Aula 06 - Artrite Reumatóide

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Bases terapêuticas da Artrite Reumatoide 
João Victor Souza Oliveira
Farmacêutico – Universidade Federal do Ceará (UFC)
Mestrando pelo Programa de Pós-graduação em Farmacologia – UFC
O que é Artrite reumatoide?
Artrite Reumatoide é uma doença de grande importância social, porque atinge uma em cada cem pessoas na comunidade e, clinicamente acarreta dor, sofrimento, deformidade, incapacitação e maior taxa de mortalidade, sem falar nos custos – diretos, individual e estatal, e indiretos, pelo impedimento ao trabalho. 
Artrite reumatoide: novas opções terapêuticas, OPAS/OMS, 2016
Artrite reumatoide 
Artrite reumatoide: Aspectos gerais 
Etiologia desconhecida
Fatores genéticos: HLA-DR4; HLA-DRB1?
Fatores ambientais: infecções prévias?
Afeta mais mulheres do que homens.
Aumenta o risco com a idade
Artrite reumatoide: Aspectos gerais 
Artrite reumatoide: Aspectos gerais 
Poliartrite periférica, simétrica, com erosão da cartilagem e osso!
Artrite reumatoide: Aspectos gerais 
Sintomas gerais 
Febre; 
Astenia;
Fadiga; 
Mialgia; 
Perda ponderal de peso;
Acometimento articular (dor e rigidez matinal).
Acometimento extra-articular
Cardíaco; 
Pleura; 
Pulmonar; 
Hepático; 
Renal; 
Ocular; 
Hematológico; 
Artrite reumatoide: Aspectos gerais
O grau de dano progressivo está relacionado com a intensidade e a duração da inflamação, logo, a supressão da inflamação nas fases iniciais da doença pode resultar em melhorias substanciais nos resultados em longo prazo. 
Quando ocorre acometimento extra-articular, a morbidade e a gravidade da doença são maiores, podendo diminuir a expectativa de vida dos indivíduos em cinco a dez anos.
 Aproximadamente 50% dos indivíduos com AR ficam 
impossibilitados de trabalhar em 10 anos a partir do início da doença. 
Artrite reumatoide: Epidemiologia
A prevalência parece ser menor nos países em desenvolvimento, o que pode estar relacionado ao menor número de estudos nesses países, às diferenças na distribuição etária entre as populações estudadas, ou à ausência de diagnóstico pela dificuldade de acesso às unidades de saúde. 
A prevalência mundial da AR é estimada em 0,5% a 1,0% da população.
No Brasil, um estudo de 2004 mostrou prevalência de 0,46%, representando quase um milhão de pessoas com AR, o que confirma o achado do estudo multicêntrico realizado em 1993, que verificou uma prevalência de AR em adultos variando de 0,2% a 1%, nas macrorregiões brasileiras. 
Artrite reumatoide: Imunopatogenia
Artrite reumatoide: Imunopatogenia
Artrite reumatoide: Imunopatogenia
Pannus 
Artrite reumatoide
Quando suspeitar de AR 
Principais articulações 
afetadas
Artrite reumatoide
Artrite reumatoide: Nódulo reumatoide
Geralmente subcutâneos;
Aparecem em 20% dos pacientes com AR;
Ocorrem em regiões de maior pressão (plantar,
mãos, cotovelos)
Artrite reumatoide: Diagnóstico
Critério definitivo: pontuação ≥ 6
(Goeldner et al., 2011)
Artrite reumatoide: Diagnóstico
Avaliação laboratorial inicial
Hemograma;
Velocidade de hemossedimentação
Proteína C reativa quantitativa
Função renal
Sedimento urinário
Enzimas hepáticas
Fator reumatoide
Anti-peptídio citrulinado
Líquido sinovial (Para excluir outras doenças)
Raio X e ressonância magnética
Artrite reumatoide: Tratamento
O tratamento da AR depende do estádio, da atividade e gravidade da doença, variando de acordo com as características individuais e com a resposta aos regimes prévios de tratamento. 
Tratamento farmacológico
Tratamento não-farmacológico
Artrite reumatoide: Tratamento
 
 Tratamento farmacológico 
Analgésicos 
AINES
Corticosteroides
DMARD
Agentes Biológicos
Artrite reumatoide: Tratamento
Artrite reumatoide: Tratamento
Precocidade do diagnóstico;
Início imediato de drogas modificadoras do curso da doença (DMARDs); 
Controle rigoroso da atividade inflamatória.
Ideal:
Sem o tratamento adequado, após 2 anos do início dos sintomas, 75% dos pacientes culminam para erosões ósseas
Janela de oportunidade: uso imediato dos DMARDs, associados ou não aos glicocorticoides, para controle precoce do processo inflamatório intra-articular; para prevenir a formação do pannus e para prevenir a destruição da articulação acometida. 
Artrite reumatoide: Tratamento
Analgésicos
Artrite reumatoide: Tratamento
Analgésicos
Artrite reumatoide: Tratamento
Toxicidade do paracetamol
Neste caso, qual o seu papel como farmacêutico?
Artrite reumatoide: Tratamento
AINES
Podem ser utilizados em associação com os DMARDs para auxiliar na redução do processo inflamatório;
Deve-se sempre avaliar o risco-benefício.
Artrite reumatoide: Tratamento
AINES
Artrite reumatoide: Tratamento
AINES
Artrite reumatoide: Tratamento
Corticoides
O efeito na inflamação articular costuma ser intenso e imediato, muito ao agrado do paciente; mas a médio prazo, os efeitos adversos podem ser devastadores;
Os corticosteroides devem ser usados com muita cautela, sendo evitados sempre que possível ou empregados em doses mínimas, pelo menor tempo cabível, em forma decrescente e quando realmente necessários;
Alguns pacientes com artrite reumatoide se beneficiam com uso contínuo de pequenas doses de prednisona (igual ou menor que 7,5mg por dia), com tolerância satisfatória; 
Em doentes virgens de tratamento, um estudo demonstrou que doses médias de prednisona, associadas a metotrexato e decrescidas rapidamente, trazem alívio sintomático significativo e retardam a progressão radiológica.
Artrite reumatoide: Tratamento
Corticoides
Artrite reumatoide: Tratamento
1ª linha de tratamento: Drogas modificadoras do curso da doença (DMARDs)
DMARDs são fármacos que atuam sobre células do sistema imune e substâncias por elas produzidas. Agem mais na causa do que na consequência da doença inflamatória e têm a capacidade de induzir remissão de doença em médio e longo prazos.
Padrão Ouro 
Artrite reumatoide: Tratamento
 DMARDs
Presume-se que atuem em etapas precoces e causais da inflamação – seriam imunomoduladores – e não em etapas tardias como AINEs e esteroides. 
São fármacos de depósito, ou seja, impregnam tecidos corporais por longo tempo (meses), e, por isso, demoram pra iniciar a ação farmacológica (até atingir níveis de impregnação) e na perda de ação (até atingir depuração completa). 
Outra hipótese é que modulem o microbioma – universo de bactérias e vírus que povoam o corpo humano em mucosas e pele. Curiosamente, todos os DMARDs têm ação antibiótica ou antimetabólica. 
Artrite reumatoide: Tratamento
 DMARDs
 Metotrexato (MTX)
 Padrão ouro;
Foi usado inicialmente apenas como antineoplásico;
Administrado por via oral ou subcutânea;
Dose de manutenção pode ser semanal (de 7,5 a 25mg) ou quinzenal;
Exige monitorização de transaminases e hemograma. Pequena suplementação de ácido fólico (5mg por semana) minimiza esses efeitos, mas doses maiores antagonizam a ação do fármaco.
Artrite reumatoide: Tratamento
 DMARDs
 Leflunomida
Possui eficácia demonstrável;
Age por mecanismo antimetabólico, interferindo com a síntese das pirimidinas;
 Fármaco de depósito com depuração lenta;
Pode causar: Mielotoxicidade, hepatotoxicidade e teratogenicidade;
A dose padrão para adultos é de 20mg por dia.
Artrite reumatoide: Tratamento
 DMARDs
Hidroxicloroquina
O mecanismo de ação dos antimaláricos, embora não totalmente conhecido, envolve a inibição da interação antígeno-anticorpo, a inibição da síntese de interleucina-1 (IL-1) e da degradação da cartilagem induzida por esta citocina, além de inibir as funções lisossomais dos fagócitos 
Mais recentemente foi proposto novo mecanismo de ação por meio da inibição de receptor toll-like. Baixas concentrações de cloroquina mostraram prevenir de maneira acentuada aprodução de interleucina-6 induzida por bactérias em células mononucleares humanas do sangue periférico, efeito resultante da inibição de receptor toll-like-9 (TLR-9). 
Contraindicado em pacientes com maculopatias pré-existentes (distúrbios visuais).
Antes de iniciar o tratamento prolongado, o médico deve realizar exame oftalmológico e este deverá ser repetido de 6 em 6 meses; 
A toxicidade na retina é amplamente relacionada à dose
Artrite reumatoide: Tratamento
 DMARDs
Artrite reumatoide: Tratamento
A nomenclatura dos biológicos se baseia na utilização de sufixos que identificam a sua natureza: anticorpo monoclonal ou proteína de fusão.
 ximabe = anticorpo monoclonal quimérico
cepte = proteína de fusão
zumabe = anticorpo monoclonal humanizado
umabe = anticorpo monoclonal humano
 2ª linha de tratamento Imunobiológicos - Nomenclatura
Artrite reumatoide: Tratamento
 2ª linha de tratamento Imunobiológicos
Encontram-se aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para uso no Brasil as seguintes DMCD biológicas:
Anti - TNF
Artrite reumatoide: Tratamento
Imunobiológicos: Anti-TNF 
Artrite reumatoide: Tratamento
Artrite reumatoide: Tratamento
 2ª linha de tratamento Imunobiológicos 
Encontram-se aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para uso no Brasil as seguintes DMCD biológicas:
Depletor de linfócito B
Bloqueador da coestimulação do linfócito T
Bloqueador do receptor de interleucina-6 (IL-6)
Artrite reumatoide: Tratamento
 2ª linha de tratamento Imunobiológicos 
Dentre eles, os agentes atualmente disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento da AR são infliximabe, adalimumabe e etanercepte
Artrite reumatoide: Tratamento
 2ª linha de tratamento Imunobiológicos 
Abatacepte e tocilizumabe são indicados também em caso de resposta inadequada aos inibidores de TNFα (adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe). 
Esses medicamentos, exceto o rituximabe, são indicados para o tratamento de adultos com AR moderada a grave, com resposta anterior inadequada à terapia com DMARD, e devem ser usados preferencialmente de forma concomitante aos DMARD.
O rituximabe é indicado somente em combinação com MTX para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa que tiveram resposta inadequada ou intolerância a um ou mais inibidores de TNFα. 
Artrite reumatoide: Tratamento
 2ª linha de tratamento Imunobiológicos 
Adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte e golimumabe são apresentados na forma farmacêutica SOLUÇÃO INJETÁVEL PARA ADMINISTRAÇÃO SUBCUTÂNEA. 
Abatacepte, infliximabe, rituximabe e tocilizumabe são apresentados como SOLUÇÃO INJETÁVEL PARA INFUSÃO INTRAVENOSA.
Artrite reumatoide: Tratamento
 2ª linha de tratamento Imunobiológicos 
Artrite reumatoide: Tratamento
 2ª linha de tratamento Imunobiológicos 
Artrite reumatoide: Tratamento
A decisão de usar um agente biológico para o tratamento de um paciente com AR envolve diversos fatores: 
Eficácia;
Posologia;
Tempo de resposta;
Intolerância a outros tratamentos sistêmicos;
Monitoração;
Segurança;
Eventos adversos;
Custo;
Aderência;
Gravidade do quadro;
Comorbidades relacionadas. 
Também se consideram como fatores relevantes: a rapidez da resposta terapêutica e a melhoria na qualidade de vida
 2ª linha de tratamento Imunobiológicos 
Artrite reumatoide: Tratamento
Drogas IMUNOSSUPRESSORAS
O uso dos imunossupressores está restrito para as formas 
mais severas da AR
Estratégias terapêuticas para o tratamento da AR no Brasil
Primeira Linha 
Segunda Linha 
Estratégias terapêuticas para o tratamento da AR no Brasil
Segunda Linha 
Terceira Linha 
Estratégias terapêuticas para o tratamento da AR no Brasil
Retirada de medicações e eventual suspensão de terapia
Não há dados que permitam definir o tempo de uso de terapia para a AR. 
Medicação com resposta adequada deve ser mantida por período indefinido.
Reposta completa (remissão) e sustentada (por mais de 6-12 meses), tentar retirada gradual e cuidadosa na seguinte sequência: AINH, corticoides e DMCD biológicas, mantendo-se o uso de DMCD sintéticas.
Se a remissão se mantiver, pode-se com muita cautela tentar a retirada da DMCD sintética.
Monitoração do tratamento
Doença ativa com até um ano de sintomas
Acompanhamento intensivo com visitas mensais e progressão medicamentosa rápida.
Avaliar a eficácia e a segurança da intervenção terapêutica, considerando as comorbidades. 
CONSIDERAÇÕES SOBRE FARMACOECONOMIA DO TRATAMENTO DA ARTRITE REUMATOIDE NO BRASIL
DMCD biológicas
Ampliou as alternativas para um tratamento efetivo da AR.
ALTO CUSTO
MTX, SSZ e LNF são mais custo-efetivos em relação ao uso de AINH e corticoides, em estudos internacionais.
 “Em um estudo que utilizou modelo econômico segundo os princípios da análise de Markov, observou-se que o MTX em monoterapia foi o mais custo-efetivo em um período de 48 meses.”
Após falha à primeira DMCD sintética, a introdução de LEF pode ser uma estratégia custo-efetiva.
Na falha de tratamento com agentes anti-TNF, o RTX e o ABAT podem ser custo-efetivos
Estudo de comparação indireta 
Até o momento, não existem ensaios clínicos publicados que comparem diretamente a eficácia dos medicamentos biológicos entre si.
Comparação indireta Naive, ou não ajustada. 
Comparação indireta ajustada. 
BRATS no 19 – Medicamentos biológicos para o tratamento da artrite reumatoide – ANÁLISE FARMACOECONÔMICA
Foram utilizados os preços fábrica (ICMS 18%), os preços máximos de venda ao governo (PMVG) da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED) e valor das compras do Ministério da Saúde. 
Para o PMVG da CMED foram utilizados dados de 25/05/2012.
Aplicou-se o desconto do Coeficiente de Adequação de Preço (CAP) de 21,87%. 
Retirou-se o ICMS. 
Tendo em vista que os oito medicamentos biológicos para Artrite Reumatoide têm EFICÁCIA SEMELHANTE, comparou-se o custo anual do tratamento, por paciente.
BRATS no 19 – Medicamentos biológicos para o tratamento da artrite reumatoide – ANÁLISE FARMACOECONÔMICA
BRATS no 19 – Medicamentos biológicos para o tratamento da artrite reumatoide – ANÁLISE FARMACOECONÔMICA
BRATS no 19 – Medicamentos biológicos para o tratamento da artrite reumatoide – ANÁLISE FARMACOECONÔMICA
Artrite reumatoide e situações especiais 
Artrite reumatoide e Gravidez
Artrite reumatoide e Vacinação
Endemias brasileiras 
Inibidor de TNF
PAPEL DO FARMACÊUTICO
Recomendações para o tratamento da AR no Brasil, considerando as características peculiares da REALIDADE BRASILEIRA:
Disponibilidade de drogas
Nível socioeconômico da população
Aspectos farmacoeconômicos
Endemias 
CONSIDERAÇÕES FINAIS c
https://www.paho.org/bra/index.php?option=com_docman&view=download&category_slug=serie-uso-racional-medicamentos-284&alias=1543-artrite-reumatoide-novas-opcoes-terapeuticas-3&Itemid=965
BRATS no 19 – Medicamentos biológicos para o tratamento da artrite reumatoide – ANÁLISE FARMACOECONÔMICA
Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia para o tratamento da Artrite Reumatoide
REFERÊNCIAS