Leucemias e Reação Leucemoide

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LEUCEMIAS E REAÇÃO LEUCEMOIDE
Escola de Ciências da Saúde e Bem-Estar
Curso de Biomedicina e Farmácia
Aula 07
OBJETIVOS
a. Definir o que é leucemia;
b. Classificar os tipos de leucemias;
c. Identificar as principais características de cada tipo de 
leucemia.
LEUCEMIA X REAÇÃO LEUCEMOIDE
A reação leucemoide (RL) está
associada à uma reposta exacerbada
do organismo diante de processos:
• Infecciosos;
• Inflamatórios;
• Necroses teciduais;
• Substâncias tóxicas e outras
doenças não malignas.
A leucemia compõe um grupo
heterogêneo de desordens
hematopoiéticas caracterizadas por
uma produção exacerbada e
descontrolada de:
• Clones malignos de leucócitos na
medula óssea;
• Ocasionados por uma perda da
capacidade do controle do ciclo
celular.
Contagem de leucócitos superior a 
25.000/mm³, mas, geralmente, não 
ultrapassando o limite de 50.000/mm³
Caracterizada por um aumento 
significativo de neutrófilos no sangue 
periférico e desvio à esquerda
LEUCEMIAS
• Leucemias são um grupo de doenças caracterizadas pelo acú-
mulo de leucócitos malignos na medula óssea e no sangue.
INFILTRAÇÃO
TESTÍCULOS
FÍGADO BAÇO
SNCOLHOS PELE
LINFONODOS
PATOGÊNESE DAS LEUCEMIAS
DANOS GENÉTICOS 
• Ativação de protoncogenes e mutações em genes supressores
que regulam o ciclo celular.
Aumento da velocidade de proliferação (divisão celular) 
Diminuição da apoptose
Bloqueio na proliferação celular
Acúmulo de células 
blásticas = blastos
OUTRAS POSSÍVEIS CAUSAS
• Radiação ionizante;
• Vírus oncogênicos;
• Fatores congênitos; 
• Algumas substâncias químicas e fármacos;
• Predisposição a doenças hematológicas.
ESTIMATIVAS INCA 2020
https://www.inca.gov.br/estimativa/estado-capital/brasil
https://www.inca.gov.br/estimativa/estado-capital/brasil
ESTIMATIVAS INCA 2020
https://www.inca.gov.br/estimativa/estado-capital/brasil
https://www.inca.gov.br/estimativa/estado-capital/brasil
CLASSIFICAÇÃO
Leucemias 
LMA
LLA
LMC
LLC
Tipo celular/linhagem 
envolvida: 
MIELÓIDE/LINFOCÍTICA
Grau de maturação das células: 
AGUDAS/CRÔNICAS
LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA - LLA
• Rápida proliferação e acúmulo de células linfoides imaturas (linfoblastos) que
substituem progressivamente a medula óssea.
LLA- CARACTERÍSTICAS
• Crianças são mais atingidas;
– Pico de Incidência: 3-7 anos;
• B → (85%) - melhor prognóstico do
que T;
• T→ (15%);
• Ph+ t(9,22) – mau prognóstico.
LLA - CLASSIFICAÇÃO
Mutação in útero 
ou pós-natal
Porque é 
importante saber 
o subtipo?
Bom prognóstico
Mau prognóstico
LLA- DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
• Anemia normocítica e normocrômica;
– Palidez, letargia e dispneia.
• Trombocitopenia;
– Equimoses espontâneas, púrpura, sangramento gengival.
• Leucócitos – variável (N, B e A)
– Neutropenia;
• Febre, mal-estar, infecções.
• Blastos:
– A microscopia de distensão sanguínea costuma mostrar
blastos em número variável;
– Raros ou ausentes em pacientes leucopênicos;
– Numerosos em casos de leucocitose;
– M.O hipercelular com + de 20% de blastos.
• Bioquímica: Ácido úrico; LDH; Hipercalcemia*.
LLA- DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Morfologia
Imunofenotipagem
Citogenética
Ácido úrico
LDH
Hipercalcemia*
LLA- DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
LLA - PROGNÓSTICO
Pequeno nº de células leucêmicas não detectadas 
por morfóloga ou análise citogenética
TRATAMENTO E DOENÇA RESIDUAL MÍNIMA NA LLA
• Quimioterapia e às vezes radioterapia;
• Fatores que guiam o tratamento: idade, sexo, contagem de leucócitos/blastos;
• Duas semanas após o tratamento espera-se encontrar uma redução do
número de blastos.
Doença residual mínima: mesmo quando o sangue e
medula parecem estar livres de leucemia – métodos
moleculares ou citometria de fluxo podem detectar
pequeno número de células leucêmicas;
29º dia em crianças e três meses em adultos.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA - LLC
• Expansão clonal de linfócitos maduros (B ou T), de vida longa, funcionalmente
deficientes.
LLC - CARACTERÍSTICAS
• Doença predominantemente de idosos;
– Rara antes da 5ª.década;
– Diagnóstico ao acaso – hemograma de rotina;
• 20% pacientes assintomáticos;
– Não associada à exposição à radiação;
– Forte tendência de agregação família;
• Incidência aumenta com idade chegando a 40:100.000 na oitava década;
– 02 homens : 01mulher;
• 30% das leucemias;
– 95% de origem B;
LLC- CARACTERÍSTICAS
• Hepato e *esplenomegalia – sintomas
tardios;
• Hematomas e púrpura em pacientes com
Plt ;
• Infecções (herpes, cândida...);
• Sinal clínico frequente:
–  simétrico dos linfonodos superficiais;
–  número de linfócitos que se acumulam
no sangue, baço, fígado e linfonodos.
LLC - CLASSIFICAÇÃO
LLC – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
• Anemia normocítica e normocrômica;
• Trombocitopenia;
• Linfocitose: > 5.000/L linfócitos (pode
>300.000 /L);
• Presença de linfócitos pequenos e
“smudge cells” = manchas de
Gumprecht = células esmagadas.
• Prolinfócitos variáveis no S.P -  com a
evolução da doença.
LLC – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS
• Deleção de 13q14 (perda de um gene
supressor de tumor);
• Trissomia do 12;
• Deleções em 11q23;
• Anomalias estruturais envolvendo o gene
p53.
LLC – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
LLC - CLASSIFICAÇÃO DE BINET
GRUPO A: BOM PROGNÓSTICO
– Hb ≥ 10 g/dL
– Plt ≥ 100.000/L
– 0, 1 ou 2 áreas de aumento palpável de órgão.
GRUPO B: PROGNÓSTICO INTERMEDIÁRIO
– Hb ≥ 10 g/dL
– Plt ≥ 100.000/L
– 3, 4 ou 5 áreas de aumento palpável de órgão.
GRUPO C: PROGNÓSTICO RUIM
– Hb < 10 g/dL
– Plt < 100.000/L
– Não considera organomegalia.
LLC - TRATAMENTO
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA - LMA
• Grupo heterogêneo de doenças clonais do tecido hematopoético que se
caracteriza pela proliferação anormal de células progenitoras da linhagem
mielóide (mieloblastos).
NEUTROPENIA ANEMIA PLAQUETOPENIA
Ocasiona produção insuficiente de células sanguíneas maduras normais 
SUBSTITUIÇÃO DO TECIDO NORMAL 
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA - LMA
LMA - CARACTERÍSTICAS
• Doença predominante em idosos (> de 60 anos);
• É mais comum no sexo masculino;
• Na infância:
– 15-20% das leucemias agudas;
• Nos adultos:
– 80% das leucemias agudas;
• Prognóstico pobre, especialmente em pacientes idosos.
CLASSIFICAÇÃO DAS LMA
CLASSIFICAÇÃO DAS LMA
Grupo FAB
Colorações citoquímicas
Pode ser útil na determinação da 
linhagem dos blastos, porém não é mais 
feita em centros com disponibilidade dos 
testes mais recentes e definitivos.
CLASSIFICAÇÃO DAS LMA
Imunofenotipagem
• Realizada por meio de anticorpos monoclonais marcados.
- Citometria de fluxo ou Imunocitoquímica.
CLASSIFICAÇÃO DAS LMA
Análises Citognética
• É um instrumento diagnóstico importante para
determinação do prognóstico;
• As anormalidades cromossômicas são detectadas em 55-
75% de pacientes recentemente diagnosticados com
LMA.
Genética molecular
Análise do DNA e RNA
– Classificação das leucemias;
– Estabelecimento da clonalidade;
– Identificação de uma recombinação molecular característica de um
determinado tipo de leucemia;
– Monitoramento da doença residual mínima após a remissão induzida
pela terapia.
•
DIAGNÓSTICO e PROGNÓSTICO
CLASSIFICAÇÃO DAS LMA
CLASSIFICAÇÃO DAS LMA
1. Microscopia – morfologia
2. Imunofenotipagem
3. Citogenética
4. Biologia molecular
AVALIAÇÃO INICIAL DO PACIENTES COM LMA
LMA – DIAGNÓSTICO CLÍNICO
LMA – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
✓ Distensão sanguínea mostra número variável de blastos.
✓ Provas de coagulação – resultados anormais na LMA M3;
✓ Exame bioquímico – hiperurinemia→ IRA;
✓ Aspiração M.O. – confirmação LA, hipercelularidade, blastos.
• Morfologia geral das células leucêmicas da
LMA
– Diâmetro: 12-20 m;
– Cromatina nuclear difusa;
– Nucléolos evidentes;
– Citoplasma com grânulos azurofílicos;
– Bastões de Auer.
• Classificação
– FAB, MIC, EGIL e OMS.
LM
A
 –
D
IA
G
N
Ó
ST
IC
O
 L
A
B
O
R
A
TO
R
IA
L
LM
A
 –
D
IA
G
N
Ó
ST
IC
O
 L
A
B
O
R
A
TO
R
IA
L
LMA - PROGNÓSTICO
LMA - TRATAMENTOQUIMIOTERAPIA
• Indução da remissão (<5% blastos, Plt >
100.000/L, neutrófilos > 1.000 /L);
• Prevenção das náuseas, ttt da anemia;
ttt e profilaxia de hemorragia e
infecção;
• Pós-remissão:
– Terapia de manutenção;
– Terapia de consolidação;
– Remissão completa.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA - LMC
• Progressão mais lenta;
• Cromossomo Ph presente em 95%
dos casos;
• 15% do total das leucemias;
• 1-2 casos/100.000 habitantes (rara
em crianças).
• Pico de incidência: 45-55 anos ;
• 4 homens: 1 mulher.
LMC - CROMOSSOMO FILADÉLFIA 
• Fusão do gene BCR (break cluster region) com o gene ABL (Abelson leukemia virus)
gerando o oncogene híbrido BCR/ABL;
• Produção de uma proteína com atividade tirosinoquinase (p210/p190) responsável
por estímulos à proliferação e ao bloqueio na apoptose da célula progenitora
hematopoiética.
LMC – MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Esplenomegalia (90%);
• Fadiga, perda de peso;
• Saciedade precoce;
• Gota;
• Ulcerações e sangramentos gastrointestinais;
• Raros sangramentos e tromboses;
• Cefaléia, dor óssea, dor do infarto esplênico e febre.
LMC Diagnóstico
Prognóstico
Tratamento
Resposta Hematológica
Resposta Citogenética
Resposta Molecular
Até 1998:
Mielossupressores e TMO
Após 1998:
Inibidores da Tirosina-quinase
LMC - DIAGNÓSTICO
• Anemia normocítica e normocrômica - moderada a grave;
• Contagem de plaquetas aumentada (mais frequente), mas pode estar normal ou
diminuída;
• Leucócitos: superiores a 200.000/L;
• Granulócitos em todos os estágios de maturação;
– Os níveis de neutrófilos e mielócitos excedem aos de blastos e promielócitos;
– Basofilia e eosinofilia frequentes;
• Ácido úrico – geralmente aumentado.
• Ph (+): 95% dos casos;
• Reação da fosfatase alcalina leucocitára – teste subjetivo.
– Diminuída em 90% dos pacientes;
– Negativa em 5-10% dos pacientes.
LMC - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
LMC - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
LMC - EVOLUÇÃO
Definição das fases da doença
FASE CRÔNICA FASE ACELERADA CRISE BLÁSTICA
20 a 40% pacientes 
assintomáticos – diagnóstico 
casual
Resistência a terapia Leucemia aguda
Hepatoesplenomegalia Febre, fadiga, perda de 
peso
Infecções, anemia, sinais 
hemorrágicos
Leucocitose com desvio à 
esquerda
Mudança nos sinais 
laboratoriais
≥ 30% de blastos no 
sangue periférico ou 
M.O
≥15% de blastos,
≥ 30% de blastos e pró-
mielócitos
20% de basófilos e
< 100.000 
plaquetas/mm3
Definição das fases da doença
FASE CRÔNICA FASE ACELERADA CRISE BLÁSTICA
20 a 40% pacientes 
assintomáticos –
diagnóstico casual
Resistência a terapia Leucemia aguda
Hepato- esplenomegalia Febre, fadiga, perda de 
peso
Infecções, anemia, sinais 
hemorrágicos
Leucocitose com desvio à 
esquerda
Mudança nos sinais 
laboratoriais
≥ 30% de blastos no 
sangue periférico ou 
MO
≥15% de blastos,
≥ 30% de blastos e pró-
mielócitos
20% de basófilos e
< 100.000 
plaquetas/mm3
LMC – TRATAMENTO
MIELOSSUPRESSORES→ Bussulfan; Hidroxiuréia e Interferon alfa.
(ANTES DE 1998)
Inibidores de tirosina quinase (Mesilato de imatinibe - STI- Glivec® -Novartis)
– Terapia padrão para todos os estágios de LMC;
– Potente inibidor da atividade tirosinaquinase:
• 50-60% remissão citogenética em tratamento de 2ª. Linha;
• 80% remissão citogenética em tratamento de 1ª. Linha.
Suprime totalmente Ph em 20% dos casos;
Parcialmente em 40% dos casos;
TRANSPLANTE DE MO
• Disponível apenas para pacientes
relativamente jovens com doador HLA
compatível (alogênico);
• Bem sucedido primeiros 12 meses;
• Procedimento caro;
• Mortalidade de 35%.
DEFINIÇÃO CRITÉRIOS FREQUÊNCIA
REPOSTA 
HEMATOLÓGICA 
COMPLETA
Leucócitos < 10.000/L;
Plaquetas < 450.000/ L;
Ausência de precursores 
granulocíticos na contagem 
diferencial;
Basófilos < 5% 
(todos os parâmetros acima 
em sangue periférico);
Baço não palpável. 
A cada 2 semanas até atingir a 
resposta hematológica 
completa; após, a cada 3 meses.
RESPOSTA CITOGENÉTICA Completa: 0% Ph+;
Parcial: 1-35% Ph+;
Menor: 36-65% Ph+;
Mínima: 66-95% Ph+;
Ausente: >95% Ph+
3 e 6 meses após início do 
tratamento;
Semestral até resposta 
citogenética completa;
Anual após resposta 
citogenética completa.
RESPOSTA MOLECULAR 
(RT-PCR)
Completa: ausência de 
transcrito;
Maior: bcr-abl/gene controle: 
0.10
Trimestral; 
Semestral após resposta 
citogenética completa e 
molecular maior.
DEFINIÇÕES DA RESPOSTA À TERAPIA E FREQUÊNCIA DA INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL
RESUMO DAS LEUCEMIAS
LMA LLA LMC LLC
Idade Adulta Criança Adulto Idoso 
Blastos Muitos Muitos Poucos Poucos
Origem Mielóide Linfóide Mielóide Linfóide
Cels. Mad Poucas Poucas Muitas 
com DE
Maioria
Leucócitos , nl ou , nl ou  
OBJETIVOS
a. Definir o que é leucemia;
b. Classificar os tipos de leucemias;
c. Identificar as principais características de cada tipo de 
leucemia.
LEUCEMIAS E REAÇÃO LEUCEMOIDE
Escola de Ciências da Saúde e Bem-Estar
Curso de Biomedicina e Farmácia
Aula 07