BIOTRANSFORMAÇÃO E EXCREÇÃO

Prévia do material em texto

Faculdade de Floriano - FAESF
 Farmacologia 
Professor: Marcos Aurélio Alves de Santana
Email: marcos_farmacia_aurelio@hotmail.com
BIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO 
DE MEDICAMENTOS
Floriano, 22 de Fevereiro 2019
DROGA
FARMACOCINÉTICA
Vias de administração
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Eliminação
ORGANISMO
FARMACODINÂMICA
Local de ação
Mecanismo de ação
Efeitos
Concentração no local do receptor
RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
Biotransformação
Qualquer alteração que ocorra na estrutura da droga, dentro do organismo
Facilitar a excreção de fármacos
Diminuir a atividade farmacológica para inativar fármaco
	(a inativação ocorre com mais frequência)
Aumentar a atividade farmacológica 
Pro-fármaco: sofrerão uma biotransformação in vivo, passando a produzir metabólitos ativos. Estes podem melhorar a absorção ou a ação.
METABOLISMO DAS DROGAS
Fase 1
Fase 2
Droga
Conjugado
Droga
Droga
Conjugado
Conjugado
Metabólito da droga
com atividade
modificada
Metabólito inativo
da droga
Lipofílico
Hidrofílico
Biotransformação
Sublingual? (não)
 biotransformação: fígado, rins, intestino, 
pulmões, plasma (hidrolases)
METABOLISMO DE 1ª PASSAGEM: DIMINUI A QUANTIDADE DE FÁRMACO BIODISPONÍVEL PARA AÇÃO
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
ENZIMAS MICROSSOMAIS: CITOCROMO P-450
CYP450
Superfamília de genes P450		humanos 57
 + 100 genes conhecidos		camundongos 102
Ex.: CYP2E1				ratos 87
CY = cytochrome
P = pink
450 = n° de absorção (nm)
2 = família do gene (existem as famílias 1,2 e 3)
E = subfamília
1 = gene específico
As enzimas que metabolizam as drogas são divididas em 2 tipos:
MICROSSÔMICAS E NÃO-MICROSSÔMICAS
ENZIMAS MICROSSômicas
As enzimas microssômicas como a CYP localizam-se no retículo endoplasmático liso (REL) em maior concentração no fígado, embora sejam expressas também no intestino, rim, pulmões. 
As famílias 1, 2 e 3 de cytocromo P450 (CYP1, CYP2 e CYP3) codificam as enzimas que participam na maioria das biotransformações de fármacos em humanos.
A CYP3A4 é a principal biotransformadora dos fármacos.
Também temos como enzimas microssômicas as monooxigenases e a glicuronil transferase (principal na fase 2).
As enzimas microssômicas são induzíveis por drogas, dietas...
ENZIMAS não-MICROSSômicas
Tais enzimas são encontradas no citoplasma e nas mitocôndrias das células hepáticas, bem como em outros tecidos, incluindo o plasma.
Ex: Oxidases, esterases, amidases, conjugases...
Essas não são induzíveis.
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Reações de fase I
Conversão de moléculas lipofílicas em moléculas polares (-OH, -NH2, -SH)
 Produtos geralmente inativos, embora em alguns casos a atividade pode ser aumentada (tóxicos)
 Oxidação: adição de O- ou remoção de H+. 
(constituem as + importantes e ocorrem principalmente no fígado)
• Redução: inverso da oxidação
• Hidrólise: clivagem da droga através da remoção de H2O
	(ocorre no fígado, intestino, plasma...)
Reações de fase II
CONJUGAÇÃO do fármaco ou metabólito da fase I com o substrato endógeno formando um ácido orgânico polar e altamente ionizado (metabólito inativo)
Substratos: ácido glicurônico, radicais SO4, acetona, aminoácidos (glicina,cisteína e metionina)
Compostos com grupo OH, COOH são facilmente conjugados com o ácido glicurônico.
Os glicuronídios de fármacos excretados na bile podem ser hidrolisados por bactérias no intestino – o fármaco liberado é reabsorvido. Esse ciclo do fármaco prolonga sua ação.
(esse ciclo ocorre com os anticoncepcionais orais)
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
		A estimulação da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico.
		Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos, rifampicina, etanol e tranquilizantes estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.
A indução enzimática:
 
Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga
Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos 
Aumenta a depuração plasmática da droga
Diminui a meia-vida da droga
Diminui as concentrações séricas da droga livre e total
Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.
  
Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma enzima 
 
O citocromo P450 é rapidamente induzido por muitas drogas
 
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
A inibição das enzimas microssomais:
Diminui a velocidade de produção de metabólitos 
Diminui a depuração total
Aumenta a meia vida da droga no plasma
Aumenta as concentrações da droga livre e total
 Inibidores da biotransformação de drogas:
 
Cloranfenicol e alguns outros antibióticos
Cimetidina 
Dissulfiram 
Propoxifeno
Metronidazol
 
Bi0transformação:
Fatores que interferem
1. Genéticos
O metabolismo de alguns fármacos é geneticamente controlado:
2. Propriedades químicas do fármaco
Certos fármacos são capazes de estimular ou inibir o metabolismo de outros fármacos:
Fenobarbital estimula o metabolismo da difenil-hidantoína
3. Via de administração
A via oral pode resultar no extenso metabolismo hepático de alguns fármacos (efeito de primeira passagem)
Bi0transformação:
Fatores que interferem
4. Dieta
A inanição pode causar depleção das reservas de glicina e alterar o mecanismo de conjugação com a glicina.
5. Posologia
As doses tóxicas podem provocar depleção das enzimas necessárias para as reações de detoxificação.
6. Idade
O fígado é incapaz de detoxificar fármacos, como o cloranfenicol, em recém-nascidos, o que não ocorre em adultos.
7. Doença: Hepatopatia
OVERDOSE COM PARACETAMOL
ANTÍDOTO: N-ACETILCISTEÍNA (NAC)
Excreção
A excreção dos fármacos refere-se ao processo pelo qual um fármaco ou metabólito é eliminado do organismo.
Vias de Eliminação
O rim é o mais importante órgão de excreção.
O trato biliar e as fezes constituem importantes vias de excreção de alguns fármacos que são metabolizados no fígado.
Também podem ser excretados no ar expirado, suor, saliva, lágrimas e leite (são lipossolúveis e não-ionizados).
Filtração glomerular: os compostos hidrossolúveis e polares são incapazes de sofrer difusão retrógrada da circulação e são excretados
Secreção tubular ativa: No túbulo proximal (penicilina, quinina, etc.)
Reabsorção tubular passiva.
EXCREÇÃO ATRAVÉS DA URINA
Excreção RENAL:
O pH urinário pode afetar
a excreção renal de drogas
Alcalinização da urina favorece excreção de ácidos
Acidificação da urina favorece excreção de bases
25
Efeito do pH da urina sobre a depuração renal
para drogas que sofrem reabsorção tubular
Ácidos
Bases
Depurados mais rapidamente ao se
alcalinizar a urina
Depuradosmais rapidamente ao se
acidificar a urina
Barbitúricos
Anfetamina
Salicilatos
Cloroquina
Acetazolamida
Imipramina
Tempo de meia vida (t ½)
é o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida pela metade
Admitindo que a meia-vida desse princípio ativo seja de quatro horas e se uma dose dele for administrada a um paciente às 8 horas, a concentração do princípio ativo dessa substância que restará no organismo desse paciente às 16 horas será de:
Produto Farmacêutico Intercambiável – equivalente terapêutico de um medicamento de referência, comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia e segurança;
Bioequivalência – consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio (s) ativo (s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental;
Biodisponibilidade –Fração da droga (não modificada) que atinge a circulação sistêmica após administração por qualquer via