Aula Síndromes Mieloproliferativas

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Síndromes Mieloproliferativas 
Clássicas
Leucemia Mielóide Crônica (LMC)
Policitemia Vera (PV)
Trombocitemia Essencial (TE)
Mielofibrose (MF)
Incomuns
Leucemia eosinofílica crônica/Sdr. Hipereosinofílica
Mastocitose sistêmica
Leucemia neutrofílica crônica
Sdrs. Mieloproliferativas 8p11
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Síndromes Mieloproliferativas 
Conjunto de doenças clonais (do stem-cell), resultando em proliferação das três linhagens hematopoiéticas (eritrocítica, granulocítica e plaquetaria). 
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Leucemia Mielóide Crônica
Doença neoplásica malígna da medula óssea, de curso crônico, caracterizada pela expansão clonal do stem-cell, resultando em proliferação mielóide, neutrofilia, basofilia e esplenomegalia. 
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Etiopatogenia
Translocação (9;22)(q34;q11) cromossomo Philadelfia (Ph).
Fusão dos genes bcr (22) / abl (9).
Formação de RNAm quimérico e de proteína de 210 kDa com atividade de tirosina quinase.
Acomodação de molécula de ATP em “dobra” da proteína de 210 kDa que passa a fosforilar de forma autônoma a tirosina quinase.
Sinalização citoplasma-núcleo independente com interferência na proliferação, aderência e apoptose. 
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Cromossomo Ph
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Cromossomo Ph
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Cromossomo Ph
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Mecanismo
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Mecanismo
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Quadro Clínico
40% assintomáticos ao diagnóstico
Sintomas:
Fadiga/Letargia
Perda de peso
Sudorese
Dor abdominal/anorexia
Febre
Sinais:
Esplenomegalia 
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Achados Laboratoriais
Leucócitos >50.000/mm3 (20 a 500)
Presença de neutrófilos em todos os estágios maturativos
Basofilia/eosinofilia
Medula óssea hipercelular
Aumento do DHL
Citogenética: t(9;22)
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Achados Laboratoriais
Hemácias: 4,2 milhões/mm3 
Hemoglobina: 12,5 g/dl 
Hematócrito 36 % 
VCM: 85 fL. 
HCM: 29 pg.
RDW: 16 %
Leucócitos: 144.700/mm3
 01% blastos, 02% promielócitos, 7% mielócitos, 5% metamielócitos, 
12% bastonetes, 42% segmentados, 12% basófilos, 05% eosinófilos, 
08% linfócitos, 06% monócito. 
Plaquetas: 241.000/mm3
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Achados Laboratoriais
Translocação 9;22(q34;q11)
Citogenética convencional
FISH
Molecular: RT-PCR qualitativo ou quantitativo
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Evolução
Fatores agravantes:
Tamanho do baço
Plaquetose > 700.000/mm3
Basófilos + eosinófilos > 15% 
Blastos > 5% na medula óssea
Outra anormalidade genética associada
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Tratamento
Citorredução: 
Hidroxiuréia 20 a 30 mg/Kg via oral diário com controle semanal.
Primeira Linha:
Inibidor de tirosina quinase
Mensilato de Imatinibe (Glivec®) 400 a 800 mg/dia.
Dasatinibe (Sprycell®) 70 a 90 mg 2x/dia
Transplante de medula óssea alogênico. 	
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Leucemia Mielóide Crônica
1- EMS, 48 anos, masculino, casado. Diagnóstico de LMC em 1999, 46 xy t(9;22)(q34;q11). Doador HLA compatível, TMO alogênico no 8º mês do diagnóstico. Evolução sem intercorrências e com negativação do cromossomo Ph. Controles em junho 2008: assintomático, hemograma normal, cariótipo 46 xx, pesquisa do rearranjo bcr-abl positiva. 
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Leucemia Mielóide Crônica
2- RMS, 28 anos, feminina, solteira. Diagnóstico de LMC em 1998, 46 xx t(9;22)(q34;q11). Tratamento com hidroxiuréia até 1999. Sem doador HLA compatível, iniciou com INF-α e teve seu nome inserido no REDOME. Não apresentou resposta citogenética e em 2002 iniciou com Mensilato de Imatinibe. Após 6 meses de tratamento, apresentava 46xx e rearranjo bcr-abl negativo. O registro no REDOME não foi renovado em 2005. No controle em 2006 bcr-abl positivo, sendo aumentada a posologia do medicamento e encontra-se assintomática no momento. 
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Leucemia Mielóide Crônica
3- CSJ, 42 anos, masculino, casado. Diagnóstico de LMC em 2002, 46 xy t(9;22)(q34;q11). Tratado com hidroxiuréia, não apresentava doador HLA compatível, não tolerou INF-α e passou a utilizar Mensilato de Imatinibe 400 mg/dia em 2003. No segundo mês e tratamento, apresentou hepatite medicamentosa grave com TGP=800UI. Voltou a controlar com hidroxiuréia, mas em 2005 iniciou fase acelerada que culminou em crise blástica e óbito em abril de 2006.
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Leucemia Mielóide Crônica
4- LCG, 38 anos, masculino, solteiro. Diagnóstico de LMC em 2000, 46 xy t(9;22)(q34;q11). TMO alogênico doador HLA compatível em 2001. No D60 pós transplante, febre, aftas orais, diarréia e pancitopenia. Realizada antigenemia para CMV e iniciado Gancyclovir. Evoluiu para sepsis, falência de múltiplos órgãos e óbito em 3 dias.
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Bone Marrow Transplant. 2008 Aug 4. 
Imatinib mesylate versus allogeneic BMT for patients with chronic myeloid leukemia in first chronic phase.
Bittencourt H, Funke V, Fogliatto L, Magalhães S, Setubal D, Paz A, Macedo AV, Ruiz J, Azambuja AP, Silla L, Clementino N, Pasquini R.
1Hematology and Stem Cell Transplantation Service, Hospital das Clinicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil.
Imatinib mesylate (IM) is now first-line treatment for CML. To study the results of treatment with IM after IFN failure/intolerance versus allogeneic BMT (allo-BMT), we retrospectively analyzed 264 patients treated for CML in first chronic phase in three different institutions. Over a 6-year period (2001-2006), 174 patients received IM after failure of or intolerance to IFN. During the same period of time, 90 patients received an allo-BMT from an HLA-matched sibling (n=83) or an unrelated donor (n=7). The IM group was older (41 versus 33 years, P<0.001). Five-year EFS was 62% among patients receiving IM and 52% among patients undergoing allo-BMT (P=0.0002). OS at 5 years was 93% for IM-treated patients and 59% for patients undergoing allo-BMT (P<0.0001). Allo-BMT cannot be considered as first-line treatment for CML patients in first chronic phase.Bone Marrow Transplantation advance online publication, 4 August 2008; doi:10.1038/bmt.2008.218.
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Prognóstico
Hidroxiuréia: 
Fase crônica 3 a 5 anos.
Fase acelerada 6 a 12 meses.
Fase blástica 6 meses. 
TMO alogênico: 
60% em 5 anos para o grupo com doador HLA compatível.
Mensilato de Imatinibe
93 % 5 anos
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Policitemia Primária
Doença neoplásica malígna da medula óssea, de curso crônico, caracterizada pela expansão clonal do stem-cell, resultando em proliferação e acúmulo de eritrócitos fenotipicamente normais. 
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Etiopatogenia
Gene JAK2: mutação G –T origina JAK2 V(valina) 617 F(fenilalanida) em 95% dos pacientes.
JAK2 – tirosina quinase, sítio de ação das citoquinas.
JAK2 V617F – autofosforilação com ativação dos fatores de transcrição e vias de ativação celular. 
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JAK Quinase
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JAK Quinase
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Mecanismo
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Manifestações
Maior prevalência na sexta década de vida.
Fadiga
Escotomas
Parestesias
Vasodilatação/Pletora/Sudorese/Prurido
Trombose/Hemorragia
Úlceras cutâneas/Gota. 
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Critérios Diagnósticos
A1: Massa eritrocitária elevada Hb>18,5 e 16,5 g/dL ou Ht >60 e 56% para homens e mulheres, respectivamente.
A2: Exclusão de eritropoiese secundária – Sat. O2 normal. 
A3: Esplenomegalia palpável.
A4: Presença da mutação JAK2 V617F ou alteração citogenética clonal. 
B1: Trombocitose > 400.000/mm3.
B2: Neutrófilos > 10.000/mm3.
B3: Esplenomegalia ao ultra-som.
B4: Baixos níveis séricos de EPO ou formação de colônias eritróides in vitro sem EPO. 
Diagnóstico: A1+A2+ qualquer categoria de A
		 A1+A2+ dois elementos de B	 
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Tratamento
Controle
Flebotomias até a inibição da hematopoiese por ferropenia.
Hidroxiuréia 15 a 20 mg/Kg/dia com ajuste individual.
Interferon-alfa 10 milhões UI 3x por semana.
Antiagregante plaquetário.
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Complicações e Prognóstico
Trombose
Fibrose medular/Metaplasia mielóide
Infarto esplênico
Pancitopenia
Leucemia aguda
Expectativa de vida:
10 a 15 anos. 
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Policitemia Vera
Policitemia Primária
FA, 68 anos, feminina, viúva. Há cerca de foi diagnosticada como portadora de policitemia vera, quando apresentava dispneia aos esforços, prurido, fadiga e sensação de calor ou plenitude. No exame clínico apresentava
esplenomegalia, escoriações por prurido e edema em membros inferiores.
	Os exames laboratoriais apresentavam: 
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Policitemia Vera
Policitemia Primária
Hemograma
Hemácias: 6,2 milhões/mm3 
Hemoglobina: 19,5 g/dl 
Hematócrito 59 % 
VCM: 111 fL. 
HCM: 29 pg.
RDW: 17 %
Leucócitos: 14.700/mm3
05% bastonetes, 62% segmentados, 01% basófilos, 04% eosinófilos, 
18% linfócitos, 10% monócito. 
Plaquetas: 270.000/mm3
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Policitemia Vera
Policitemia Primária
Ultra-som de abdome com esplenomegalia
Biópsia de medula óssea: aumento da série esritrocítica, padrão proliferativo e atipia megacariocítica
Gasometria arterial: saturação O2 = 96% 
Cariótipo: 46XX
	Tratamento com flebotomias seguido de hidroxiuréia 10 mg/Kg, evolução estável com bom controle dos sintomas.