Gliconeogênese e Metabolismo de Glicogênio

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Gliconeogênese e 
metabolismo do 
glicogênio
Gliconeogênese: formação de glicose a partir de precursores não 
glicídicos
Em mamíferos alguns tecidos e órgãos dependem da glicose quase 
completamente como fonte de energia: cérebro/sistema nervoso, eritrócitos, 
testículos, medula renal, tecidos embrionários
O cérebro consome ~120 g glicose/dia = mais da metade das reservas de 
glicogênio.
Entre as refeições ou durante jejum, depois de exercícios físicos vigorosos: 
organismo supre a necessidade de glicose pela gliconeogênese 
Ocorre em todos animais, vegetais, fungos e microorganismos
Em mamíferos ocorre principalmente fígado e numa extensão menor no 
córtex renal 
Destinos da glicose
Síntese de carboidratos a partir de precursores simples
As reações da glicólise
Gliconeogênese x glicólise: não são vias 
idênticas fluindo em direções opostas
Primeiro desvio
Reação ocorre na matriz mitocondrial
Lançadeira Malato-
Aspartato
Primeiro desvio: transformação do 
piruvato em fosfoenolpiruvato
Citosol
Transformação do piruvato em 
fosfoenolpiruvato quando lactato é 
precursor gliconeogênico 
✓Importância relativa das vias: depende da 
disponibilidade de lactato e necessidades de NADH
✓ lactato: hemáceas, músculo
ΔG’0 -16,3 kJ/mol
ΔG’0 -13,8 kJ/mol
Segundo e terceiro desvios
GLICONEOGÊNESE
Intermediários gliconeogênicos
✓Intermediários do ciclo do Ác. Cítrico
✓Aminoácidos
•Balanço energético da gliconeogênese:
•Glicos
e
•Piruvat
o
•Nas sementes em germinação a gliconeogênese converte 
gorduras e proteínas em glicose
•Citosol
•Sacarose 
•Oxaloacetato
•Oxaloacetato
•Citrat
o
•Malat
o
•Isocitrato
•α-cetoglutarato
•Succinil-
CoA
•Fumarato
•Succinato
•Mitocôndri
a
•Ciclo 
de 
krebs
•Fosfoenolpiruvato
•Gliconeogênese
•Frutose-6-fosfato
•Glicose-6-fosfato
•Succinato
•Oxaloacetato
•Malat
o
•Citrato
•Isocitrato
•Ciclo do 
glioxalato
•Ácido 
graxos
•Acetil-
CoA
•Acetil-
CoA
•Glioxalato
•β-
oxidação
•Glioxissomo
Regulação alostérica, 
covalente e hormonal
Regulação das vias metabólicas
✓Células mantêm um estado estacionário dinâmico – massa e composição 
não variam com o passar do tempo
✓Quando estado estacionário é perturbado: mecanismos de controle 
intrínsecos são acionados
Depois da proteção ao DNA, a manutenção dos níveis de ATP é 
o mais importante para célula 
No homem, mais de 4000 genes são envolvidos em processos regulatórios: 
receptores, reguladores expressão gênica, 500 diferentes cinases, etc 
Ajustes necessários para a manutenção da homeostase
Indicadores do estado energético celular
Além do ATP, ADP e AMP, cofatores como NADH, NADPH e outros 
metabólitos do metabolismo intermediário são importantes como 
sinalizadores do estado energético celular
Os mecanismos reguladores: 
1.Maximizam a eficiência na utilização de combustíveis (previnem operação 
de vias opostas simultaneamente – glicólise/gliconeogênese
2.Repartem metabólitos apropriadamente entre vias alternativas 
(glicólise/via das pentoses fosfato)
3.Escolhem combustíveis mais adequados ao momento fisiológico ( glicose, 
ácidos graxos ou aminoácidos)
4.Desativam as vias biossinteticas quando seus produtos se acumula
Falhas na regulação eficiente: na maioria dos casos ocorrência de 
doenças graves
Enzimas reguladoras como válvulas metabólicas
✓Reações limitadas pelo substrato (normalmente 
próximo ao equilíbrio)
✓Reações limitadas pelas atividades das enzimas 
(normalmente muito distantes do equilíbrio – reações 
exergônicas) 
Reações enzimaticamente limitadas: passo limitante da via 
No estado estacionário, todas as reações ocorrem na 
mesma velocidade, que é determinada pelo passo 
limitante.
Enzimas que catalisam passos exergônicos, limitantes de 
velocidade, são normalmente alvo de regulação
Controle da quantidade da enzima
Formas de modificar a atividade de uma enzima
Enzima DNA mRNA
Nucleotídeos 
Aminoácidos
Regulação 
alostérica
Regulação por 
modificação 
covalente
Seqüestro por 
compartimentalização
Associação com 
proteína 
reguladora
Acessibilidade ao 
substrato
Estabilidade 
RNA/degradação 
Taxa de 
transcrição
Taxa de 
tradução Degradação
Formas de modificar a atividade de uma enzima
1.Modificações alostéricas: muito rápidas, na ordem de milisegundos. 
Acionadas por estímulos locais (variações em metabólitos específicos no 
meio celular) 
2.Mudanças no número de moléculas: mais lentas, na ordem de segundos 
ou horas
3.Modificações covalentes: medianamente rápidas, na ordem segundos ou 
minutos 
Fosforilação: tipo mais 
comum de modificação 
covalente
Mudanças no número de moléculas e 
modificação covalente: acionadas por sinal 
externo – HORMÔNIO (regulação hormonal)
Regulação da coordenada da glicólise e gliconeogênese
Regulação da Gliconeogênese
Primeiro ponto de controle: o destino do piruvato na mitocôndria
✓Ácidos graxos disponíveis em abundância 
na mitocôndria 
✓Acúmulo NADH – parada Ciclo Krebs 
(necessidades energéticas celulares supridas) 
Situações de acúmulo de acetilCoA
Regulação da Gliconeogênese
Segundo ponto de controle: FBPase-1 (frutose bifosfatase 1) – inibida 
fortemente por AMP
Regulação coordenada e recíproca da Fosfofrutocinase-1 e Frutose bifosfatase 1
Regulação hormonal da Glicólise e Gliconeogênese
✓Mediada pela Frutose 2,6 bifosfato, um 
efetor alostérico da fosfofrutocinase-1 e 
frutosebifosfatase-1 
Regulação hormonal da Glicólise e Gliconeogênese
Regulação da síntese da Frutose-2,6-bifosfato pela insulina e glucagon de maneira recíproca
Metabolismo do Glicogênio
Grânulos de glicogênio em hepatócito.
Até 10% da massa do fígado e de 1 à 2 % da massa muscular.
1 partícula:
Partícula  elementar (21 
nm, até 55.000 resíduos e 
2.000 pontas não redutoras).
20-40 partículas  formando 
as rosetas .
Os grânulos são formados 
das partículas de glicogênio e 
suas enzimas relacionadas 
(biossíntese, degradação e 
regulação).
Degradação:
Fosforilase do glicogênio
Enzima desramificadora
Fosfoglicomutase
Degradação:
Fosforilase do glicogênio
Enzima desramificadora
Fosfoglicomutase
Destinos da glicose 6-P:
músculo x fígado
Glicólise, contração 
muscular
Corrente sangüínea
Destino da glicose 6-P para a corrente sangüínea
Hepatócitos
Glicose 6-fosfatase
Síntese de glicogênio
✓ Nucleotídeo de açúcar fornece glicose para síntese do glicogênio
✓Sua síntese é irreversível: contribui para 
irreversibilidade das vias biossintéticas
✓Grupo nucleotídico: energia de ligação que favorece 
catálise
✓Grupo nucleotidil excelente grupo de saída
✓Forma de marcar a glicose para vias de síntese
Glicose-6-P Glicose-1-Pfosfoglicomutase
Glicose-1-P + UDP UDP-Glicose + PPi
•Início da síntese de uma partícula de 
glicogênio pela glicogenina
•Glicose
•Glicogenina
•Glicogênio 
sintase
•Glisose
•Glicogenina
•Glicogenina
•Proteína tirosina 
glicosil trnasferase 
(Glicogenina)
•Glicogênio 
sintase
•Glicogênio 
sintase, enzima 
ramificadora do 
glicogênio
•Glicose
•Glisose
Síntese de glicogênio
Glicogênio sintase
Glicogênio sintase
Síntese de glicogênio
Enzima de ramificação do glicogênio
Glicogenina do músculo – UDP-glicose 
(vermelho), manganês (verde), Tyr194 (azul 
turquesa), Asp162 (laranja)
Síntese de glicogênio
Glicogenina: molde para a síntese de 
glicogênio
Glicogenina e a estrutura da partícula do 
glicogênio
A fosforilase do glicogênio é regulada de forma alostérica e por hormônios
Músculo: 
Fosforilase B Fosforilase A(ativa)
Epinefrina
Fosforilação
Desfosforilação (PP1)
Modificação covalente
Controle alostérico
Fosforilase B Fosforilase A (ativa)
Ca++, AMP
Fígado: 
Fosforilase B Fosforilase A (ativa)
Glucagon
Fosforilação
Desfosforilação (PP1)
Modificação covalente
Controle alostérico
Fosforilase A (ativa) Fosforilase B
Glicose
Relembrando - A ação da GLICOSE
na inibição alostérica da fosforilase 
A do glicogênio no FÍGADO
Fosforilase A como seu 
próprio sensor de glicose no 
fígado
Mecanismo de ação do 
glucagon e epinefrina
A glicogênio sintase também é regulada por fosforilação e desfosforilação
Efeito da GSK3 na atividade da glicogênio sintase: sua inativação inclina o 
equil’brio em favor da desfosforilaçÃo da Glicogênio sintase por PP1
PP1 – papel central no 
metabolismo glicogênio
Desfosforila:
1.Fosforilase kinase 
2.Glicogênio fosforilase
3.Glicogênio sintase
✓É inativada pela fosforilação 
por PKA
✓Alostericamente ativada pela 
glicose-6P 
Via da insulina até a GSK3 e a glicogênio sintase 
A insulina também estimula a expressão de pelo menos 150 genes 
Proteína marcadora/direcionadora do glicogênio - GM: união de todas as 
proteínas reguladoras na partícula do glicogênio 
Sinais alostéricos e hormonais coordenam o 
metabolismo dos carboidratos
O metabolismo dos 
carboidratos no hepatócito
Sinais alostéricos e hormonais coordenam o 
metabolismo dos carboidratos
Diferenças na regulação no 
fígado e músculo
Os recém nascidos, quando comparados aos bebês de 1 mês, apresentam baixos 
níveis de fosfoenolpiruvato carboxiquinase, enzima que catalisa a conversão de 
oxaloacetato em fosfoenolpiruvato. Qual a conseqüência metabólica para esses 
recém nascidos e o que poderia ser feito em termos de dieta para impedir que 
problemas apareçam?