalítica cliva o substrato natural numa posição vizinha a prolina, não é muito usual 
de acontecer em proteases humanas, essa diferença foi explorada em desenvolvimento de 
fármacos. 
Outra questão é a simetria dessas proteases, foi explorado no desenvolvimento de fármacos pois 
as proteases humanas geralmente não são simétricas, conseguimos desenvolver fármacos que 
inibem proteases virais de maneira seletiva, o que é o ideal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Acima está a catálise dos ácidos aspárticos, 25 e 25', de cada uma desses regiões simétricas, 
ativam a molécula de água para fazer o ataque da carbonila da amida, formando uma estrutura 
intermediária com duas OH, ocorre depois uma clivagem formando ácido carboxílico e amina 
livre. 
Foram explorados bioisosteres do substrato natural para evitar a clivagem e somente interagir 
no sítio ativo, como o hidroxietileno, ele impede a clivagem pois não tem mais a ligação 
carbonila. 
QUAL A VANTAGEM DE DESENVOLVER COMPOSTOS INIBIDORES QUE MIMETIZAM O 
ESTADO DE TRANSIÇÃO/INTERMEDIÁRIO DA REAÇÃO? É devido o intermediário da 
reação/estado de transição fazer mais tipos de interações com o sítio ativo, interagindo mais 
fortemente, com isso se baseando nisso, conseguimos desenvolver um fármaco que irá 
apresentar essa característica. Por competição entre o substrato natural e o composto que faz 
mais interações com sítio ativo conseguimos ter vantagens. 
 
Inibidores de protease (PI): tem características de peptídeos 
Problemas relacionados a estrutura de peptídeos para serem usados como fármacos: 
• Baixa absorção; 
• Suscetibilidade metabólica; (ligação amida facilmente clivada) 
• Excreção rápida; 
• Acesso limitado ao Sistema Nervoso Central; (por ser muito hidrossolúveis) 
• Altamente ligados em proteínas plasmáticas 
• Suscetíveis às reações do primeiro passo do metabolismo (Citocromo P450) 
• Interação com outros fármacos 
Estas são características são devido a: alto peso molecular, baixa solubilidade em água e 
suscetibilidade da ligação peptídica. 
Esses fármacos não são protagonistas atualmente, mas foram essenciais e muito importantes 
para o início da procura do tratamento de HIV. 
 
Saquinavir é um 
dos exemplos 
desses fármacos. 
Verificaram que 
o grupamento 
quinolina 
melhorou a 
atividade 6x, e 
amida é mais 
estável que o 
éster que é mais 
facilmente 
hidrolisado. 
 
 
 
 
 
 
Ritonavir e Lopinavir são baseados no estado de transição e também na questão de simetria. 
Verificaram que o ideal para manter a distância ideal para interação do sítio ativo é a adição de 
um grupamento carbono e hidroxila a mais, então o diol traria a distância ideal entre um lado 
das proteases e outro lado inibiria melhor a protease viral. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O Ritonavir foi desenvolvido a partir do diol simétrico, foram fazendo modificações no diol pois 
verificaram que ele não era necessário, o grupamento piridina era suscetível, foi trocado por 
tiazol para ser melhor metabolizado. O tiazol impede a oxidação do N. Adição/modificação para 
uma ureia melhorou a solubilidade, melhor que o carbamato anterior, chegando ao ritonavir, 
que o vírus teve resistência a ele, então foi desenvolvido baseado nele o lopinavir, que modificou 
as cadeias laterais para reduzir a resistência. 
Hoje em dia, o ritonavir é utilizado mas não de maneira principal/essencial, mas pelo fato de que 
alguns inibidores de proteases também inibem enzimas do CYP450, especialmente o 
ritonavir, então ele é associado no tratamento de HIV ou hepatite C para inibir o metabolismo de 
fármacos, como ele inibe o CYP450, mantém os níveis plasmáticos dos outros fármacos em 
quantidade maior, com isso ele pode melhorar a ação de outros medicamentos. 
Indinavir também é um 
exemplo de fármaco nesse 
caso desenvolvido por 
hibridização. Tinha um 
composto com baixa 
biodisponibilidade oral e 
hepatotóxico, foi juntado 
uma parte dele com o 
Saquinavir que gerou o 
Indinavir. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Temos cada vez menos características peptídicas dos fármacos, com o avanço tentaram diminuir 
essa suscetividade metabólica. Nelfinavir, Palinavir, Fosaprenavir, Darunavir, todos tem 
poucas características peptídicas, sendo mais estáveis metabolicamente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tipranavir é inibidor da protease não peptídico, foi desenvolvido a partir de uma cumarina 
natural. 
Atazanavir é o único inibidor de protease que pode ser administrado em dose única diária, 
sendo mais estável, poucas características peptídicas. 
 
Inibidores de outros alvos 
Inibidor de fusão: Enfuvirtida (ENF) 
Esse fármaco, Enfuvirtida é uma proteína que se assemelha muito a gp41, que é proteína que 
onde ocorre a fusão do vírus, o fármaco se liga junto ao vírus e ocorre a fusão impedindo a 
aproximação do vírus com a célula hospedeira. 
Inibidor de receptor CCR-5: Maraviroc (MVC) 
CCR 5 é uma proteína de membrana da célula que auxilia o processo de interiorização do vírus, 
depois que ele se liga ao CD4 a CCR 5 auxilia a entrada do vírus na célula. 
Maraviroc inibe essa proteína. 
Inibidor de integrase (INI): Raltegravir (RAL, 2007), Elvitegravir (EVG, 2012) e Dolutegravir 
(DTG, 2013) 
Integrase é fundamental para o vírus pois é necessário pro DNA viral ser integrado no DNA da 
célula para depois ser multiplicado e gerar outras fitas de RNAm... a inibição da integrase 
impede esse processo. 
O que eles tem em comum é a capacidade de complexação com os metais magnésio que estão 
presentes no sítio ativo da integrasse, temos as cetonas e álcool fenólico, tendo capacidade de 
quelação parecida com tetraciclinas, é importante pois tem magnésio no sítio ativo da integrase. 
 
 
 
 
Hepatite C 
• Prevalência global de 3%, ou seja, aproximadamente 150 milhões de pessoas são infectadas. 
• Vírus da hepatite C está associado a 70% dos casos de hepatite crônica, 40% de cirrose 
avançada e de 60% carcinoma hepatocelular → 1/3 dos transplantes hepáticos no mundo. 
• Fatores agravantes: idade elevada de contaminação, etilismo, co-infecção por HIV ou pelo vírus 
da hepatite B. 
• As fontes de infecção mais conhecidas são o uso de hemoderivados e de drogas endovenosas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Antigamente era tratado com Ribavirina, e nos últimos 10 anos surgiu outros fármacos. 
Inibidores de proteases (NS3-4A): NS3 contém o sítio ativo e NS4 é um cofator que ativa NS3 
As proteases de Hepatite C são simétricas, diferenciando de proteases humanas. 
O desenvolvimento desses fármacos foi empregado a estratégia de transformar a amida em um 
grupo dicetal, permitindo a ligação da enzima, sem ocorrer a quebra, forma uma ligação 
covalente e com isso forma uma ligação irreversível inibindo a protease. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Primeira geração dos fármacos que foi desenvolvido foi Boceprevir e Telaprevir, os dois tem a 
cetamida, mas devido problemas de toxicidade foram removidos do mercado. 
 
Os de segunda geração, não era necessário a cetamida, foi feito uma rigidificação estrutural, 
que é relacionada aos macrocíclicos, com região lipofílica, todos eles sãoassociados. Podem ser 
utilizados para inibir o metabolismo e aumentar a biodisponibilidade oral. 
A diferença da primeira e segunda geração é os macrocíclicos, exploram a questão simétrica. 
 
Inibidores de RNA polimerase (NS5B) 
 • Enzima responsável por catalisar a replicação do genoma viral, sintetizando a fita 
complementar de (-)ssRNA, e então utilizá-la para gerar cópias de (+)ssRNA 
Podem ser inibição direta da polimerase. Ou no caso de Sofosbuvir que é um pró-fármaco que 
tem grupamento fosfato que pode ser inserido na cadeia nova de RNA, interrompendo o processo 
de formação ou formação de RNA defeituoso. Ou inibição direta da RNA polimerase no caso do 
Dasabuvir. 
RNA polimerase é essencial para fazer cópia desses RNA necessárias para a multiplicação viral. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Inibidores de NS5A 
Essa enzima não apresenta função catalítica, mas aparentemente é crucial para o ciclo de 
replicação viral. 
É explorado a questão simétrica. Os fármacos Daclastavir e Ledipasvir, eles são imagem um do 
outro, destaado em azul. Todos lançados depois de 2014. 
Maviret está associado a outro inibidor de protease que é o Glecaprevir. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fármacos anti-inflamatórios 
Inflamação é uma condição que aparece em resposta a algum evento do organismo. Inflamação 
leva ao calor, avermelhamento, inchação, dor, perda de função. 
 
O processo de inflamação envolve a formação de protaglandinas, podendo ter várias funções 
dependendo dos receptores que elas se ligam, elas podem ser transformadas em outras 
protaglandinas, um deles pode levar a inflamação. Elas são obtidas a partir da ação da 
ciclooxigenase (COX) que transformam o ácido araquidônico em prostaglandina 2. COX é 
importante, principalmente a COX 2 que está envolvida nos processos de inflamação. 
O ácido araquidônico é um produto formado da degradação de fosfolipídeos de membrana, pela 
ação das fosfolipases, então para tratar um processo inflamatório podemos utilizar a inibição das 
fosfolipases pela ação dos anti-inflamatórios esteroidais ou ação da ciclooxigenase onde são 
utilizados anti-inflamatórios esteroidais. 
Esses anti-inflamatórios esteroidais não são utilizados só no processo de inflamação, são 
também para asma, broncoconstrição e vasoconstrição. Isso devido o impedimento da formação 
do ácido araquidônico, que além de formar prostaglandina, pode ser convertido em leucotrieno, 
que tem funções de broncocontrição e vasoconstrição, então se impede a formação de 
leucotrieno, ajuda em processos asmáticos. 
A inibição da produção de ácido araquidônico diminui a formação de leucotrienos importantes 
como por exemplo os para quimiotaxia de leucócitos e secreção da mucosa. Não é ideal associar 
anti-inflamatórios esteroidais com antimicrobianos por causa desse efeito adicional que inibem o 
ácido araquidônico. 
Processos asmáticos tem outros medicamentos que são utilizados: zileuton que inibe a 
lipoxigenase (LOX), que faz a conversão do ácido araquidônico para leucotrieno, também o 
Montelucaste que é o singulair, inibidor do receptor de leucotrieno. 
 
Anti-inflamatórios Não Esteroidais - AINEs 
Agem sobre a cicloixogenase (COX). 
As COX convertem ácido araquidônico em prostaglandinas 2. 
Inibindo a COX, inibe a conversão em ácido araquidônico, e prostaglandina 2, interrompendo o 
processo inflamatório. 
 
COX-1 e COX-2 são proteínas diméricas de membrana contendo grupo Heme; 
COX-1 → está envolvida em atividades celulares normais, como proteção da mucosa gástrica e 
manutenção da função renal; Ativada em mecanismos normais do dia-a-dia, para processos 
celulares normais, algum desses efeitos é proteção de mucosa gástrica e manutenção da função 
renal. 
COX-2 → produz prostaglandinas nos locais de inflamação. Depende de uma ativação, o 
processo inflamatório ativa a COX 2 produzendo mais prostaglandinas. 
COX-3 → é expressada no cérebro e não é funcional em humanos. Além disso, é codificada pelo 
mesmo gene de COX-1; 
 
A diferença estrutural entre a COX 1 e COX 2: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O sítio ativo da COX 1 é menor, acomoda um fármaco menor, isso se deve a presença de 
isoleucina, e na COX 2 temos valina. A presença de uma metila a mais, faz com que impeça o 
acesso a porção do sítio ativo, já na COX 2 não tem esse impedimento, então grupos volumosos 
acessam a região do sítio ativo, e com isso leva interações adicionais e uma melhor seletividade 
para COX 2. 
 
 
Anti-inflamatório não esteroidais são divididos em: 
→ Salicilatos 
→ Ácidos arilalcanóicos 
• Ácidos aril e heteroaril acéticos 
• Ácidos aril e heteroaril propiônicos: “profens” 
→ Derivados do ácido N-arilantranílico 
→ Oxicams 
→ Inibidores seletivos COX-2: sulidas e coxibes 
 
Salicilatos 
Principais representantes: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Maioria deles tem alguma modificação para reduzir os efeito irritantes, modificação de sais, o 
oxigênio ou adição de grupamentos extras. 
 
Relação Estrutura-Atividade (REA) 
 
 
AAS não é utilizado somente 
como anti-inflamatório, é 
utilizado como anti-plaquetário 
por ter ação seletiva em COX 1, 
fármaco pequeno, acessa fácil a 
COX 1. Tanto a COX 1 ou COX 
2, é uma proteína dimérica, 
tem duas porções idênticas, 
dois sítios ativos. 
Se inibimos a produção de 
prostaglandina e formação de 
tromboxano, iremos inibir a 
agregação plaquetária. 
 
 
 
Uma das ações o AAS, ele irá chegar no sítio ativo, ocorre reação irreversível de acetilação, 
grupamento acetil do ácido acetilsalicílico vai ser transferido pro resíduo serina do sítio ativo, 
podendo ser nas duas porções, e com isso, o ácido araquidônico não consegue acessar o sítio 
ativo para ser convertido, não forma prostaglandina, nem tromboxano, não tendo ativação da 
agregação plaquetária. Então ele tem essa ação antiagregante plaquetário devido a inibição 
irreversível da COX 1. 
Tem outros agregantes plaquetários mas que não agem especificamente na COX 1. Tem casos 
que são associados um agregante plaquetário e AAS. 
 
Ácidos aril e heteroaril acético 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Precisa ter o grupamento ácido para ser ionizado, fazendo a atração íon-íon no sítio ativo, então 
precisamos ter um centro de acidez no fármaco. 
A estrutura geral desses fármacos tem grupamento alquílico, mas se aumenta muito a distância 
diminui a atividade, então o CH2 mimetiza a porção do ácido araquidônico. 
Temos um anel aromático ou heteroaromático que mimetiza a porção do ácido araquidônico. 
A porção adicional do ácido araquidônico pode ter uma região lipofílica. Coplanar seria que o 
anel aromático ou outro anel que tiver na região lipofílica, se eles são coplanares, estão no 
mesmo plano, e isso significa que a atividade não é tão boa, é importante que eles não estejam 
no mesmo plano, sejam NÃO coplanar. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Um dos principais representantes é a indometacina. 
Temos o segundo anel aromático que não está no mesmo plano, sendo não coplanar. 
Tem anel heteroaromático, centro de acidez e CH2 na porção correta. 
O Z-Sulindaco é um análago da indometacina, que ao invés do anel heterocíclico tem um anel 
carbocíclico, tendo uma dupla ligação que pode ter dois isômeros, Z (mais ativo) ou E. É um pró-
fármaco, tem sulfóxido que melhora a solubilidade, mas precisa ser metabolizado e formar um 
sulfeto para ser ativo, o segundo anel aromático também não é coplanar. 
Diclofenaco sódico não é coplanar, tem o anel aromático, CH2, centro de acidez. 
Nabumetona é um anti-inflamatório não esteroidal que não causa efeitos irritantes gástricos. 
Não tem o grupamento ácido. Precisa ser metabilizada in vivo para formar o ácido para ser 
ionizado e fazer interação íon-íon com o sítio ativo. 
 
 
 
 
Sulindac e Nabumetona: são pró-fármacos, para ser ativo precisa reduzir o sulfóxidoe formar 
metabólito sulfeto, que é o metabólito ativo, o sulfóxido melhora a solubilidade em água. Se for 
oxidada para grupamento sulfonil, deixa o fármaco inativo. Nabumetona não é ativa na sua 
forma e o metabolismo acontece pela oxidação do carbono sp2, carbono ativado, sendo oxidado e 
eliminado, além disso, as substituições nas posições 2 e 4 pioram a atividade, a metoxila é 
importante mas pode ser substituída por cloro ou metil para manter atividade, mas OH livre e 
acetato tem redução de atividade, único que não causa irritação gástrica. 
 
Ácidos aril e heteroaril propiônicos: "profens" 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
São propiônicos, tem um carbono a mais, são chamados profens, principal representante é o 
ibuprofeno. 
Metila cria um centro quiral, melhora a atividade, configuração S ativa. 
Maioria dos fármacos dessa classe são vendidos de forma racêmica que pode ocorrer 
isomerização no organismo, isômero R não é ativo mas também não causa nenhum efeito tóxico. 
Da mesma maneira, mimetizam ácido araquidônico, tem o centro de acidez, tem grupamento 
alquílico, anel aromático, segunda região lipofílica que preferencialmente deve ser não coplanar. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Principais representantes: Ibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, naproxeno (vendido somente na 
sua forma S), flurbiprofeno, cetorolaco (não tem a metila, já está ciclizado, mas entra nessa 
classe pois tem uma cadeia alquílica adicional, não só cético). 
 
 
 
Derivados do ácido N-arilantranílico (ácidos fenâmicos): 
São biososteros dos salicilatos. Trocam hidroxila por 
amina, não são seletivos. 
Obtidos por bioisoterismo. 
Poucas vantagens em relação aos salicilatos quanto à sua 
atividade AI. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ácido mefanâmico (Ponstan) utilizado para cólicas menstruais, meclofenamato de sódio, 
principais representantes dessa classe. 
 
Oxicams 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tem mais seletividade para COX 2, causam menos efeitos colaterais gástricos que os outros 
AINEs, o que leva eles terem esses efeitos gástricos menores é a não presença do ácido 
carboxílico, mas possuem grupamento hidroxila que é relativamente ácido, então pode ser 
ionizado dependendo do pH do sítio ativo, podendo fazer interação íon-íon. 
Tem a cetona alfa beta saturada, a hidroxila faz ponte de hidrogênio intramolecular, podendo ser 
facilmente removida, isso permite que a OH seja considerada ácida. 
Hidroxila ligada a anel aromático, o fenol tem pKa próximo de 9-10, e esse está em 6,3, sendo 
mais ácido que o fenol normal, isso se deve a OH fazendo ponte de H intramolecular 
estabilizando a carga por ressonância. 
N-metil é essencial para atividade pois fixa a conformação impedindo metabolismo. 
Carboxiamida primária é mais potente pois permite uma estabilização do ânion formado 
(enolato). 
 Carboxamidas N-heterocíclicas são mais ácidas que carboxiamidas N-arílicas devido a 
estabilização do ânion enolato pelo nitrogênio piridínico. 
A vantagem de se ter um anel aromático é ter uma estabilização da carga, melhorando atividade. 
Importante ter a OH que pode ser desprotonada e formar ânion que é importante para interação 
com sítio ativo. 
Amida primária para fazer a estabilização da carga, sendo ligada ao heterocíclico para estabilizar 
a carga. 
Se uma base conjugada é estável, o ácido conjugado é forte, isso permite um menor pKa. 
 
Gastrotoxicidade dos AINEs não seletivos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Grupamento ácido em pH ácido, vai estar na sua forma não ionizada, então vai ser mais 
facilmente absorvido pelas membranas no estômago, quando chega internamente encontra uma 
região mais básica, ocorrendo a desprotonação e a formação de seu ânion, se acumulando, não 
vai conseguir voltar pois está na forma ionizada, não volta pro estômago, esse ácido ionizado 
causa lesão irritante. Essa lesão ocorre principalmente por aqueles que não inibem 
seletivamente uma ou outra COX. 
A COX 1 tem função normal de diminuir a produção de ácido gástrico e aumentar a produção de 
mucosa gástrica, então a função dela quando está ativa é essa. Se estamos usando um AINE que 
inibe COX 1, inibimos a proteção gástrica. 
Com isso, juntamos a inibição da proteção gástrica mais o aumento de um irritante gástrico. 
 
 
 
Inibidores seletivos COX-2: sulidas e coxibes: 
Fármacos planejados. 
Em amarelo, está a porção essencial 
para atividade. 
Nimesulida e Celecoxibe é um caso de 
retroisomerismo, muda a posição onde a 
amina está ligada. 
Nimesulida não coplanar. 
Celecoxibe tem o anel aromático a mais, 
e o outro anel importante para a 
atividade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Diferenças estruturais da COX 1 e COX 2 basicamente é pela presença de valina na COX 2, que 
tem cadeia lateral menor, causa um menor efeito estérico, permite que o grupamento 
sulfonamida consiga atingir uma porção inacessível da COX 1, e isoleucina na COX 1, tem 
metila a mais que causa impedimento estérico. 
Na figura, com sobreposição de COX 1 e 2 com resíduos de valina e isoleucina, em laranja tem a 
valina, e o fármaco em amarelo, facilmente acessa essa porção do sítio ativo, mas quando 
falamos da COX 1, a isoleucina em roxo, tem uma metila, grupamento maior, que impede 
estericamente que esse grupamento acesse a região do sítio ativo, então eles agem mais na COX 
2 do que na 1. 
 
 
 
Principais representantes: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sulidas: nimesulida 
Coxibes: não necessariamente precisa ser sulfonamida, mas todos eles tem anel heterocíclico 
central, segundo anel aromático e anel aromático que tem grupamentos sulfonil. Pode ser 
sulfonamida ou não. 
 
 
Cardiotoxicidade dos Coxibes 
Os efeitos trombóticos estão relacionados a inibição seletiva de COX 2, pois além das funções 
das prostaglandinas em relação a funções inflamatórias, a COX 2 também tem função de 
inibição plaquetária. 
Se inibe COX 2, inibe agregação plaquetária, então logo, agregação plaquetária está ativada. 
A COX 1, o mecanismo de regulação, é responsável, por produção de tromboxano e causa 
agregação plaquetária. 
Se temos um sistema onde inibimos COX 2 e inibe agregação plaquetária, ou seja, estamos 
mantendo agregação plaquetária ativa, e a COX 2 que está ativa fazendo agregação plaquetária, 
temos um aumento de chances de ocorrer mais agregação plaquetária e causar eventos 
trombóticos, infartos, AVCs. 
Coxibes são medicamentos controlados utilizados em situações específicas, o ideal é inibir 
preferencialmente o COX 2 mas também tenha uma inibição do COX 1 que não leve esses efeitos 
tóxicos. 
 
 
Anti-inflamatórios Esteroidais - AIEs 
São inibidores de fosfolipases, impedem a conversão/degradação dos fosfolipídeos de membrana 
em ácido araquidônico, os últimos podem ser convertidos em prostaglandinas ou em 
leucotrienos. 
São estruturalmente relacionados ao cortisol, tem função de regular as fosfolipases, são todos 
terpenos, substâncias planares, se acomodam na maneira de cadeira, onde tem uma porção 
superior que é beta e inferior que é alfa. Planaridade é uma das características importantes 
desses fármacos. 
Praticamente todos foram desenvolvidos baseados na estrutura do cortisol. 
Cortisol é o que tem os efeitos relacionados aos glicocorticoides que está relacionado com o 
metabolismo lipídico, tanto cortisol quanto outro hormônio presente no organismo que é 
aldosterona, que tem efeitos mineral corticoide, eles vem de uma mesma via metabólica, 
informação de colesterol. 
No final chegamos a estruturas diferentes onde temos no local da metila um aldeído, e OH 
adicional no C17 que não tem na aldosterona, isso leva a diferença dos efeitos. 
Cortisol tem efeitos mais glicocorticoides, principalmente metabolismo lipídico ou carboidratos, 
além disso, os AIE também inibem a migraçãode leucócitos devido a diminuição da produção de 
leucotrienos, suprime uma resposta imunológica, inflamatória, alérgica, não sendo ideais para 
serem associados com tratamento antimicrobiano, precisamos que o organismo esteja 
ativamente produzindo células de defesa contra as bactérias. 
Aldosterona tem mais efeitos mineralcorticóides, regulando mais a absorção de íons e água, 
controlando essa questão. 
O ideal dos fármacos é que eles tenham mais efeitos glicocorticoides em relação aos efeitos 
mineralcorticoides. 
 
 
 
Efeitos adversos dos Mineralcorticoides é retenção de líquidos e edemas. 
 
Efeitos adversos dos Glicocorticoides é comum ter efeito imunossupressor, também tem a 
questão do uso por longo tempo ou contínuo de glicocorticoides leva ao acúmulo de gordura, 
Síndrome de Cushing (acumula gordura na porção superior das costas, formando corcunda). 
 
 
AIE (terpenos tetracíclicos): Relação Estrutura Atividade (REA) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ideal que eles tenham mais ação glicocorticoide do que mineralcorticoide, para isso temos que 
ter instauração no carbono 4 e 5, cetona no carbono 3, preferencialmente uma OH no carbono 
11, também a presença de cadeia beta-cetólica em carbono 17, OH que não tem na aldosterona. 
 
 
Metabolismo 
 
Questões que levam a inibição da atividade dos fármacos, através do metabolismo. A dupla 
ligação com carbonila pode ser reduzida, perdendo atividade, pode ocorrer oxidação da OH no 
C17 eliminando o grupamento cetona, perdendo atividade, também pode ocorrer oxidação do 
C11, levando a um produto com menor atividade. 
Esses são os principais metabolismos desses fármacos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
É comum encontrar pró-fármacos, ou de éster ou fosfato para inibir a oxidação do oxigênio e 
eliminação do grupamento. 
A OH em C11 não tem derivados pró-farmacos nessa posição, pois sinteticamente falando é 
difícil fazer modificações nessa OH pois ela tá na porção superior, perto dessas OH tem metilas, 
metilas causam o impedimento estérico que sinteticamente falando é difícil modificar, não 
iremos ver nenhum pró fármaco dessa hidroxila na posição 11. 
Mas as OH da posição 17 e 21 conseguimos observar alguns pró fármacos de éster ou fosfato. 
 
Outras questões em relação a estrutura atividade: 
 
O que leva a uma melhor atividade? A substituição do C6, C9 (cuidar que pode ter um 
aumento da mineralcorticoide) C16, diminui a mineralcorticoide, OH é mais ativa que cetona, 
dupla ligação torna a molécula mais planar, deixando mais ativo. 
 
Fluodrocortisona: Flúor no C9 
Prednisolona: Dupla ligação que melhora atividade 
Todos tem dupla ligação no anel que melhora atividade. 
Metil-prednisolona: metila no C6 melhora a atividade. 
OH ao invés de dupla O (cetona) tem melhor atividade. 
Triancinolona: OH diminui os efeitos colaterais mineralcorticoide e melhora atividade. 
Puvalato de Flumetasona: Flúor no C6 e C9 melhora atividade. 
 
Exemplo: Triancinolona acetonídeo (tópico), muito utilizado no tratamento de aftas na boca, 
fármaco bastante lipofílico, temos substituição na posição deixando a OH mais protegida e 
lipofílica. É um pró-fármaco?? Pró-fármaco deve ser metabolizado para se tornar ativo, então, 
nesse caso, triancinolona acetonídeo não é pró-fármaco. Não é metabolizada e eliminada para 
liberar as OH pois a oxidação sempre ocorre em C ligado a H, então nesse caso deveria ter 
carbono ligado a hidrogênio vizinho heteroátomo para quebrar a ligação, e isso não acontece pois 
temos duas metilas, então ele não é um pró-fármaco. 
 
 
 
 
A budesonida tem C vizinho heteroátomo, podendo ser oxidada, liberando OH, tornando ativa. 
 
Temos vários casos de pró-fármacos na imagem acima, todos eles acetilados, tornando eles mais 
lipofílicos, e quanto mais lipofílico, maior a seletividade por receptores glicocorticoides. 
 
São todos intranasais, tendo ação direta local, quanto mais lipofílico, mais esses fármacos 
podem ser armazenados em tecidos lipídicos não chegando no sítio ativo, esses fármacos mais 
lipofílicos acabam sendo utilizados de maneira tópica ou intranasal para fazer ação direta na 
região. 
 
Fuorato de fluticasona e Propionato de fluticasona são exemplos de pró-fármacos, diferente 
dos outros, ao invés de ter metil cetona, temos tioéster, ou éster no grupamento lateral do C17, 
esse tioester é rapidamente metabolizado e ativado, facilmente é rompida essa ligação, formando 
ácido carboxílico que já é conjugado e eliminado. 
 
Isso torna esse tipo de anti-inflamatório do tipo "soft", (macio), significa que ele é facilmente 
metabolizado. 
 
É de ação rápida e quando é absorvido ele já é metabolizado e eliminado para não causar tantos 
efeitos colaterais que tem esses fármacos. 
 
Esses fármacos com tioester ou ester na cadeia lateral do C17 são chamados de anti-
inflamatórios esteroidais do tipo "soft". 
 
Todos eles tem grupamentos mais lipofílicos que melhoram a permeabilidade e atravessa 
membrana, duplas ligações e anel que melhoram atividade, grupamentos no C6 e C9, 
diminuição da ação mineralcorticoide... 
Desonida: tem dupla ligação que melhora atividade e OH protegida por um grupamento mais 
apolar que permite ser mais facilmente absorvida por via tópica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS 
O câncer é resultado da interação entre fatores genéticos e agentes externos, como: agentes físicos (radiação UV); 
agentes químicos (componentes da fumaça do tabaco, aflatoxina,arsênico); e, agentes biológicos (infecções virais, por 
bactérias..). O envelhecimento é outro fator fundamental para o desenvolvimento do câncer, porque o organismo 
perde um pouco a capacidade de reparar certos danos e com isso aumenta a incidência de câncer. 
Geneticamente as falhas ocorrem em: 
• Ativação de proto-oncogêneses, genes responsáveis pela ativação de algumas proteínas que são responsáveis 
por estimular multiplicação celular. EXEMPLO: o gene ras, que codifica a proteína ras que está envolvida na 
sinalização da divisão celular, em células normais é uma proteína auto regulatória e pode desativar ela mesma, 
no entanto, se o gene sofre mutação a proteína ras formada perde a estabilidade e mantém a divisão celular 
contínua. ESTIMULAM MULTIPLICAÇÃO CELULAR. Mecanismo bastante comum no câncer. 
• Inativação de anti-oncogêneses, genes que produzem agentes ou proteínas que regulam e diminuem a 
multiplicação celular. EXEMPLO: o gene TP53 codifica a proteína p53 responsável por reparo e correção do 
DNA, se ocorre mutação nesse gene, o mecanismo de reparo fica menos eficiente, e esses defeitos vão sendo 
passados de uma geração celular para outra, conforme esses danos aumentam, aumentam também as 
chances de a célula se tornar cancerígena. REGULAM/DIMINUEM A MULTIPLICAÇÃO CELULAR. 
Consequências dos defeitos genéticos: 
• Sinalização celular anormal; 
• falta de reconhecimento dos sinais de inibição de crescimento; 
• anormalidades no ciclo de regulação celular; 
• evasão da morte celular programada; 
• divisão celular sem limite; 
• habilidade de desenvolver novos vasos sanguíneos; 
• invasão de tecido e metástase. 
SINALIZAÇÃO CELULAR ANORMAL: 
A maioria dos canceres tem algum defeito no processo de sinalização. 
O que nos temos nesses casos? Um fator de crescimento, um fator de crescimento normal, que chega no receptor da 
célula e vai ativar esse receptor, geralmente uma proteína quinase, de membrana (essas enzimas tem a função de 
fosforilar resíduos de outras proteínas), essa proteína quinase vai fosforilar outros resíduos, entre eles a ras, essa 
proteína ras vai produzir outras proteínas que vão ativar outros processos e levar a divisão celular. 
Então na sinalização anormal pode estar ocorrendo um problema em qualquer uma dessas etapas: fatores de 
crescimento, em excesso ou a própria célula produzindo fatores de crescimento para ela mesma(PDGF – fator de 
crescimento derivado de plaqueta ou o TGF-alfa – fator de crescimento transformante alfa) então são fatores que a 
própria célula produz para ela mesma e isso vai estimular seu próprio crescimento. Muitas células cancerígenas podem 
crescer e se diferenciar sem a influência de fatore de crescimento. 
Podemos também ter os receptores, proteínas quinase de membrana, podem estar anormais, ou seja, serem ativadas 
facilmente sem a necessidade de um fator de crescimento normal, então podem ser ativadas de maneira anormal, por 
outros agentes ativantes, ela fica super ativada e produzindo. 
Ou, esses receptores estão superexpressos na célula, na membrana celular, produzindo mais e mais proteínas que vão 
ativar a divisão celular. 
Então podemos ter um excesso de fator de crescimento ou algum problema no receptor/quantidade de receptor 
anormal e isso levar a uma sinalização anormal na célula. 
 
FALTA DE RECONHECIMENTO DOS SINAIS DE INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO 
Ex.: não reconhecimento de TGF-beta, que tem a função inversa ao TGF-alfa, inibindo o crescimento e a divisão celular. 
Como mencionado o TGF-alfa – fator de crescimento transformante alfa, que ativa a multiplicação celular. Mas todo 
processo celular temos um processo de regulação que vai inibir, pra gente controlar e não ter um excesso de 
multiplicação, que nesse caso contrário ao TGF-alfa é o TGF-beta – fator de crescimento transformante beta, então 
podemos ter uma falha no reconhecimento desses fatores de inibição de crescimento. 
 
ANORMALIDADES NO CICLO DE REGULAÇÃO CELULAR 
Enzimas responsáveis pela divisão celular, quem são? 
São principalmente as quinases dependentes de ciclina – CDK’s tem a CDK 1, CDK 2, CDK 4 e CDK 6, essas enzimas 
também são quinases, e vão fosforilar o processo e são dependentes de ciclinas que são outras proteínas. Então por 
exemplo, quando chega o sinal para multiplicar a célula, ativou as proteínas, ativa o ras, que vai estimular a produção 
de ciclina e aí a ciclina vai estimular a divisão celular. 
CDK 4 e 6 são ativadas por ciclina D1, 2 e 3. CDK 2, ciclina E. 
 
G1 é a fase onde a 
célula cresce e produz 
novas proteínas. 
Fase S, temos a ação 
de CDK 2, ativada pela 
ciclina A, no S ocorre 
o processo de síntese 
do novo DNA, de 
novas cópias de DNA. 
A fase G2 está se 
preparando para divisão celular, também temos a ciclina A, ativando a CDK2, para depois chegar na CDK 1, que é 
ativada pela ciclina b e então nafase M, ocorre o processo de mitose. 
CDK são ativadas por ciclinas e essas ciclinas são proteínas que são produzidas pela ativação de ras que por sua vez é 
ativada por fatores de crescimento. 
Então, as CDK podem estar superxpressas ou superativadas em alguns tipos de câncer, ou, também, podemos ter um 
problema de inibição de CDK (inibidores da CDK = p15, p21, p27). 
 
Setas na cor preta não pontilhadas: fatores que estão estimulando a divisão celular. 
Setas pontilhadas em azul: fatores que estão inibindo a divisão celular. 
Então, a célula vai receber fatores de crescimento, e esses fatores de crescimento podem estar em excesso porque a 
célula produz mais e aí vai ativar uma tirosina quinase (receptor de membrana), essa tirosina quinase vai fosforilar e 
levar a produção de Ras (proteína Ras), que vai estimular outros processos e em algum momento vai estimular a 
produção de ciclinas, essas ciclinas são importante para ativar as CDK que são quinases e as CDK são responsáveis por 
estimular processos específicos da multiplicação celular. SETAS EM PRETO 
Então podemos ter problema no excesso de fatores de crescimento, erro no processo de sinalização ou aumento na 
produção de Ras, que leva a um aumento de ciclinas e que ativa demais CDK, ou até mesmo excesso de CDK que vai 
multiplicar a célula de maneira descontrolada. 
O processo anterior é o de ativação da divisão celular 
O processo de controle/inibição, podemos ter: fatores que são inibidores de crescimento como o TFG-beta que vai ser 
ativado e esse fator vai ativar a produção das proteínas p15, p21 e p27, que vão inibir a CDK e vai impedir a divisão 
celular. E esse processo em alguns tipos de câncer estão menos ativados, pode ter problemas nos receptores e não 
reconhecer p TFG-beta, que não leva a produção das proteínas p, que por fim não levam a initivação de CDK e aí a 
multiplicação celular continua desenfreada. Outra maneira de inibir CDK é a proteína p21 que por sua vez é produzida 
com estímulo da p53, que vai inibir a CDK. Essas proteínas p53 são produzidas quando a célula reconhece que tem um 
dano no DNA, essas proteínas também estão envolvidas no processo de apoptose. 
Radioterapia por exemplo explora bastante a via de causar algum dano no DNA, que é reconhecido pela célula e aí a 
célula passa a produzir p53, que vai por sua vez levar a apoptose, ou produção de p21 que vai inibir CDK e a 
multiplicação desenfreada. 
 
 
 
 
EVASÃO DA MORTE CELULAR PROGRAMADA 
 
Quando temos um dano no DNA, além da p53 estimular a produção de p21, ela também vai estimular a produção de 
Bax, que por sua vez vai ativar mitocôndria que vai produzindo um ciclo até chegar na produção de caspases 
(proteases, enzimas que quebram proteínas e levam a apoptose celular). Então, se temos um dano no DNA, vai 
produzir p53 que vai ativar a apoptose. ESSE É UM PROCESSO INTRÍNSECO. 
PODEMOS TER FATORES EXTERNOS que ativam a apoptose. Podemos ter então por exemplo, um linfócito 
produzindo/introduzindo proteínas do tipo granzinas que ativam a mitocôndria a produzir caspases; podemos ter uma 
diminuição dos fatores de crescimento ou até temos alguns cânceres que são ativados por hormônios específicos, 
então se temos baixo fator de crescimento ou outros hormônios, temos baixa ativação da proteína quinase de 
multiplicação celular e ela reconhece que não precisa mais multiplicar a célula e manda um sinal para que a 
mitocôndria leve a produção de caspases e posteriormente apoptose. Podemos ainda ter a produção de fatores de 
necrose tumoral TNF, que são ativadores dessa morte celular, o próprio organismo pode produzir esses fatores que 
também vão levar a produção de caspases e posterior apoptose. 
Vários tipos de câncer produzem uma proteína chada Bcl-2 (ou produz em excesso essa proteína) que é uma maneira 
que temos de controlar a apoptose, quando em excesso então vai inibir o processo da mitocôndria e produzir 
proteases (caspases) que são vão levar a apoptose. Então, por mais que tenha ativado a p53 e possa produzir Bax, 
também pode produzir a Bcl-2 e então fica ineficiente o tratamento. 
 
DIVISÃO CELULAR SEM LIMITE 
O que leva a célula a ter um limite de multiplicação?? Geralmente a célula se multiplica de 20 a 60 vezes. A célula tem 
a presença de telômeros, que nada mais é do que um polinucleotídeo que protege o cromossomo de ser degradado, 
então ele fica lá para proteger o cromossomo, só que conforma a célula vai se multiplicando esse telômero vai 
perdendo cerca de 50 – 100 pares de bases de nucleotídeos a cada replicação, até se tornarem muito pequenos e não 
conseguires desempenhar mais suas funções, o que desencadeia o processo apoptótico. As células normais tem o 
telômero, nas células cancerígenas mantém o comprimento dos telômeros pela ação das telomerases (expressas em 
mais de 85% dos cânceres), dessa forma sempre repondo o telômero a célula pode se multiplicar infinitamente porque 
vai estar sempre repondo o telômero. Uma das estratégias seria inibir a telomerase, mas até hoje não temos um 
fármaco para isso, temos só anticorpo monoclonal em fase II de estudo, para quem sabe no futuro termos fármacos 
para isso. 
 
HABILIDADE DE DESENVOLVER NOVOS VASOS SANGUÍNEOS (angiogênese) 
Como por exemplo nos tumores sólidos, as células no interior desses tumores precisam receber nutrientes, então elas 
produzem novos vasos sanguíneos, é um processo chamado de angiogênese. E então, esse processo é estimulado por 
alguns