Antibióticos Aminoglicosídios e Espectinomicina

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Aminoglicosídios e Espectinomicina
Aminoglicosídios
gentamicina, canamicina, sisomicina, netilmicina, estreptomicina, amicacina, tobramicina e neomicina
Estrutura Química
Formados por um anel hexose que liga-se a vários açucares aminados através de ligações glicosídicas. São policátions e, portanto, altamente polarizados e hidrossolúveis. São mais ativos em pH alcalino do que em pH acido.
Farmacocinética
Por serem altamente polarizados, são muito mal absorvidos pela mucosa íntegra do trato gastrintestinal – administrações orais de aminoglicosídios resultam em excreção quase total nas fezes, e a administração parenteral deve ser utilizada. Em casos de úlceras, os aminoglicosídios são bem absorvidos.
São, normalmente, administrados via intravenosa, mas a via intramuscular pode ser usada.
Sua alta polaridade previne que cruzem a barreira hematoencefálica e que atinjam os olhos, além de impedirem bastante a difusão dos aminoglicosídios para os tecidos e para as secreções corporais. Por outro lado, são capazes de atravessar a barreira placentária.
A eliminação é por filtração glomerular, e se a função renal estiver comprometida, há acúmulo e toxicidade, e a dosagem deve ser reduzida em insuficientes renais.
São bactericidas dependendo da concentração, e apresentam efeito pós-antibiótico de horas, ou seja, a atividade antibacteriana persiste mesmo após a total excreção do fármaco do organismo – por isso, certas concentrações de aminoglicosídios podem ser mais eficazes se administradas em uma grande dose única do que várias doses menores.
Os efeitos tóxicos também dependem da dose e da duração da permanência do fármaco no organismo – a toxicidade é improvável até que certa concentração seja atingida
Farmacodinâmica
O aminoglicosídio se difunde para o periplasma através de porinas na membrana externa e, então, são cotransportados com oxigênio ativamente para o citoplasma bacteriano em troca de um próton(H+) – por isso, apresentam pouco efeito sobre anaeróbios, pois haveria escassez de oxigênio; e pouco efeito em microambientes de pH ácido, pois a alta contagem de prótons livres desloca o equilíbrio para uma situação com menos prótons livres.
O cloranfenicol bloqueia este cotransporte dependente de oxigênio, e antibióticos ativos na parede ou na membrana celular intensificam o transporte de aminoglicosidios para o interior da bactéria.
Na bactéria, eles se ligam a proteínas específicas na Subunidade 30S do ribossomo e causam inibição da fase inicial da síntese proteica através de 3 mecanismos concomitantes:
Interferindo na síntese do complexo de iniciação da formação de peptídios;
Causando erros de leitura do RNAmensageiro, causando incorporação de aminoácidos errados ao peptídio, resultando em proteínas sem função e, às vezes, tóxicas para a bactéria;
Causando a quebra de poliribossomos em monoribossomos não-funcionantes;
Por isso, são bactericidas dependendo da concentração.
Resistência
A resistência ocorre, principalmente, por:
Inativação por enzimas transferases microbianas, que causam adenilação, acetilação ou fosforilação do aminoglicosídio com perda de sua função;
Redução da permeabilidade ao aminoglicosídio em função do genótipo, ou seja, de mutações ou deleções de proteínas de porinas ou de proteínas envolvidas no equilíbrio eletrolítico; ou em função do fenótipo, em situações que a bactéria não precisa do cotransporte dependente de oxigênio;
Mutação ou deleção de uma proteína alvo na subunidade 30S do ribossomo;
Usos Clínicos
Amplamente usadas contra bactérias gram(-), principalmente as entéricas e em bacteremias e septicemias.
São, normalmente, associados a antibióticos β-lactâmicos para ampliar a cobertura, podendo-se eliminar patógenos gram(+) e aeróbios, além de haver sinergismo entre as duas classes de antibióticos.
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais dependem da dose e podem ser sérios.
Incluem ototoxicidade progressiva, que pode levar à destruição das células sensitivas da cóclea e do órgão vestibular – o resultado, geralmente irreversível, é percebido como vertigem, ataxia, perda de equilíbrio e perda auditiva ou até surdez. Estreptomicina e gentomicina deprimem mais a função vestibular (vestibulotóxicos); Neomicina, canamicina e amicanina deprimem mais a função auditiva (ototóxicos).
Também pode haver nefrotoxicidade reversível, devido a lesões nos túbulos renais (diuréticos e fármacos nefrotóxicos, como vancomicina e cefalosporinas de 1ª geração aumentam este risco). Devido á eliminação predominantemente renal, pode haver, após a nefrotoxicidade, acúmulo do fármaco, resultando num circulo vicioso de lesão renal. Os aminoglicosídios mais causadores de nefrotoxicidade são neomicina, tobramicina e gentamicina.
A ototoxicidade e a nefrotoxicidade são menos raros em tratamentos prolongados (mais de 5 dias) de idosos ou insuficientes renais.
Com dosagem muito elevada pode haver paralisia causada por bloqueio neuromuscular, e ocorre mais frequentemente se houver uso concomitante de bloqueador neuromuscular, e resulta da inibição da captura de Ca++, necessário para a exocitose da acetilcolina na junção neuromuscular. Pode culminar em depressão respiratória. O efeito é revertido pela administração de Gliconato de Cálcio ou de anticolinesterásicos.
Também podem ocorrer reações de hipersensibilidade.
Espectinomicina
Trata-se de um antibiótico estruturalmente relacionado aos aminoglicosídios, mas sem aos açucares aminados e as ligações glicosídicas.
È ativa contra bactérias Gram(+) e Gram(-), mas é utilizada quase exclusivamente como tratamento alternativo para a gonorreia (como em pacientes alérgicos à penicilina).
A administração é intramuscular em única dose, havendo dor no local da injeção.
Colaterais incluem febre, náusea, sendo nefrotoxicidade e anemia efeitos colaterais bastante raros.