TRATAMENTO DE ASMA, DPOC E TOSSE

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FARMACOLOGIA APLICADA 		terça-feira, 2 de março de 2021
TRATAMENTO DE ASMA, DPOC E TOSSE
ASMA Menina, 13 anos, com queixa de crises de tosse e chiado desde 3 anos de idade. As crises duram em torno de 5 dias. Geralmente procura o Pronto Socorro, onde recebe de 2 a 3 inalações com brometo de ipratrópio (250 mcg/dose) e bromidato de fenoterol (0,1 mg/kg/dose), com melhora. Mãe relata de 2 a 3 crises semelhantes por ano, especialmente entre maio e agosto. Ficou internada há 6 meses, com quadro de pneumonia lobar na base do pulmão direito, durante uma semana. A partir de então, passou a levar regularmente ao pediatra para tratamento. Encontra-se em uso de fluticasona inalatória em dose baixa há 6 meses (400 mcg/dia). Há 2 meses, tem recebido salbutamol (100 mcg) 2 x por semana para crises de tosse. Mantém tosse noturna em torno de 3x/semana. 
Divide o quarto com irmão, com cortinas de tecido, piso laminado. Ambos têm vários bichos de pelúcia. A família possui um gato de raça não definida.
- fenoterol: agonista beta-2 SABA (curta duração)
- ipratrópio: antagonista muscarínico SAMA 
- resultado: broncodilatação mais acentuada devido a ausência da adrenalina 
- salbutamol: SABAs 
A asma é uma doença inflamatória crônica de vias aéreas que envolve a participação de diversas células e componentes celulares. A inflamação crônica caracterizada por uma hiperresponsividade e hiper-reatividade brônquica que determinam episódios recorrentes de sibilância, dispnéia, opressão torácica e tosse, particularmente a noite ou ao despertar. 
- Obstrução reversível das vias aéreas
- Hipertrofia músculo liso brônquico
- Presença de muco
Principais sintomas 
Fatores de risco 
· Histórico familiar 
· Atopia (alérgico - possui muita IgE circulante)
· Infecções do trato respiratório 
· Exposição a alérgenos 
Tipos de asma 
Fisiopatologia da asma alérgica 
Inicialmente, ao entrar em contato com alérgeno, as APCs apresentam o antígeno para o linfócito Th2 que produz IL-4, atuando no LB para a secreção de IgE. A IgE acopla o mastócito e quando o alérgeno se liga com o IgE presente na membrana do mastócito é induzida a degranulação, liberando histamina, leucotrienos e fator de ativação plaquetária. Como resultado vai haver uma broncoconstrição, edema das vias respiratórias (ambas pela histamina e cis leucotrienos), produção de muco (cis-leucotrieno) e uma reação asmática aguda. 
Cronicamente, além disso, o LTh2 produz, também, IL-5 que ativa os eosinófilos que libera os grânulos (principalmente MPB e ECP) que degradam o parênquima pulmonar culminando com o remodelamento da via aérea. Concomitantemente, na fase crônica os mastócitos também têm função. Como resultado, vai gerar uma reação asmática crônica, broncoconstrição, edema vasogênico, hipersecreção de muco, inflamação crônica e o remodelamento das vias respiratórias
Tratamento: administramos broncodilatadores na fase aguda, glicocorticóides que consegue diminuir a ativação de LTh2 influenciando em toda a cascata, terapia com anticorpos bloqueando IL-5;
Tratamento da asma 
Há duas categorias:
1- Broncodilatadores
- agonistas dos receptores β2 adrenérgicos; (SABA/LABA)
- antagonistas dos receptores muscarínicos; (SAMA/LAMA)
- antagonistas dos receptores de cis-LTs; (montelucaste)
- xantinas (teofilina)
2- Anti-inflamatórios (base do tratamento)
- glicocorticóides inalatórios
- Imunoterapia - Anti-IgE e anti IL-5
Classificação clínica e tratamento 
Anti-inflamatórios 
- Glicocorticóides 
• Reduzem ativação de LTh2 e induzem sua apoptose 
• Reduzem ativação de linfócitos B e a produção de IgE = reduzem sensibilização e desgranulação de mastóditos
• Reduzem a produção de ILs e a ativação de eosinófilos = diminuem lesão epitelial
• Supra-regulam receptores b2
Principais compostos:
1- Beclometasona
2- Budesonida
3- Fluticasona
4- Mometasona
Efeitos adversos: candidíase orofaríngea, disfonia
Agonistas b2 -adrenérgicos
• Efeitos em b2; inibem liberação de mediadores em mastócitos; aumentam remoção do muco; potencializam efeitos dos glicocorticóides
• ação curta (SABA): salbutamol, fenoterol (3/5h). --> age rapidamente
• ação longa (LABA): formoterol (age rápido e pode ser utilizado por demanda e tratamento) e salmeterol (8/12h).
• ação ultralonga: vilanterol (16/23h)
• Efeitos indesejáveis: tremor (beta 2- musculo esquelético), taquicardia (beta 1), vasodilatação periférica (beta 2), arritmias (beta 1).
BRONCODILATADORES/ANTI-INFLAMATÓRIOS
Antagonistas dos receptores de cis-LTs
• CisLT: mucosa respiratória e células inflamatórias infiltrativas.
• Montelucaste (comprimido mastigável ou não, granulado)
• Zafirlucaste (comprimido)
Efeitos 
•Reduzem as frequências das exacerbações
• Inibem a asma induzida pelo exercício;
• Relaxam as vias aéreas;
• Ação aditiva β2;
• Reduzem a eosinofilia do escarro.
• Alternativa ao uso de corticóides no tratamento de controle da asma
Efeitos indesejáveis:
• Cefaléia
• Distúrbios gastrintestinais
Farmacocinética
• Administração oral
• montelucaste – meia-vida 3/6h (comprimido, granulado)
• zafirlucaste – meia-vida 10h (comprimido)
BRONCODILATADORES
Antagonistas muscarínicos
• Ipratrópio (SAMA): bloqueio M1 e M3; aumento da depuração mucociliar; mais usado para tosse em asmáticos
- Via inalatória, 3/5h, poucos efeitos indesejáveis (distúrbios gastrintestinais e vasodilatação acentuada)
• Tiotrópio (LAMA): DPOC (etapa I) e asma (etapa V); ação longa
• Coadjuvantes dos agonistas b2 e corticosteróides
ANTI-INFLAMATÓRIOS
Anti-IgE - Omalizumabe
Eficácia depende de redução de mais de 90% da IgE livre
Anti-IL-5 Benralizumabe (18 anos)
Mepolizumabe (6 anos)
1. Se liga ao receptor de IL-5 (IL-5Ra) impedindo sua ligação e ativação de eosinófilos
2. Se liga ao receptor FcgRIIIa das células NK induzindo a apoptose dos eosinófilos pela ADCC
Anticorpos
• Adultos e adolescentes com alergias e asma grave.
• Eficaz em reduzir dependência de corticoides.
• Omalizumabe - 1 injeção subcutânea a cada 2-4 semanas; meia-vida – 26 dias.
•Benralizumabe – 1 injeção subcutânea a cada 4 semanas nas 3 primeiras doses, depois a cada 8 semanas; meia-vida – 16 dias
• Mepolizumabe – 1 injeção subcutânea a cada 4 semanas por 32 semanas; meia-vida de 16 a 22 dias
• Efeitos colaterais: reações de hipersensibilidade tipo I, anafilaxia, aumento das infecções parasitárias
BRONCODILATADORES
Xantinas 
teofilina, aminofilina – uso agudo
Mecanismos de ação:
• Inibição de isoenzimas da fosfodiesterase (PDE) com do AMPc e/ou GMPc – do tônus muscular brônquico
• Antagonismo dos receptores de adenosina = Adenosina + ML e mastócitos = broncoconstrição e desgranulação de mastócitos
• Liberação de IL-10
• Indução de apoptose de mastócitos, eosinófilos, macrófagos e neutrófilos
• Administração oral ou parenteral (aminofilina)
• Associadas a b2 adrenérgicos ou anticolinérgicos = broncodilatação adicional; 2a escolha à b2 adrenérgicos.
Ações e efeitos colaterais:
• Estimulam o SNC: alerta, tremor, nervosismo, insônia, convulsões.
• Estimulam o sistema cardiovascular: Ino e cronotropismo positivo + relaxamento músculo liso cardiovascular = arritmias
• Dose terapêutica muito próxima da dose tóxica
CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DA ASMA 
RESUMO
DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA – DPOC 
• Obstrução persistente das vias aéreas causada pelo enfisema e/ou pela bronquite crônica.
• Afeta as pequenas vias aéreas e o parênquima pulmonar
• Fator de risco – tabagismo; poluição ambiental e ocupacional
• Limitação crônica do fluxo de ar (devido ao rompimento do alvéolo), dispnéia, tosse e aumento da produção de muco.
• 5ª causa de internação entre adultos no Brasil
FISIOPATOLOGIA DA DPOC 
A fumaça de cigarro e outros irritantes estimulam os macrófagos residentes que vão produzir quimiocinas permitindo o influxo de neutrófilos que dentre todas as substâncias que ele produz, as proteases também estão presentes promovendo a destruição de alvéolos resultando no enfisema. Além disso, também há uma estimulação das células de muco para produzir ainda mais a substâncias.
Além disso, a fumaça de cigarro eoutros irritantes estimulam as células epiteliais a produzir TGF-beta que estimulam os fibroblastos provocando a fibrose pulmonar. 
DPOC X ASMA 
TRATAMENTO DA DPOC 
TERAPIA FARMACOLÓGICA DA DPOC
b2 -agonistas:
– Curta duração (SABA): salbutamol, fenoterol
– Longa duração (LABA): formoterol, salmeterol, indacaterol
Anticolinérgicos:
Curta duração (SAMA): ipratrópio Longa duração (LAMA): tiotrópio, glicopirrônio, umeclidinio
Corticóides inalatórios (CI)
- Beclometasona, budesonida, fluticasona, mometasona
Roflumilaste – Inibidor da fosfodiesterase-4 (PDE4). Dose única diária
- Aumento de AMPc intracelular = reduz liberação de mediadores inflamatórios, expressão de marcadores de superfícies em células e a apoptose
- Usado também para exacerbações na bronquite crônica grave
- Efeitos adversos – náuseas, emese, diarréia, cefaléia, perda de peso, dor abdominal e distúrbios do sono
TOSSE
Tosse - reflexo protetor que retira material estranho e secreções dos brônquios e bronquíolos.
- Aguda: < 3 semanas
- Subaguda: entre 3 – 8 semanas
- Crônica: > 8 semanas
- Seca
- Produtiva
Água é o melhor antitussígeno: facilita movimentação do muco sobre a camada de cílios
Chás são bons e muitas vezes tem propriedades anti- inflamatórias
FÁRMACOS PARA A TOSSE
- Antitussígenos
- Expectorantes
 - Mucolíticos
 - Fluidificantes
Antitussígenos 
diminuem ou inibem a tosse. Somente em casos de:
• tosse não produtiva e de curta duração
• doentes sem patologia crônica de base
• que interfira com o sono
• que provoque/agrave irritação brônquica
• que represente risco para o doente
• antes, durante ou após procedimentos diagnósticos ou intervenções terapêuticas no torax, bronquios ou pleura
• Após extubação
Fármacos:
• clobutinol - ação seletiva no centro da tosse
• dropropizina, levodropripizina
• difenidramina/prometazina (anti-histamínico - casos de alergia)
• dextrometorfano – eleva limiar da tosse
• codeína – supressor moderado
Expectorantes
Facilitam a eliminação do muco das vias aéreas superiores
1. Mucolíticos - Diminuem a viscosidade das secreções
- Acebrofilina (Brondilat®) – broncodilatador,mucolítico e expectorante
- Ambroxol (anabron®, mucosolvan®)
Inibe liberação de citocinas (TNF-α, IL-2)
- N-acetilcisteína (fluimicil®)
- Carboximetil-cisteína (mucofan®, mucolit®)
Rompem ligações S-S de glicoproteínas
Podem provocar estomatites e irritação do TGI
2. Fluidificantes
Aumentando o fluxo das secreções
- Guaifenesina (Xarope vick de guaifenesina®)
- Iodeto de potássio (MM expectorante®, Expec®)
Diabéticos – xaropes com açúcar