Adrenérgicos: Fármacos Agonistas e Bloqueadores

Prévia do material em texto

Adrenérgicos 
Ana Paula Francisco QFII 2016-2017 
Sumário 
 O sistema adrenérgico 
 Desenvolvimento de fármacos agonistas 
 Desenvolvimento de fármacos bloqueadores 
dos recetores adrenérgicos 
2 
O sistema adrenérgico 
A
d
r
e
n
a
li
n
a 
 
e 
 
 
n
o
r
a
d
r
e
n
a
li
n
a 
a
c
e
ti
l
c
o
li
n
a 
3 
O sistema adrenérgico 
O sistema nervoso simpático, de um modo geral estimula ações que mobilizam 
energia, permitindo ao organismo responder a situações de stress ou medo. 
4 
HO
HO
NH2
R
OHH
HO
HO
NHMe
R
OHH
Noradrenalina Adrenalina 
É libertada pelas glândulas 
supra-renais 
Libertada na junção neuromuscular do 
 músculo liso e cardíaco 
O sistema adrenérgico 
5 
Neurotransmitter repackaged or 
metabolized 
Target 
cell 
Receptor binding and new signal 
Target 
cell 
. 
. 
. 
nerve signal 
. 
. 
. Target cell 
. 
Receptor Vesicle containing 
noradrenaline 
. Transport protein 
Vesicles fuse and release transmitter 
nerve signal 
Target 
cell 
. 
. 
. 
signal 
Neurotransmitter reabsorbed 
by active transport 
Target 
cell 
. 
. 
Neurotransmitter departs receptor 
Target 
cell 
O sistema adrenérgico 
Como se processa a neurotransmissão adrenérgica? 
6 
Regulação pre-sináptica 
• Recetores pre-sinápticos regulam a libertação de adrenalina 
• Prostaglandinas, acetilcolina e noradrenalina também afetam a libertação 
• Sistema colinérgico inibe a atividade adrenérgica 
Ach 
NA 
NA 
Smooth muscle 
Prostaglandins 
Recetor colinérgicor 
Recetor adrenérgico pre- sináptico 
Ativação do recetor alvo reduz a 
libertação de adrenalina 
 
Recetor das prostaglandinas 
Recetor adrenérgico pós- sináptico 
NA Noradrenalina 
O sistema adrenérgico 
7 
• Via biossintética regulada pela tirosina hidroxilase 
• Regulação por feed-back pela noradrenalina 
Dopa
decarboxylase
Dopamine
HO
HO
NH2
Levodopa
HO
HO
NH2
CO2H
H
Dopamine
-hydroxylase
Noradrenaline
HO
HO
NH2
OHH
N-Methyl
transferase
Adrenal
medulla
Adrenaline
HO
HO
NHMe
OHH
Biossíntese 
L-Tyrosine 
H O 
N H 2 
C O 2 H 
H 
8 
Tyrosine
hydroxylase
HO
HO
NH2
Noradrenaline
OHH M AO
HO
HO
O
H
OHH
HO
HO
O
OH
OHH
COMT
MeO
HO
O
OH
Vanillylmandelic acid
OHH
HO
HO
NH2
Noradrenaline
OHH
COMT
MeO
HO
NH2
OHH
MAO
MeO
HO
O
H
OHH
MeO
HO
O
OH
Vanillylmandelic acid
OHH
MAO = Monoamina oxidase 
COMT = Catechol O-metiltransferase 
Metabolismo 
9 
10 
Recetores adrenérgicos 
• Recetores ligados a proteínas G 
 a - a1- a1A, a1B, a1D, - ativam a fosfolipase C e produzem trifosfato de 
inositol e diacilglicerol como 2º mensageiro 
 a2 - a2A, a2B, a2C, - inibem a produção do AMPc como 2º 
mensageiro 
 - 1, 2, 3 – ativam a adenilciclase que catalisa a formação do AMPc 
• Os recetores estão distribuídos por diferentes orgãos e tecidos 
• Fármacos seletivos para um recetor atuam seletivamente em 
diferentes orgãos e tecidos 
 
11 
Distribuição e função 
α1 
•Predominam no músculo liso dos brônquios e fígado 
•Activação dos recetores resulta na contração do músculo liso 
 
α2 
•Predominam no músculo liso do trato gastro-intestinal 
•Activação dos recetores resulta no relaxamento do músculo liso do GI 
 
β1 
•Predominam no músculo cardíaco 
•Activação dos recetores resulta na contração do músculo cardíaco 
•Antagonistas do recetor são usados no tratamento das doenças 
cardiovasculares 
 
β2 
•Predominam no músculo liso dos brônquios 
•Activação dos recetores resulta num relaxamento do músculo liso 
 
β3 
•Predominam no tecido adiposo 
•Activação dos recetores resulta num aumento da lipólise 
 
a1 
agonistas 
Shock, hipotensão, 
descongestionantes 
nasais 
antagonistas 
hipertensão, HBP 
(hiperplasia benigna da 
próstata) 
1 antagonistas 
hipertensão e 
antiarritmicos 
2 agonistas 
Broncodilatadores, 
glaucoma 
3 agonistas Perca de peso 
Recetores adrenérgicos 
. 
Noradrenaline 
Adrenergic recetor 
Transport protein 
Presynaptic receptor 
. 
Tyr 
1 
3 
. 2 
. 
4 . 
5 . 
6 
Metabolites 
7 
Intervenção farmacológica 
1. Enzimas envolvidas na biossíntese da adrenalina 
2. Vesiculas contendo noradrenalina 
3. Exocitose das vesicules 
4. Recetor adrenérgico 
5. Proteínas de transporte da noradrenalina 
6. Enzimas metabólicas 
7. Recetores pré-sinápticos 13 
Noradrenalina - neurotransmissor 
HO
HO
NH2
R
OHH
Adrenalina - hormona 
HO
HO
NHMe
R
OHH
 
• Atuam em todos os os recetores adrenérgicos 
• Não são seletivas 
14 
Ligandos naturais 
 
• Noradrenalina não é usada como 
fármaco 
 Não é seletiva 
 Não tem boa disponibilidade oral 
 Causa vasoconstrição e 
estimulação cardíaca 
 
 
 
• Adrenalina usada no choque 
anafilático severo e na paragem 
cardíaca 
 Atua muito rapidamente mas 
também tem um tempo de vida 
muito curto 
 Efeitos cardíacos severos 
 Inadequada para medicação a 
longo prazo 
 
O 
H 
O 
H 
Ser-207 
Ser-204 
TM5 
Phe-290 
C O 2 
TM6 
Asp-113 
TM3 
O 
. . 
. . 
. . 
. . 
Asn-293 
C NH2 
. . . . 
+ 
O 
O H 
H N 
C H 3 
O 
H 
H 
H 
Sítio de ligação 
15 
Os grupos N-alquilo 
servem para modular a 
seletividade 
 Grupos alquilo 
volumosos aumentam 
a seletividade para 
recetores  
Relações estrutura-atividade 
16 
Grupos O-H do catecol 
formam ligações de H 
especialmente nos recetores 
 
 OH em meta-pode ser 
substituído por outros 
grupos capazes de 
formar ligações de H 
Álcool também 
forma 
uma ligação de 
H 
O grupo amina forma uma 
ligação iónica 
Anel aromático 
faz ligações de 
van der Waals 
Enantiómero R é 
mais ativo que o 
S 
CH3 aumenta 
a 
seletividade 
para o a2 
efedrina Pseudo-efedrina 
• Activa os recetores a e  
• Tem sido usada como broncodilatador em 
medicamentos não prescritos 
• Também tem sido usada como vasopressor e 
estimulante cardíaco 
• Não é metabolizada pela COMT 
• Atravessa a BHE e tem efeito estimulante 
É usada como 
descongestionante 
nasal e no fabrico ilícito 
de anfetaminas 
Agonistas adrenérgicos inespecíficos 
É um agonista a2 
selectivo 
Usado no tratamento da 
HA 
Agonistas a tem menos utilidade clínica porque contraem os vasos 
sanguíneos e ↑PA  problemas cardíacos 
São agonistas a1 selectivos 
São usados no tratamento da congestão 
nasal pq provocam vasoconstrição 
Agonistas α-adrenérgicos específicos 
 
• Os recetores β-adrenérgicos predominam no músculo liso dos 
brônquios 
 
• A sua ativação resulta no relaxamento do músculo liso 
 
• Dilatam ou abrem as vias respiratórias 
 
•Agonistas β2 são usados como anti-asmáticos 
 
19 
Agonistas  adrenérgicos 
 Mostrou alguma seletividade para o recetor  adrenérgico em relação ao 
α mas não mostrou selectividade em relação aos subtipos dos  (ativa 
não só nos 2 pulmunores mas também nos 1 cardíacos) 
 O grupo isopropilo aumenta a seletividade para o recetor β 
 Efeitossecundários cardiovasculares 
 
HO
HO
H
N CH3
CH3
OHH
O desenho de novos agonistas pretende 
 compostos mais seletivos, 
 que possam ser administrados por inalação e 
 com um tempo de acção longo 20 
Agonistas  adrenérgicos. Isoprenalina 
HO
HO
H
N
H OH
HO
HO
H
N
H OH
MeO
HO
H
N
H OH
COMT 
Isoetarina Metababolito inativo 
Éter 
A introdução de ramificações na cadeia alquilíca aumenta a seletividade para 
o recetor 2 
A isoetarina é selectiva mas tem uma duração de acção muito curta, é 
rapidamente metabolizada 
Agonistas 2. Isoetarina 
21 
Inativo 2-Antagonista 2-Antagonista 
HO
H
N
HO
H
N
HO
H
N
A B C
H H HOH OH OH
HO
O
O
O
Me
H2N
O
 O grupo fenol é importante para atividade (HBD e HBA) 
 Suscetível ao metabolismo 
 Pode ser substituído por outro grupo HBD /HBA (ácido, éster, 
amida, sulfonamida, hidroximetilo 
22 
Agonistas 2. Variação do OH em meta 
• O grupo sulfonamida mantem a atividade agonista β2 
• Tem uma longa duração de ação 
•Não é usado clinicamente 
H
N
HO
H
N CH3
CH3
SH3C
O
O
OHH
Sulfonamide 
23 
Agonistas 2. R- Soterenol 
 O grupo hidroximetileno retêm a atividade agonista β2 apesar de estar 
afastado uma ligação do anel aromático continua a fazer ligações de H 
com o recetor 
 Não é metabolizado pela COMT 
 Mesma potência da isoprenalina mas 2000 vezes menos ativo no coração 
 t½ 4 h 
 Líder de mercado no tratamento da asma 
 Administrado como racemato por inalação mas o isómero R é 68 vezes 
mais ativo que o S (“Levalbuterol”- isómero R) 
Hydroximetileno 
HOCH2
HO
H
N
C
CH3
CH3
CH3
OHH
Grupo t-butilo 
24 
Agonistas 2. Salbutamol 
• adição de um grupo N-Arilalquilo 
• o grupo metoxilo estabelece uma ligação extra numa região polar do 
sítio de ligação 
• 1.5 vezes mais ativo que o salbutamol 
• t½ de 6 h (maior duração de ação) 
HO
H
N
CH3
OMe
HO
OHH
Extensão 
25 
Agonistas 2. Salmefamol 
Hidrofóbico Hidrofóbico 
• Usado para tratar a asma noturna 
• Mais lipofílico 
• Liga-se mais fortemente aos tecidos na vizinhança do recetor 
• 2x mais ativo que o salbutamol 
• t½ 12 horas- maior duração de ação 
 
Polar 
26 
H O C H 2 
H O 
H 
N 
O 
O H H 
Agonistas 2. Salmeterol 
HO2C
AcO
Aspirin
AlCl3
PhNO2
Fries
rearrangement
HO2C
HO
CH3
O
Ketoacid
MeOH
HCl
Esterification
MeO2C
HO
CH3
O
Ketoester
MeO2C
HO
CH2
O
Bromoketone
Br
Bromination
Br2
Nucleophilic
substitution
PhCH2NH
tBu
MeO2C
HO
N
C
CH3
O
CH3
CH3
CH2Ph
(R/S)- Salbutamol
HOCH2
HO
H
N
C
CH3
OH
CH3
CH3
Hydrogenolysis
H2 Pd/C
reduction
LiAlH4
THF
HOCH2
HO
N
C
CH3
OH
CH3
CH3
CH2Ph
27 
Síntese do salbutamol 
Rearranjo de Fries 
28 
• Isoprenalina é um β-agonista 
• É seletiva para os recetores β 
• O grupo N-isopropilo é o responsável pela seletividade 
HO
HO
H
N
H OH
Isoprenalina - protótipo 
Isopropilo 
29 
Antagonistas 1 
• Os OH catecólicos não são necessários para a atividade antagonista 
• Método clássico adicionar grupos extra 
• Grupos hidrofóbicos formam ligações de van der Waals extra 
• O composto liga-se ao recetor mas induz uma conformação diferente 
• Atuam como agonistas parciais 
 - ativam muito pouco o recetor 
 - bloqueiam o mensageiro natural 
HO
HO
H
N
H OH
Isoprenalina 
(agonista) 
Cl
Cl
H
N
H OH
Dicloroisoprenalina 
(agonista parcial) 
H
N
H OH
Pronetalol 
(agonista parcial) 
30 
Antagonistas 1. 
Como converter um agonista num agonista parcial? 
espaçador 
O N
H
OHH1
• Introdução do espaçador- extensão da cadeia de modo a aumentar a seletividade 
• O substituinte está localizado numa posição diferente do anel aromático 
• O éter é aceitador de ligações de H 
• É um antagonista 10-20 vx mais forte que o pronetalol 
• Clinicamente é usado como racemato mas o enantiomero ativo é o S 
• Tem estrutura geral de arilóxipropanolamina 
• Atua sobre os recetores β1 e β2 
H
N
H OH
Pronetalol 
(agonista parcial) 
H
N
X
OHH
2
•Introdução de um espaçador 
(extensão da cadeia) 
•Várias posições 
O N
H
OHH1
Propranolol 
antagonista 
 
Éter 
31 
Antagonistas 1. 
Apesar de na adrenalina o isómero activo ser o R e no propanolol o 
isómero activo ser o S a disposição espacial do grupo é a mesma 
Antagonistas 1. 
•Este método permite introduzir variações no anel aromático e nos 
substituintes da amina 
•Formam-se misturas racémicas 
 
 
 
Ar
OH
Phenol
O
CH2Cl
NaOH
H2O
Ar
O
O
RNH2
Ar
O
OH
NHR
33 
Antagonistas 1. Síntese de arilóxipropanolaminas 
N-Alkyl 
group 
• Éter funciona como HBA mas pode ser substítuído por outro grupo HBA 
• O álcool é essêncial 
• A amina tem que ser 2ária ; está ionizada a a pH fisiológico; forma uma ligação 
iónica no sítio de ligação 
• Naftaleno pode ser substítuído por outro anel aromático 
• Os grupos N-alquilo ocupam uma bolsa hidrofóbica 
• A extensão do grupo N-alquilo por um N-ariletilo é benéfica 
OH
O N
H
Éter 
Álcool 
Naftaleno 
Amina 
OH
O N
H
OH
O N
H
Substituição ↓ 
atividade 
Grupo ariloxi 
OH
O N
H
Propanolamina 
OH
O N
H
34 
Antagonistas 1. Relações estrutura-atividade 
Propranolol 
OH
O N
H
O N
H
N
H
OHH O N
H
N S
N
N
O OHH
Pindolol Timolol 
•Efeito protetor na 
redução do enfarte de 
miocárdio recorrente 
•Também é usada no 
tratamento do glaucoma e 
enxaquecas 
•Causa menos 
bradicardia do que 
outros bloqueadores β 
• Causa menos 
arrefecimento das 
extremidades 
35 
Antagonistas 1. Variação do anel de naftaleno 
Relações estrutura-atividade 
• Grupos N-alquilo volumosos importantes para atividade antagonista 
• Permitidos outros anéis heteroaromáticos 
• Substituição na cadeia Hc aumenta a estabilidade metabólica mas 
diminui a atividade 
• OH essencial para atividade 
 
• A 1ª geração de bloquedores beta atuam sobre os recetores β1 e β2 
 
•Não podem ser usados em doentes asmáticos. O antagonismo nos recetores 
β2 contrai as vias respiratórias 
 
• A 2ª geração foi desenhada para ser seletiva para os β1 
36 
Antagonistas 1. 2ª geração de bloqueadores β 
 groupo amida 
O N
H
NHCOCH3
OHHPractolol 
• Antagonista β1 seletivo 
• Grupo amida é importante para a 
seletividade 
• Mais polar 
• Menos efeitos centrais (CNS) 
• Usado no tratamento da hipertensão e 
angina de peito 
• Já retirado do mercado 
Interações do practolol com o sítio ativo 
• Grupo amida tem que estar para para ser seletivo par os 1 
• Forma uma ligação de H extra que não é possivel nos recetores 2 
para substitution 
Extra H-bonding interaction 
meta substitution 
H N C H 3 
O 
X 
H 
O H 
O N 
H 2 
N 
H 
H 3 C 
O 
X 
H 
O H 
O N 
H 2 
37 
Antagonistas 1. 2ª geração de bloqueadores β 
38 
Antagonistas 1. Outros 
• Possuem um grupo N-arilalquilo adicional 
• São capazes de fazer ligações de H adicionais 
• extensão da cadeia 
Epanolol 
NC
O
OH
N
H
H
N
O
Primidolol 
H3C
O
OH
N
H
N
H
NO
O
CH3
Xamoterol 
OH
O
OH
N
H
H
N
O
N
O
Ligações de H extra 
EpanololNC
O
OH
N
H
H
N
O
Primidolol 
H3C
O
OH
N
H
N
H
NO
O
CH3
Xamoterol 
OH
O
OH
N
H
H
N
O
N
O
39 
Antagonistas 1. 3ª geração de bloqueadores β 
Antagonistas a e  
Uso clínico: 
 
Anti-hipertensores 
 
O carvedilol também tem sido usado em situações de falha cardíaca 
Antagonistas adrenérgicos 
antagonistas selectivos a1 
Uso clínico: 
 tratamento da hipertensão 
Hiperplasia benigna da próstata 
 
Mecanismo de acção: bloqueiam os recetores α1 presentes no músculo 
liso e nos vasos sanguíneos impedindo a adrenalina e noradrenalina de se 
ligarem  relaxação do músculo liso e dilatação dos vasos 
Maior duração de acção 
recetor a1 pós-sináptico bloqueado 
noradrenalina actua nos recetores β 
Vasodilatação periférica e hipotensão 
Antagonistas a1- adrenérgicos 
• Quimicamente são derivados de 2,4-diaminoquinazolinas 
Na prazosina o grupo amino em 2 é uma amina cíclica pertencendo 
ao anel de piperazina e os derivados diferenciam-se pela natureza do 
substituinte acilo na posição 4: 
furano para prazosina, tetrahidrofurano para terazosina e 1,4-
benzodioxanilcarbonilo para a doxazocina. 
 
Antagonistas a1- adrenérgicos 
antagonistas selectivos a2 
Uso clínico: 
 antidepressivos 
mirtazepina 
Mecanismo de acção: os recetores α2 são recetores pré-
sinápticos ou autorecetores. Estes recetores servem 
como mecanismo de controlo da libertação de 
noradrenalina pelo neurónio pré-sináptico, quando 
activados inibem a libertação de NA. 
 
Quando bloqueados os níveis de NA na fenda sináptica 
aumentam. 
O recetor α2 também controla a libertação de serotonina 
fazendo ↑os níveis desta. 
 
Antagonistas a2- adrenérgicos 
44 
1 – Observe as estruturas que se seguem e diga quais poderão ter uma boa 
ou má atividade como bloqueadores dos recetores β-adrenérgicos. 
 
Problemas 
45 
2 – O salmeterol é um broncodilatador duas vezes mais potente que o salbutamol 
e de ação mais duradora. Indique as diferenças estruturais e a sua influência na 
ligação ao respetivo recetor. 
 
salmeterol salbutamol 
Problemas 
Bibliografia: 
Patrick G. L. – An Introduction to Medicinal Chemistry. 5ª 
ed. Oxford: Oxford University Press, 2010. e 
correspondente online resource centre 
http://www.oxfordtextbooks.co.uk/orc/patrick5e/ 
 
Williams D. A., Foye W. O, L. L. Thomas. – Foye's 
principles of medicinal chemistry. 6ª ed. Lippincott 
Williams & Wilkins, 2008. ISBN 0-7817-6879-9. 
 
Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th 
Edition, Volume 6: Nervous Systems Agents, Edited by 
Donald J. Abraham New York: John Wiley & Sons, INC., 
2003.