Farmacologia II - Farmacologia do Sistema Respiratório

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Farmacologia do Sistema Respiratório 
Aula Teórica – Farmacologia II 
Paulo Henrique da Silva Barbosa 
Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro 
Medicina Veterinária 
 
 
Asma 
A asma é uma doença inflamatória. Se não tratar, a inflamação vai se agravando. 
Normalmente a asma é disparada por um alérgeno. É necessário que haja uma sensibilização 
prévia. Quando o indivíduo dispara os sintomas da asma como bronco espasmo, aumento de 
muco, é porque já tem anticorpos contra aquele alérgeno, então ele já teve contato prévio. 
Como ocorre o processo de sensibilização? 
Primeira exposição. Célula apresentadora de antígeno apresenta o antígeno ao linfócito T CD4. 
Com essa apresentação, esse linfócito induz expansão clonal de linfócitos T (proliferação) por 
exemplo proliferação de Th2. Esse linfócito Th2 que teve sua produção aumentada começa a 
liberar citocinas (interleucina 4, 5, 13) e essas citocinas recrutam células inflamatórias pro 
tecido pulmonar como eosinófilos e mastócitos principalmente. Tem-se então uma 
concentração aumentada dessas células no tecido pulmonar. Essas citocinas também 
estimulam a diferenciação de linfócitos B em plasmócitos, induzindo a formação de IgE. 
Tem-se então muitos eosinófilos e mastócitos e na superfície dessas células tem receptores 
para IgE e como as citocinas estimulam a liberação de IgE, tem-se IgE ligando-se aos receptores 
na superfície de mastócitos e eosinófilos. IgE específico para aquele alérgeno. 
O anticorpo tem uma porção FC (responsável pela ligação do anticorpo no receptor da célula) 
e a porção Fab (responsável pela ligação do antígeno, no caso, o alérgeno). 
Nessa fase de sensibilização, deixou tudo preparado para uma próxima exposição. Quando o 
animal tiver um segundo contato com o alérgeno, esse alérgeno vai ligar na porção Fab e 
quando o alérgeno ligar no anticorpo, ativa-se a célula e a célula libera mediadores 
inflamatórios como histamina, prostaglandinas e leucotrienos (esses mediadores que vão 
produzir os sintomas da asma, como os broncoespasmos). 
Cada exposição ao alérgeno torna a resposta mais rápida e mais eficiente. 
Na fase de sensibilização, como não tem ativação da célula e liberação de mediadores, não há 
sintomas. Somente haverão os sintomas na segunda exposição, quando as células serão 
ativadas e liberarão os mediadores inflamatórios que vão induzir os sintomas da asma. 
Por que sempre a resposta de agressão ao trato respiratório sempre vem com bronco 
espasmo e não bronco dilatação, por exemplo? 
Broncoespasmo = broncoconstrição. Porque no pulmão só tem inervação colinérgica, não tem 
noradrenérgica, então a resposta reflexa é com liberação de acetilcolina e a acetilcolina faz 
broncoconstrição e aumento de muco, por isso a resposta sempre é essa. 
Tem receptor adrenérgico no pulmão? Tem, só não tem inervação. 
O alérgeno ou mediadores inflamatórios na luz traqueal, por exemplo, ativa receptores de 
fibra C e esse receptor quando ativado por alérgeno ou mediadores inflamatórios induz 
estimulação vagal pelo aferente vagal (parassimpático – colinérgico) que leva estimulação pro 
sistema nervoso central e volta uma reposta através do eferente vagal. O eferente faz 
liberação de acetil colina no musculo liso dos brônquios e bronquíolos, produzindo intensa 
ativação de receptor muscarínico M3, levando a broncoconstrição e produção de muco. 
Quem causa broncoespasmo diretamente é acetil colina mas quem induziu essa liberação 
foram os mediadores inflamatórios. Não é o mediador inflamatório que vai no músculo e causa 
broncoconstrição, e sim a acetil colina. 
 Receptor adrenérgico no pulmão: O ligante do beta 2 no pulmão não vai ser 
noradrenalina porque não tem inervação noradrenérgica, será a adrenalina circulante. 
A adrenalina do sangue que pode ativar o beta 2. A adrenalina tem afinidade por beta 
2 e a noradrenalina não. 
Fase Imediata ou Aguda da Asma 
Esse broncoespasmo é causado pela resposta vagal reflexa na fase imediata ou aguda da asma. 
Fase Posterior ou Tardia da Asma 
Depois vem a fase posterior ou tardia. É um agravamento da asma, o processo inflamatório vai 
ficando mais grave. As células além de liberarem mediadores inflamatórios agora também 
liberarão quimiocinas que também são mediadores inflamatórios e fazem quimiotaxia e 
chegam mais células inflamatórias no tecido, que vão se acumulando e agravando o quadro do 
paciente. Se tem mais células inflamatórias chegando, mais mediadores inflamatórios serão 
liberados e, portanto, mais grave será a inflamação das vias aéreas e os sintomas. 
Essas células inflamatórias também podem produzir proteínas tóxicas que vão lesar o epitélio 
respiratório e o receptor de fibra C fica mais exposto e, portanto, mais sensível. Então a 
indução da resposta reflexa vagal será muito mais fácil. [Importante!] 
Esse super exposição dos receptores de fibra C causam Hiper reatividade das vias aéras. 
Tratamento da Asma 
Existem dois grupos para o tratamento de asma. 
 Tem os broncodilatadores para tratar os sintomas (broncoconstrição). 
 E tem os antiinflamatórios para inibir a inflamação. Normalmente o paciente faz o uso 
dos dois cronicamente. 
 
 
Broncodilatadores 
 Agonistas Beta2 – (Melhor que tem) 
Ativa os receptores beta 2 no pulmão. São seletivos, tem afinidade maior por receptor 
beta 2, liga-se a eles e ativa, causando broncodilatação e diminuição de muco. Beta 2 
tá ligado a proteína Gs que ativa adenilato ciclase que vai estimular a conversão de 
ATP em AMPc, isso vai estimular a Quinase A que vai fosforilar a proteína e causar o 
efeito biológico. 
Esses fármacos atuam ativando o receptor Beta 2 que vai terminar com brondilatação 
e diminuição da produção de muco. 
o De ação curta: Usados para indivíduos em crise. Tem início de efeito mais 
rápido porém tem duração de efeito menor. Tem ação mais imediata. 
Exemplo: salbutanol e fenoterol (berotec) 
o De ação prolongada: São usadas mais a longo prazo, o indivíduo usa 
cronicamente. A broncodilatação persiste por mais de 12h. São lipossolúveis e 
ficam presos na membrana da célula ativando os receptore,s por isso sua ação 
é mais prolongada. Exemplo: salmeterol e formoterol 
Os efeitos indesejáveis são taquicardia e tremor. O taquicardia é mais comum. Por 
que causa esses efeitos? 
O tremor é casusado pela ativação do beta 2 no músculo estriado esquelético e se 
esses fármacos chegarem lá, ao se ligarem aos receptores, vão induzir tremor. 
O taquicardia: O receptor que predomina no coração é beta 1 e esse fármaco é 
seletivo pra beta 2 mas a seletividade depende da dose, se aumentar a dose começa a 
ativar beta 1 e estimular efeitos cardíacos como o taquicardia. 
Outro efeito indesejável, com o uso crônico, é a dessensibilização do receptor beta 2 e 
causar tolerância, levando a perda do efeito. Essa dessensibilização é reversível. Tira-
se por algumas semanas e depois usa o fármaco novamente. 
Outro efeito indesejável: o uso de antagonista beta 2 é contra indicado em animais. 
 
 
 
 
 
 
 
 Metil Xantinas 
O mecanismo mais evidente é a inibição da fosfodiesterase. O que a fosfodiesterase 
faz? Metaboliza o AMPc interrompendo a sinalização do beta 2 , a fosfodiesterase tem 
papel regulatório. Inibindo a fosfodiesterase o AMPc não tá sendo metabolizado, 
dando continuidade a via. Então é usada para potencializar a via de sensibilização de 
beta 2, quando quer-se potencializar a bronco dilatação. 
Outro mecanismo é ser antagonista de receptor de adenosina. Adenosina induz 
bronco contrição, aumentar liberação de mediadores inflamatórios, então o seu 
bloqueio será útil para o tratamento da asma. 
Exemplo: cafeína, aminofilina e teofilina. 
Efeitos indesejáveis:Efeito estimulatório central, aumento da vigília. Efeito 
estimulante do coração, podem aumentar frequência cardíaca. Aumento do fluxo 
urinário. Tem janela terapêutica estreita, então deve-se tomar bastante cuidado coma 
dose. 
 Antagonistas Muscarínos (Exemplo – Ipratrópio) 
Bloqueia os receptores M3 do musculo liso dos brônquios e bronquíolos onde atuaria 
a acetil colina liberada pelos nervos vagais eferentes da resposta reflexa vagal. 
Ele é não seletivo, portanto bloqueia M3, M2 e outros. 
Efeito indesejável: Bloqueia o M2 pré sináptico que, quando ativado, inibe a liberação 
de acetil colina, então tem papel regulatório. O ipratrópio bloqueia esse M2, tendo 
liberação excessiva de acetil colina. Qual a consequência desse aumento de acetil 
colina? Reverte-se o bloqueio, tendo-se tantaa cetil colina que reverte o bloqueio do 
M3, voltando a ter bronco constrição. Por isso ele é normalmente associado a agonista 
B2 ou usado sozinho em quadros menos graves, em casos mais severos ele não da 
conta. 
Efeitos indesejáveis: boca seca, visão turva, constipação intestinal, retenção urinária e 
até taquicardia. 
 Antagonistas do Receptor de Cisteinil-Leucotrienos 
Leucotrieno C4, D4, E4, F4 – todos tem grupamento cesteína. São potentes causadores 
de bronco espasmo. 
Esses leucotrienos ligam-se a receptores CYSLT no pulmão, induzindo espasmo. Foram 
desenvolvidos fármacos para bloquear o receptor desses leucotrienos. 
Exemplos: Zafirlucaste, Montelucaste 
Nunca são usados sozinhos e sim associados a outros fármacos, porque agem apenas 
sobre os leucotrienos e portanto ainda teria ação de outros mediadores inflamatórios. 
Trazem efeito adicional. São adjuvantes. 
 Inibidores da Síntese de Leucotrienos 
Exemplo: Zileutona 
É inibidor seletivo da 5-lipoxigenase. Essa enzima atua sobre o ácido araquidônico para 
produzir leucotrienos. Também é Adjuvante. 
 Tratamento anti-IgE 
Exemplo: Analizunabe 
Compete com o alérgeno pelo sítio Fab do IgE, impedindo sua ligação no anticorpo e, 
portanto, prejudicando a liberação de mediadores e resposta inflamatória. 
É adjuvante. 
 
Anti inflamatórios Esteroidais 
 Glicocorticoides Esteroidais(Os melhores) 
Exemplos: Budesonida, fluticasona, belometasona. São usados por via inalatória. 
o O glicocorticoide não esteroidal inibe a COX e portanto a produção de 
somente prostaglandinas, sendo que os leucotrienos continuarão sendo 
produzidos e fazendo seu efeito. Com a inibição da COX, sobrará mais ácido 
araquidônico para a produção de leucotrieno pela via d 5-lipoxigenase. Por 
isso os não esteroidais não são utilizados! Bullshit. Exemplo: ácido acetil 
salicílico. 
Os esteroidais não atuam sobre enzima e sim sobre receptores intracelulares. Tem que 
ser lipossolúvel para atravessar a membrana e alcançar o receptor. Foam complexo 
droga-receptor no citoplasma que migrará para o núcleo onde vai interagir com 
regiões específicas do DNA da célula, estimulando a transcrição de genes específicos e 
consequentemente a síntese de proteínas que terão efeitos biológicos. 
Uma das proteínas que ele produz é a lipocortina ou anexina-1 e a lipocortina inibe a 
fosfolipase A2. Não é o glicocorticoide que inibe a fosfolipase A2 e sim a Lipocortina 
que é produzida! Inibindo a fosfolipase A2, não há quebra do fosfolipídeo em ácido 
araquidônico e ocorre bloqueio da via de formação de prostaglandinas, prostaciclinas, 
leucotrienos, etc. 
Ações: 
 Diminuição da captação e utilização da glicose e aumento da gliconeogênese. Aumento 
da glicemia. 
 Diminuição na síntese de proteínas e aumento de sua degradação. 
 Aumento da atividade lipolítica, resultando em redistribuição da gordura. 
 Ações mineralocorticoides (retenção de Na) – Retenção de líquido, inchaço. 
 Aumento da excreção pelo rim de Ca e diminuição da absorção intestinal de Ca. 
Ação sobre as Células Inflamatórias (Imunossupressão) 
 Diminui a saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos. Não vai pro tecido e não vai 
fagocitar – ação imunossupressora. Isso faz com que haja desvio a direita pois a célula 
não sai do vaso e fique maturando. 
 Diminuição de células T auxiliares e diminuição da proliferação clonal de células T 
 Diminuição da função dos fibroblastos (diminuição da produção de colágeno e 
glicosaminoglicanos). 
 Diminuição da função dos osteoblastos e aumento da atividade dos osteoclastos. 
 Por isso é contraindicado na osteoporose pois aumenta excreção de cálcio e propicia a 
perda de tecido ósseo. 
Ação sobre mediadores das respostas inflamatórias 
 Diminui produção de todos os mediadores inflamatórios 
Efeitos indesejáveis: 
 Imunossupressão, favorecendo aparecimento de candidíase, herpes, etc. 
 Súbita interrupção do tratamento causa comprometimento da síntese fisiológica. 
 Osteoporose 
 Hiperglicemia 
 Inibição do crescimento 
 Catarata e glaucoma – uso crônico de colírio com glicocorticoide. 
 Aumenta pressão intracraniana. 
A administração de glicocorticoide deve ser quando o nível de cortisol está alto. Não 
administra quando tá baixo porque se administrar cortisol o organismo verá aquela 
concentração de cortisol e “pensará” que não precisa produzir o cortisol a nível fisiológico pois 
já tem. 
 
 
 
Cromoglicato 
Abre canais de K na via aferente vagal, hiperpolarizando e prejudicando a liberação de acetil 
colina. 
Efeitos indesejáveis: irritação das vias aéras superiores. 
Antitussígenos 
 Centrais: agem no centro da tosse no sistema nervoso cntral. Exemplos – codeína 
 Periféricos: Inibe os receptores tussígenos laringobronquiais. Tem ação anti-
histamínica. 
Mucolíticos x Expectorantes 
 Mucolítico: lise do muco. Fragmenta o muco para facilitar eliminação. Exemplo – N-
acetilcisteína, bromexina. 
 Expectorante: aumenta produção de líquido no trato respiratório, levando a redução 
da adesividade e da tensão superficial do muco. É como se lubrificasse o trato 
respiratório. Exemplo – Guafenesina. 
Descongestionante Nasal 
O que causa a congestão nasal? Porque ali no tecido nasal tem processo inflamatório em 
andamento com liberação de mediadores, muitos deles, vasos dilatadores com abertura dos 
poros dos vasos e extravasamento de líquido, gerando edema do tecido nasal que acaba 
obstruindo a luz e dificultando entrada de ar. 
As drogas descongestionantes são agonistas alfa 1 seletivos e vão promover vasoconstrição 
que vai fechar os poros dos vasos e diminuir o extravasamento de líquido e edema, essa é a 
ação descongestionante. 
Por que o indivíduo não consegue abandonar o remédio? Porque quando causa 
broncoconstrição diminui-se o fluxo sanguíneo e tem-se menos oxigênio no local. Quando 
acaba o efeito tem-se uma vasodilatação compensatória para chegar mais oxigênio ao local o 
que aumenta o extravasamento de líquido, causando uma congestão pior ainda. 
Exemplos: Oximetazolina, nafazolina, fenilefrina