Gliconeogênese e metabolismo do glicogênio

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Gliconeogênese 
e
Metabolismo do glicogênio
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Glicogênio - síntese e degradação
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Estrutura e função do glicogênio
Polímero de glicose altamente ramificado
Ligações glicosídicas α1-4 na parte linear e α1-6 nos pontos de ramificação
As ramificações ocorrem em cerca de 1 vez a cada 10 unidades
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Pq armazenar glicose como glicogênio e não como TAG?
AG não podem ser mobilizados rapidamente no músculo como ocorre com o glicogênio.
AG não podem ser usados como fonte de energia na ausência de oxigênio.
AG não podem ser convertidos em glicose.
Pq não armazenar a glicose livre na célula?
A glicose é osmoticamente ativa
Pq o glicogênio é ramificado?
A ramificação aumenta a velocidade de síntese e de degradação.
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Glicogênese
A síntese de glicogênio ocorre quando o nível de glicose é alto. É um processo que requer energia (ATP e UTP) e ocorre no citossol.
O glicogênio é armazenado no fígado e nos músculos. No fígado serve para a manutenção da glicemia e nos músculos serve como reserva energética para a contração muscular
Etapas e enzimas envolvidas:
Ativação – uridil transferase
Alongamento – glicogênio sintetase
Formação das ramificações – glicosil transferase
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Glicogênese - Ativação da glicose
G6P → G1P fosfoglicomutase
G1P + UTP ↔ UDPG + PPi 
 uridil tansferase
PPi + H2O → 2Pi
 pirofosfatase
A forma ativa de glicose usada na síntese do glicogênio é a UDP-glicose (UDPG)
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Glicogênese - Alongamento
Alongamento: A glicogênio sintase (GS) utiliza um fragmento de glicogênio ou, na sua ausência uma proteína (glicogenina) como iniciador, e adiciona os resíduos formando ligações α1-4
UDPG + (glicogênio)n →(glicogênio)n+1 + UDP
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Glicogênese - Alongamento
Glicogenina
O núcleo protéico é envolvido por ramificações formadas por unidades de glicose
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Glicogênese- Formação das ramificações
A glicosil transferase transfere de 6-7 resíduos de uma cadeia com pelo menos 11 unidades de glicose para a OH do C6 de uma glicose distante pelo menos 4 resíduos de uma ramificação.
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Glicogenólise
Degradação do glicogênio
O glicogênio é mobilizado a partir de estímulos hormonais reflexos da hipoglicemia.
A degradação libera G1P (90%) e G (10%)
Etapas e enzimas envolvidas:
Encurtamento da cadeia: glicogênio fosforilase
Remoção da ramificação: enzima desramificante 
Interconversão da G1P em G6P: fosfoglicomutase
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Glicogenólise
Encurtamento da cadeia – a glicogênio fosforilase é específica para ligações α1-4 e deixa de atuar quando está a 4 resíduos de uma ramificação.
(glicogênio)n + Pi ↔ (glicogênio)n-1 + G1P
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Enzima desramificante – tem atividade de transferase e hidrolase. Transfere 3 dos 4 resíduos de glicose próximos a ramificação para uma outra extremidade e remove o resíduo ligado α1-6 liberando a glicose. 
Remoção das ramificações
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Conversão da G1P em G6P - Fosfoglicomutase
Glicose
(fígado)
glicólise
TCA
(músculo)
A próxima enzima envolvida na glicogenólise depende do tecido em consideração. No fígado ocorre a conversão da G6P em G.
G6P + H2O → G + Pi (glicose-6-fosfatase)
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Controle da síntese e da degradação do glicogênio
Glicogênio sintase e glicogênio fosforilase são as enzimas reguladoras
Os mecanismos de controle incluem :
Controle alostérico – reflete as condições fisiológicas (AMP, ATP, G6P, G). 
Controle hormonal – modificação covalente
O controle alostérico é sobrepujado por um controle mais sofisticado 
envolvendo modificação covalente. Essa modificações alteram a estrutura da 
enzima de modo que altera suas respostas aos efetores alostéricos
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Insulina 
Desfosforila diversas enzimas: FBPase2 (+), PK(+), GS (+), GP (-). 
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Fosforila diversas enzimas: FBPase2 (-), PK(-), GS (-), GP(+). 
Glucagon
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GF - dímero
Existem 2 formas:
fosforilase b(menos ativa)
fosforilase a (ativa) obtida por fosforilação da forma b.
Enzima regulada por efetores alostéricos e modificação covalente
A GF hepática tem regulação diferente da GF muscular.
Regulação da glicogênio fosforilase (GF)
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Regulação da Glicogênio sintase (GS)
As ações da insulina convergem para a conversão da forma inativa da glicogênio sintase na forma ativa.
A insulina promove a desfosforilação de proteínas, por redução dos níveis de cAMP ou por ativação de uma cascata de proteína quinases. 
Glucagon, epinefrina tem efeitos opostos
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GF é um dímero com 2 subunidades idênticas
A enzima pode se apresentar numa conformação enzimaticamente inativa (T) ou cataliticamente ativa (R). A diferença estrutural entre R e T faz com que o sítio ativo de T seja de mais difícil acesso, o que implica numa menor afinidade pelo substrato, enquanto a forma R tem um sítio ativo mais acessível
A modificação covalente converte a enzima de uma forma menos ativa desfosforilada (fosforilase b) alostericamente regulada para uma forma mais ativa (fosforilase a) sem controle alostérico
No fígado altos níveis de G convertem a fosforilase a da forma R para a forma T, além disso AMP não ativa a fosforilase a. No músculo a elevação de AMP ativa a fosforilase b para fornecer G para a contração muscular.
No músculo em repouso predomina a fosforilase a forma T (inativa), enquanto que no exercício predomina a fosforilase a na forma R (ativa).
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A GS é uma enzima formada por 4 sub-unidades idênticas
A GS existe em 2 formas distintas que podem ser interconvertíveis uma forma I (independente de G6P) e uma forma D (dependente de G6P). Quando no estado não fosforilado, a glicogêno sintase não requer glicose-6-fosfato como um ativador alostérico; quando fosforilada, ela requer. 
Sua atividade é regulada por modificação covalente e por efetores alostéricos
No músculo em repouso predomina a forma ativa não fosforilada (GSa); Na contração o músculo contem a forma fosforilada, de baixa atividade, que só se expressa na presença de concentrações suficientes de G6P
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