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31/07/2008 1 Asma Brônquica: Novas Asma Brônquica: Novas O õ T ê tiO õ T ê ti V Jornada de Farmacologia na ClínicaV Jornada de Farmacologia na Clínica Faculdade de Ciências Médicas de Minas GeraisFaculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais Opções TerapêuticasOpções Terapêuticas Breno MonteiroBreno Monteiro Vinícius QuintãoVinícius Quintão Orientadora: Dra. Orientadora: Dra. JúniaJúnia Rios GaribRios Garib •• ConceitoConceito •• EpidemiologiaEpidemiologia •• PatogênesePatogênese •• Dispositivos inalatórios Dispositivos inalatórios •• ClassificaçãoClassificação •• Tratamento farmacológicoTratamento farmacológico TópicosTópicos •• Tratamento farmacológicoTratamento farmacológico •• BetaBeta--adrenérgicosadrenérgicos •• GlicocorticóidesGlicocorticóides •• Modificadores de leucotrienosModificadores de leucotrienos •• CromonasCromonas •• MetilxantinasMetilxantinas •• AnticolinérgicosAnticolinérgicos •• Inibidores de Inibidores de IgEIgE ConceitoConceito •• AsmaAsma éé umauma doençadoença inflamatóriainflamatória crônicacrônica caracterizadacaracterizada porpor hiperhiper-- responsividaderesponsividade dasdas viasvias aéreasaéreas inferioresinferiores ee porpor limitaçãolimitação variávelvariávelinferioresinferiores ee porpor limitaçãolimitação variávelvariável aoao fluxofluxo aéreo,aéreo, reversívelreversível espontaneamenteespontaneamente ouou comcom tratamento,tratamento, manifestandomanifestando--sese porpor episódiosepisódios recorrentesrecorrentes dede sibilos,sibilos, dispnéia,dispnéia, apertoaperto nono peitopeito ee tossetosse.. IV Diretriz Brasileira de Asma •• 350 mil internações anuais no 350 mil internações anuais no BrasilBrasil •• 2134 internações em Minas 2134 internações em Minas GeraisGerais •• 573 internações em Belo 573 internações em Belo Hori onteHori onte EpidemiologiaEpidemiologia HorizonteHorizonte •• Coeficiente de mortalidade de Coeficiente de mortalidade de 2,29/100000 em 20002,29/100000 em 2000 •• No Brasil, prevalência de cerca No Brasil, prevalência de cerca de 20% entre escolares e de 20% entre escolares e adolescentesadolescentes •• 96 milhões de reais gastos em 96 milhões de reais gastos em 2005 com internação por asma2005 com internação por asma IV Diretriz Brasileira de Asma DataSus Ministério da Saúde Poeira, pólen, drogas Tecido linfóide ?tônus colinérgico Frio, infecções, irritantes Via imunológica Via não imunológica IgE IgE Alérgeno PatogênesePatogênese ?tônus α- adrenérgico ?tônus β-adrérgico Hipertrofia e hiperplasia Infiltração da mucosa por eosinófilos e outras células inflamatórias Broncoconstricção Aumento da secreção bronquiolar Edema da vias aéreas inferiores Liberação de mediadores Mastócito Mastócito g Leucotrienos Citocinas Histamina Prostaglandinas Interleucinas R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy. Bioorg. Med. Chem. December 2004 Genes Suscetíveis Citocinas Inflamação Ativação Th Risco para doença Indução da doença Consolidação da doença Progressão da doença PatogênesePatogênese Ambiente Alergênios Vírus Poluentes Dieta Inflamação aguda ç Crônica Ativação Th2 Mediadores Sintomas Remodelamento tecidual Stanley J. Szefler. The natural history of asthma and early intervention. J Allergy Clin Immunol June 2002 31/07/2008 2 Asma 1960 Alívio do broncoespasmo Evolução do tratamentoEvolução do tratamento 1970 Prevenção do broncoespasmo 1990 Reconhecido o papel da inflamação Stanley J. Szefler. The natural history of asthma and early intervention J Allergy Clin Immunol June 2002 •• Partículas de10 Partículas de10 μμm m depositam na bocadepositam na boca •• 0,5 0,5 μμm depositam nos m depositam nos alvéolosalvéolos •• 1 a 5 1 a 5 μμm são mais m são mais Farmacocinética dos Farmacocinética dos medicamentos inalatóriosmedicamentos inalatórios μμ eficazeseficazes •• 90% são deglutidos90% são deglutidos •• 2 a 10% efeito tópico no 2 a 10% efeito tópico no pulmãopulmão •• Absorção oral e pulmonar Absorção oral e pulmonar tem metabolismo tem metabolismo hepático hepático Goodman & Gilman 11 ed •• Aerossol dosimetradoAerossol dosimetrado •• Inaladores de póInaladores de pó •• AerolizerAerolizer Dispositivos inalatóriosDispositivos inalatórios •• AerolizerAerolizer •• TurbuhalerTurbuhaler •• DiskusDiskus •• PulvinalPulvinal IV Diretriz Brasileira de Asma IntermitenteIntermitente Persistente Persistente leveleve Persistente Persistente moderadamoderada Persistente Persistente gravegrave Sintomas Sintomas RarosRaros SemanaisSemanais DiáriosDiários ContínuosContínuos Despertares Despertares noturnosnoturnos RarosRaros MensaisMensais SemanaisSemanais DiáriosDiários Classificação clínicaClassificação clínica Uso de Uso de ββ22--agonista agonista de curta duraçãode curta duração RaraRara EventualEventual DiárioDiário DiárioDiário Limitação de Limitação de atividadesatividades Nenhuma Nenhuma PresentesPresentes PresentesPresentes ContínuosContínuos ExacerbaçõesExacerbações RarasRaras Afeta Afeta atividadeatividade Afeta Afeta atividadeatividade FreqüentesFreqüentes VEFVEF11 ou PFEou PFE Acima 80%Acima 80% Acima 80%Acima 80% 6060--80%80% Abaixo 60%Abaixo 60% IV Diretriz Brasileira de Asma •• Ação curta x Ação longaAção curta x Ação longa •• Estimulam os receptores Estimulam os receptores ββ-- adrenérgicosadrenérgicos causando a causando a ativação da via Gativação da via Gss da da adeniliciclaseadeniliciclase com redução com redução do tônus da musculaturado tônus da musculatura ββ--adrenérgicosadrenérgicos do tônus da musculatura do tônus da musculatura brônquicabrônquica •• Aumentam a condutância Aumentam a condutância dos canais de Kdos canais de K+ + sensíveis sensíveis ao Caao Ca2+2+ resultando em resultando em hiperpolarizaçãohiperpolarização e e relaxamento da membranarelaxamento da membrana •• Inibem a função de várias Inibem a função de várias células inflamatóriascélulas inflamatórias Goodman & Gilman 11 ed •• BetaBeta--adrenérgicos de adrenérgicos de curta ação: curta ação: salbutamolsalbutamol, , terbutalinaterbutalina, , fenoterolfenoterol •• BetaBeta--adrenérgicos de adrenérgicos de longa ação: longa ação: salmeterolsalmeterol e e formoterolformoterol ββ--adrenérgicosadrenérgicos •• FormoterolFormoterol é um dos mais é um dos mais potentes potentes ββ--agonistasagonistas de de longa duraçãolonga duração –– Possui início rápido de ação Possui início rápido de ação e longo efeitoe longo efeito –– Curta ação: hidrofílicoCurta ação: hidrofílico –– Longa ação: lipofílicoLonga ação: lipofílico –– FormoterolFormoterol combina as duas combina as duas característicascaracterísticas Berger, W. E. The use of inhaled formoterol in the treatment of asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. December 2005 31/07/2008 3 •• FarmacogenéticaFarmacogenética •• Pode alterar a terapêutica Pode alterar a terapêutica ao mostrar que alguns ao mostrar que alguns pacientes respondem pacientes respondem diferente de outrosdiferente de outros –– Arginina por glicina noArginina por glicina no ββ--adrenérgicosadrenérgicos Arginina por glicina no Arginina por glicina no aminoácido 16: asma noturna aminoácido 16: asma noturna e aumento de resposta aos e aumento de resposta aos ββ-- agonistasagonistas –– Glutamato por glutamina no Glutamato por glutamina no aminoácido 27: diminuição da aminoácido 27: diminuição da hiperhiper--reatividade de vias reatividade de vias aéreasaéreas –– Isoleucina por treonina no Isoleucina por treonina no aminoácido 164: diminuição aminoácido 164: diminuição de ligação dos de ligação dos ββ--agonistasagonistasBerger, W. E. The use of inhaled formoterol in the treatment of asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. December 2005 •• ToxicidadeToxicidade –– TaquicardiaTaquicardia –– Arritmias cardíacasArritmias cardíacas –– TremorTremor –– HipopotassemiaHipopotassemia ββ--adrenérgicosadrenérgicos p pp p •• IndicaçõesIndicações –– Curta ação na asma Curta ação na asma intermitente e nas crises de intermitente e nas crises de asma agudaasma aguda –– Longa ação na asma Longa ação na asma persistente moderada e persistente moderada e gravegrave IV Diretriz Brasileira de Asma Goodman & Gilman 11 ed •• BetaBeta--agonista de longa ação agonista de longa ação de uso oralde uso oral •• PróPró--droga da terbutalina droga da terbutalina com ação prolongada com ação prolongada permitindo seu uso uma vezpermitindo seu uso uma vez BambuterolBambuterol permitindo seu uso uma vez permitindo seu uso uma vez ao diaao dia •• É útil em pacientes com É útil em pacientes com asma noturnaasma noturna •• DeveDeve--se evitar seu uso se evitar seu uso isolado, sem associação isolado, sem associação com corticóidescom corticóides IV Diretriz Brasileira de Asma •• Glicocorticóides estão Glicocorticóides estão associados ao tratamento da associados ao tratamento da asma desde 1943, quando asma desde 1943, quando pacientes eram tratados com pacientes eram tratados com ACTHACTH •• Glicocorticóides estão Glicocorticóides estão relacionados com redução darelacionados com redução da GlicocorticóidesGlicocorticóides relacionados com redução da relacionados com redução da morbidade durante crises de morbidade durante crises de asma aguda, redução da asma aguda, redução da inflamação e ajudam na inflamação e ajudam na restauração da função pulmonarrestauração da função pulmonar •• Glicocorticóides aliviam os Glicocorticóides aliviam os principais sintomas das asma ao principais sintomas das asma ao reduzir a hiperreduzir a hiper--reatividade das reatividade das vias aéreas enquanto restauram vias aéreas enquanto restauram a integridade destasa integridade destas R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy. Bioorg. Med. Chem. December 2004 •• Glicocorticóides agem ao se ligar Glicocorticóides agem ao se ligar a um receptor específico e após a um receptor específico e após sua ativação, ocorre sua ativação, ocorre translocaçãotranslocação para o núcleo onde ocorrerá para o núcleo onde ocorrerá aumento ou diminuição da aumento ou diminuição da expressão de genesexpressão de genes Di i l ãDi i l ã GlicocorticóidesGlicocorticóides •• Diminuem acumulação e Diminuem acumulação e ativação de células inflamatóriasativação de células inflamatórias •• Inibem a produção de ILInibem a produção de IL--1, 6, 8 e 1, 6, 8 e TNFTNF--αα •• Diminuem a produção de ácido Diminuem a produção de ácido araquidônicoaraquidônico •• Diminuem a produção de mucoDiminuem a produção de muco •• Podem aumentar o efeito dos Podem aumentar o efeito dos agonistas betaagonistas beta--adrenérgicosadrenérgicos R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy. Bioorg. Med. Chem. December 2004 •• Efeitos adversosEfeitos adversos –– DisfoniaDisfonia –– CandidíaseCandidíase orofaríngeaorofaríngea –– Dor e irritação na gargantaDor e irritação na garganta –– Pode causar supressão do eixo Pode causar supressão do eixo GlicocorticóidesGlicocorticóides pp hipotálamohipotálamo--hipófisehipófise--suprasupra--renalrenal –– OsteoporoseOsteoporose –– CatarataCatarata –– Hipertensão arterial sistêmicaHipertensão arterial sistêmica –– Intolerância à Intolerância à glicoseglicose –– MiopatiaMiopatia –– Alterações do comportamentoAlterações do comportamento R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy. Bioorg. Med. Chem. December 2004 31/07/2008 4 •• FarmacogenéticaFarmacogenética •• Existe uma pequena Existe uma pequena proporção de pacientes proporção de pacientes asmáticos que não asmáticos que não respondem a doses altas de respondem a doses altas de GlicocorticóidesGlicocorticóides pp glicocorticóidesglicocorticóides •• Tipo 1: redução da afinidade Tipo 1: redução da afinidade do receptor ao do receptor ao glicocorticóideglicocorticóide •• Tipo 2: redução marcante Tipo 2: redução marcante do número de receptores de do número de receptores de glicocorticóides ativadosglicocorticóides ativados R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy. Bioorg. Med. Chem. December 2004 •• Fluticasona é o glicocorticóide Fluticasona é o glicocorticóide inalatório de maior potência inalatório de maior potência seguido pela budesonida, seguido pela budesonida, blecometasona e flunisolidablecometasona e flunisolida •• Usado como tratamento deUsado como tratamento de GlicocorticóidesGlicocorticóides Usado como tratamento de Usado como tratamento de manutenção em asma manutenção em asma persistente leve, moderada e persistente leve, moderada e gravegrave •• Usado em crises de asma Usado em crises de asma aguda, principalmente a aguda, principalmente a forma sistêmica (oral ou forma sistêmica (oral ou parenteral)parenteral) R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy. Bioorg. Med. Chem. December 2004 IV Diretriz Brasileira de Asma •• Montelucaste, Zafirlucaste e Montelucaste, Zafirlucaste e ZileutonaZileutona •• Mecanismo de açãoMecanismo de ação Modificadores de leucotrienosModificadores de leucotrienos •• Mecanismo de açãoMecanismo de ação –– Antagonista competitivo doAntagonista competitivo do receptor cisreceptor cis--LTLT –– Inibição seletiva daInibição seletiva da 55--lipooxigenaselipooxigenase Stephhen P. Peters. Leukotriene receptor antagonists in asthma therapy. J Allergy Clin Immunol, Vol 111, Number 1 Goodman & Gilman 11 ed •• FarmacocinéticaFarmacocinética –– Via de administraçãoVia de administração –– BiodisponibilidadeBiodisponibilidade –– 60 a 90%60 a 90% –– MeiaMeia--vidavida Modificadores de leucotrienosModificadores de leucotrienos –– MeiaMeia--vidavida –– Ligação as proteínas Ligação as proteínas plasmáticasplasmáticas –– MetabolizaçãoMetabolização •• CYPCYP •• UDPUDP--glucoroniltransferasesglucoroniltransferases Goodman & Gilman 11 ed •• Interação medicamentosasInteração medicamentosas –– VarfarinaVarfarina –– TeofilinaTeofilina •• ToxicidadeToxicidade Sí dSí d ChCh StSt Modificadores de leucotrienosModificadores de leucotrienos –– Síndrome Síndrome ChurgChurg--StraussStrauss –– Elevação das enzimas hepáticaElevação das enzimas hepática •• FarmacogenéticaFarmacogenética Goodman & Gilman 11 ed Stephhen P. Peters. Leukotriene receptor antagonists in asthma therapy Allergy Clin Immunol, Vol 111, Number 1 Wechsler ME, Israel E. Pharmacogenetics of tretment with leukotriene modofiers. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2:395 •• Aplicação na AsmaAplicação na Asma –– Pacientes com Asma Pacientes com Asma persistente como medicação persistente como medicação substitutiva aos LABAsubstitutiva aos LABA Modificadores de leucotrienosModificadores de leucotrienos substitutiva aos LABAsubstitutiva aos LABA –– Pacientes com Asma Pacientes com Asma persistente como medicação persistente como medicação adicional à associação adicional à associação corticóide inalatório/LABAcorticóide inalatório/LABA Stephhen P. Peters. Leukotriene receptor antagonists in asthma therapy. J Allergy Clin Immunol, Vol 111, Number 1 IV Diretriz Brasileira de Asma 31/07/2008 5 •• CromoglicatoCromoglicato e e nedocromilnedocromil sódicosódico CromonasCromonas •• Mecanismo de açãoMecanismo de ação –– EstabilizamEstabilizam asas membranasmembranas dosdos mastócitosmastócitos inibindoinibindo aa degranulaçãodegranulação;;inibeminibemaa ativaçãoativação dede neutrófilos,neutrófilos, eosinófilos,eosinófilos, monócitosmonócitos;;diminuemdiminuem oo númeronúmero dede mastócitos,mastócitos, eosinófilos,eosinófilos, linfócitoslinfócitos CDCD44+,+, CDCD33+,+, CDCD88++ ativadosativados;;reduzemreduzem aa expressãoexpressão dede VCAMVCAM--I,I, ICAMICAM--I,I, ELAMELAM--II;; inibeminibem liberaçãoliberação dede histaminahistamina ee ciscis-- LeucotrienosLeucotrienos;; diminuemdiminuem aa concentraçãoconcentração dede IgAIgA ee IgEIgE nono fluidofluido dodo BABA Storms, W. et al. Cromolyn Sodium: Fitting na Old Friend into Current Asthma Treatment Jornal of Asthma, 42:79-89, 2005 •• FarmacocinéticaFarmacocinética –– Via de administraçãoVia de administração •• InalatóriaInalatória –– BiodisponibilidadeBiodisponibilidade •• 77--8% da dose inalada8% da dose inalada CromonasCromonas •• 77--8% da dose inalada 8% da dose inalada alcança os pulmõesalcança os pulmões •• 88--9% tem absorção 9% tem absorção sistêmicasistêmica •• 1% de absorção VO1% de absorção VO –– MeiaMeia--vida de 45 a 100 vida de 45 a 100 minutosminutos –– Metabolização e excreçãoMetabolização e excreção Storms, W. et al. Cromolyn Sodium: Fitting na Old Friend into Current Asthma Treatment Jornal of Asthma, 42:79-89, 2005 Goodman & Gilman 11 ed •• ToxicidadeToxicidade –– BroncoespasmoBroncoespasmo, tosse, , tosse, sibilos, edema de laringe, sibilos, edema de laringe, edema e dor articulares, edema e dor articulares, angioedemaangioedema cefaléiacefaléia CromonasCromonas angioedemaangioedema, cefaléia, , cefaléia, náuseas, anafilaxia e náuseas, anafilaxia e halitosehalitose •• Aplicação na AsmaAplicação na Asma –– Como alternativa aos Como alternativa aos corticóides inalatórios na corticóides inalatórios na Asma persistente leve, Asma persistente leve, principalmente em criançasprincipalmente em crianças IV Diretriz Brasileira de Asma Goodman & Gilman 11 ed •• Teofilina, Teofilina, AminofilinaAminofilina •• Inibição das Inibição das FosfodiesterasesFosfodiesterases (PDE) dos nucleotídeos (PDE) dos nucleotídeos cíclicos, ampliando os sinais cíclicos, ampliando os sinais das vias do das vias do AMPcAMPc e e GMPcGMPc MetilxantinasMetilxantinas •• Antagoniza competitivamente Antagoniza competitivamente os receptores da Adenosinaos receptores da Adenosina •• Ativa as Ativa as histonadesacetilaseshistonadesacetilases do núcleo inibindo a do núcleo inibindo a transcrição de genes prótranscrição de genes pró-- inflamatórios com sinergismo inflamatórios com sinergismo a ação dos a ação dos corticoesteróidescorticoesteróides Goodman & Gilman 11 ed •• FarmacocinéticaFarmacocinética –– Via de administração VO e IVVia de administração VO e IV –– AbsorçãoAbsorção –– MeiaMeia--vidavida –– 8h8h MetilxantinasMetilxantinas –– MeiaMeia--vida vida –– 8h8h –– Metabolização hepática Metabolização hepática CitocromoCitocromo PP--450450 •• CYP1A2 e CYP2E1CYP1A2 e CYP2E1 –– Cinética de eliminaçãoCinética de eliminação •• Primeira ordem x Ordem zeroPrimeira ordem x Ordem zero Goodman & Gilman 11 ed [ ] plasmática[ ] plasmática RifampicinaRifampicina FenitoínaFenitoína CarbamazepinaCarbamazepina FenobarbitalFenobarbital [ ] plasmática[ ] plasmática Cimetidina, QuinolonasCimetidina, Quinolonas MacrolídeosMacrolídeos Fluconazol, ACOFluconazol, ACO Alopurinol ZileutonaAlopurinol Zileutona MetilxantinasMetilxantinas •• Efeitos colateraisEfeitos colaterais –– Arritmias cardíacas, vômitos, palpitação, convulsão, Arritmias cardíacas, vômitos, palpitação, convulsão, precordialgia, alterações sonoprecordialgia, alterações sono--vigília, hipotensão, vigília, hipotensão, cefaléia, náuseas, tontura e agitaçãocefaléia, náuseas, tontura e agitação FenobarbitalFenobarbital Etilismo, TabagismoEtilismo, Tabagismo Alopurinol, ZileutonaAlopurinol, Zileutona ICC, Hepatopatias, PneumoniaICC, Hepatopatias, Pneumonia Goodman & Gilman 11 ed 31/07/2008 6 •• Aplicação na AsmaAplicação na Asma –– Coadjuvante aos Coadjuvante aos corticóides inalatórios corticóides inalatórios MetilxantinasMetilxantinas nos pacientes não nos pacientes não controladoscontrolados –– No mal asmático No mal asmático refratáriorefratário IV Diretriz Brasileira de Asma •• Brometo de Brometo de IpratrópioIpratrópio •• Mecanismo de AçãoMecanismo de Ação –– Bloqueio dos receptores muscarínicosBloqueio dos receptores muscarínicos AnticolinérgicosAnticolinérgicos Goodman & Gilman 11 ed •• FarmacocinéticaFarmacocinética –– Via Via inalatóriainalatória –– AbsorçãoAbsorção •• PulmonarPulmonar •• TGITGI AnticolinérgicosAnticolinérgicos TGITGI –– MeiaMeia--vidavida •• ToxicidadeToxicidade –– Ressecamento de Ressecamento de mucosa oralmucosa oral –– GlaucomaGlaucoma –– Retenção urináriaRetenção urinária Goodman & Gilman 11 ed •• Aplicação na AsmaAplicação na Asma –– Nas exacerbações, Nas exacerbações, associado aos associado aos ββ-- agonistas ou em suaagonistas ou em sua AnticolinérgicosAnticolinérgicos IV Diretriz Brasileira de Asma agonistas ou em sua agonistas ou em sua substituiçãosubstituição –– Em substituição aosEm substituição aos ββ-- agonistas devido a agonistas devido a efeitos colateraisefeitos colaterais V Jornada de Farmacologia na Clínica Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais
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