FICHAMENTO - NOÇÕES DE FISIOLOGIA HUMANA(2)

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UNIVERSIDADE ESTÁCIO DE SÁ
MBA EM ENGENHARIA BIOMÉDICA COM ÊNFASE EM ENGENHARIA CLÍNICA
Fichamento de Estudo de Caso
Estudo de Caso de Harvard: A GENZYME E AS QUESTÕES DE ÉTICA DE PESQUISA
ASSOCIADAS AOS TESTES DO NEUROCELL-PD™
Tim Surgenor era presidente da Genzyme Tissue Repair (Genzyme Reparação Tecidual – GTR). Em 1997 os resultados dos testes clínicos “Favorable Phase I” havia sido recém anunciado para o Neurocell-PD, sendo um importante passo para aprovação pelo “Food and Drug Administration (FDA). A Diacrin Inc. com patrocínio da GTR desenvolveu uma tecnologia inovadora no projeto, utilizou transplantes neurais fetais “pig-cell” para tratar doenças de Parkinson. Era esperado, pela crítica, que nos testes “Phase II” seriam realizados cirurgias “falsas” como placebo-controlado para demonstrar a eficácia e a segurança do procedimento. Nestas cirurgias “falsas”, alguns pacientes passariam por todo processo cirúrgico porem não receberiam “pig-cell” fetais. Este dados de placebo-controlado era consolidado como padrão de ouro pelo FDA para demonstrar que os protocolos experimentais eram eficazes e seguros. Por outro lado, Conselhos Institucionais de Analise (IRBs) e médicos deveriam resistir as cirurgias falsas devido ao risco aos pacientes.
A doença de Parkinson é neurodegenerativa caracterizada pela perda progressiva do controle motor, começando com tremores e retardo no movimento muscular, espalhando para mais músculos, gerando perda de controle da fala, perda dos reflexos posturais, dificuldade para andar entre outros. Mesmo o processo de alimentação poderia resultar em asfixia, pois dificultava a deglutição. Os médicos vinham testando o tratamento com transplante cirúrgico de células fetais produtora de dopamina desde os anos 80. No começo era necessário de 6 a 12 fetos humanos para fornecer um número de células suficientes. Os relatórios mostravam que havia uma restauração no funcionamento motor que poderia durar de meses ate anos. Porem a maior dificuldade para este tratamento era a escassa oferta de feto humano e a dificuldade de coleta, além de preocupações éticas sobre o uso do tecido bem como os movimentos antiaborto. 
Assim, alguns pesquisadores partiram para pesquisa com uso de animais para fornecimento das células fetais para o tratamento. Os porcos era fáceis de criar e tinham grandes ninhadas e período de gestação mais curto, porem eram mais suscetíveis a serem rejeitados por humanos, e porcos poderiam carregar vírus indetectáveis. 
Em 1989 foi fundada em Massachusetts a empresa Diacrin Inc. com objetivo de desenvolver uma tecnologia eficaz para PRODUCAO, coleta e transplante de células de porco em humanos. A empresa começou a focar no desenvolvimento de células para tratamento de Parkinson, Huntington, epilepsia focal e doenças cognitiva. Nesta época a Diacrin já havia resolvido o problema de rejeição celular. Os estudos em animais demonstraram que estes implantes poderiam restaurar os circuitos neurais danificados.
Em 1995 começaram os testes de segurança “Phase I” em humanos. No ano seguinte o FDA desenvolveu diretrizes para proteção contra infecções humanas provenientes de transplantes de tecido animal. Os cientistas da Diacrin seguiram estas diretrizes na escolha dos porcos doadores porem esta experiencia era insuficiente para assegurar a eficácia na prevenção de infecção zoonotica. 
A Genzyme Corporation foi fundada em 1981, uma empresa de biotecnologia e produtos de assistência medica focada no desenvolvimento de produtos e serviços para necessidades medicas, em 1997 foi dividida em 3 partes:
- Genzyme General, maior e mais antiga, era responsável por desenvolver e comercializar produtos e serviços como: produtos terapêuticos, kit de destes de diagnósticos, terapia genética e produtos cirúrgicos, além de componentes farmacêuticos. 
- Genzyme Molecular Oncology, que tinha como foco desenvolver abordagem molecular para diagnostico e terapia do câncer através da genômica. 
- Genzyme Tissue Repair (GTR) desenvolvia produtos biológicos para tratamento de doenças de cartilagem, ulcera de pele, forte queimadura e doenças neurológicas.
A empresa tinha uma grande flexibilidade na administração de seus negócios, a divisão que ganhasse dinheiro poderia equilibrar as finanças de uma possível perda por outra divisão, assim poderiam dispor de maior investimento financeiro para que uma divisão menor pudesse gastar mais com pesquisas, criar eficiência de recursos compartilhados, entre outros. 
A Genzyme Tissue Repair (GTR) era liderado por Tim Surgenor e tinha como foco o desenvolvimento, fabricação e comercialização de produtos tecnológicos avançados para prevenção e tratamento de danos teciduais sérios. A tecnologia empregada era baseado no processamento autólogo de células, desenvolvimento de proteínas terapêuticas e biomateriais. A GTR lançou em 1995 seu produto principal, para entrar no mercado, foi o Carticel®, utilizado para tratar cartilagem do joelho. Este procedimento consistia em colher e cultivas as células da cartilagem do próprio paciente para depois implantar cirurgicamente no joelho. A comercialização do produto foi muito complicado no início, pois os regulamentos do FDA não estavam finalizados. Em 1997 o FDA concedeu uma licença biológica, permitindo a comercialização do Carticel®. A GTR abriu vantagem pois as outras empresas interessadas levariam ao menos 8 anos para atender aos novos requisitos para obter licença. 
Em 1996 foi criado um consorcio entre a GTR e a Diacrin, chamado Diacrin/Genzyme LCC, com foco no desenvolvimento da terapia celular NeuroCell para tratamento das doenças de Parkinson e de Huntington. Pelo acordo, a GTR forneceria 80% dos primeiros U$ 50 milhões para financiamento de 2 produtos, após isto todos os custos seriam divididos igualmente, assim como o lucro. 
O foco principal do consorcio era o NeuroCell TM-PD, com potencial para revolucionar o tratamento de Parkinson. Era estimado aproximadamente 500.000 pessoas com a doença nos EUA e cerca de 50.000 novos casos diagnosticados a cada ano.
A GTR buscou aprovação para comercializar o NeuroCell-PD para 100.000 pacientes em estado critico sem recursos, assim poderia se proteger como medicamento órfão. O reembolso medico era outro obstáculo, então a GTR buscou redução de custos do medicamento, acreditado que contendo a degeneração da doença, reduziria diretamente gastos com cuidados, despesas medicas e atendimento, considerando que o custo medico anual do paciente era estimado entre U$ 6.000 – U$ 9.400.
Havia uma empresa privada, a NeuralStem Biopharmaceuticals, que estava desenvolvendo uma terapia de célula tronco fetal humana que poderia concorrer diretamente com a Genzyme. Enquanto a Genzyme precisava de 8-12 fetos humanos para cada paciente, a NeuralStem havia reduzido drasticamente para dezenas de milhares de pacientes com apenas 1 feto. Porem este tratamento ainda estava em estado inicial de desenvolvimento e sem comprovação. 
Em 1995 foi realizado o primeiro transplante NeuroCell-PD, teste “Phase I”, em cada um foi utilizado um porco com gestação de 27 dias com múltiplos fetos, sendo utilizados cérebros de 6 a 7 porcos fetais para colher 12 milhões de células produtoras de dopamina. Nesta “Phase I” a grande preocupação era a possível rejeição das células pelo sistema imunológico ou mesmo riscos de infecções. Metade dos pacientes receberam medicamento “ciclosporina”, para ajudar a prevenir uma possível rejeição. A outra metade dos pacientes receberam células de porco tratadas com tecnologia de ocultação anti-rejeição de Massachusetts General Hospitals, para o sistema imunológico reconhecer as células de porco e não ataca-las. 
Os resultados após as 12 primeiras cirurgias na “Phase I” começaram a entusiasmar a comunidade de Parkinson. O primeiro paciente apresentou uma melhora significativa nos sintomas, que persistiu um ano após a cirúrgica. Após 15 meses de acompanhamento,a Genzyme e a Diacrin puderam anunciar que estes primeiros transplantes de NeuroCell-PD foram positivos, com indicio de melhora clinica em alguns pacientes, não houve relatos de eventos adversos significativos. 
Dos 12 pacientes, 2 apresentaram melhora significativa (32% e 50%) e 8 na média de 15% após 6 meses da cirurgia, os outros 2 foram excluídos pois já estavam bem debilitados na época. 
Em 1997, após os resultados do teste “Phase I” serem promissores, o FDA concedeu o status ao NeuroCell-PD de medicamento órfão, e neste momento o consorcio já trabalhava na “Phase II”. 
Já na “Phase II” os procedimentos deveriam ser diferentes, e necessário 3 porcas prenhas e 26 fetos com produção de 48 milhões de células produtoras de dopamina, sendo necessário 12 locais de implante por 2 acessos nos 2 lados do crânio. Procedimento seria mais demorado, sendo necessário anestesia geral, fazendo aumentar ainda mais o risco no procedimento. Também nesta nova fase, tanto os grupos experimentais quanto os de controle deveriam passar pelo mesmo processo cirúrgico, ou seja, anestesia geral e estrutura estereotoxica soldados no crânio para guiar as injeções (assim como na “Phase I”), porem para o grupo de controle os acessos ao cérebro deveriam ser parciais, sem agulhas e materiais introduzidos no cérebro, para reduzir risco de infecção. 
Todos os pacientes receberiam medicamentos e antibióticos padrão durante os primeiros meses, já os pacientes que receberiam o tratamento seriam acompanhados por toda vida e avaliados com exames para avaliar possibilidade da presença de infecções zoonoticas. 
Após o final do tratamento os pacientes seriam informados se faziam parte dos que receberam o tratamento ativo ou de placebo, se o tratamento foi seguro e eficaz e informados também que o grupo de placebo receberia o tratamento real sem custo. 
Não havia consenso entre os médicos quanto ao procedimento com placebo, havia um custo elevado e maior dificuldade para recrutar pacientes principalmente pela probabilidade de 50% de cair no grupo placebo e assumir os riscos da cirurgia sem passar pelo tratamento real. Pesquisadores acadêmicos poderiam se recusar a realizar a cirurgia placebo, reduzindo ainda mais os recursos. Outra preocupação seria a frustração pelos pacientes placebo. 
Apesar de tudo, haviam 3 razoes para justificar a necessidade do teste placebo controlado: as exigências do FDA, aceitação no mercado e as necessidades dos pacientes.
Como exigência do FDA, os testes de placebo foram considerados “padrão ouro” para avaliar a segurança e eficácia de tratamentos. Surgenor sabia que neurologistas e neurocirurgiões exigiriam evidencias cientificas da segurança e eficácia do NeuroCell-PD antes de prescreverem o produto ou cirurgia. 
A GTR trabalhou em conjunto com o FDA assim que o FDA desenvolveu o protocolo para revisão de produtos de tecido autólogo humano e de terapia celular, para juntos estabelecer os padrões de qualidade. 
Em 1997 o Carticel® foi a primeira terapia do gênero aprovada com a condição imposta pelo FDA para conduzir estudos pós comercialização e avaliar os resultados a longo prazo. Aproximadamente 2.000 cirurgiões haviam sido treinados para o tratamento porem menos de 240 pacientes foram tratados em 1997. Surgenor entendia que como não havia teste de placebo controlado, não havia indicação pelos médicos pois eles ainda não tinham confiança no tratamento.
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