Câncer RESUMO

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Câncer (Base Genética e Diagnóstico)
EQUILÍBRIO ENTRE DIVISÃO E MORTE CELULAR
Alguns tecidos adultos possuem proliferação celular constante como estratégia de renovação tecidual
Epitélio intestinal
Células brancas sanguíneas
Células da pele
Outros apenas em cicatrização
Hepatócitos
Nos Eucariotos superiores teremos controle químicos e físicos do crescimento.
As neoplásicas apresentam danos no DNA da célula de forma que crescem desordenadamente, não respeitam barreiras físicas e apresentam perdas no equilíbrio do crescimento.
Falha nos mecanismos que controlam o crescimento e proliferação celular resultado de vários eventos independentes ou uma única mutação.
Pequenas duplicações ou deleções
Translocações entre cromossomos
Qdo a 1ª mutações ocorrem em GENES:
↓ reparo ↑ taxa de mutação
Acumulo de mutações alto grau de instabilidade genômica refletindo no número de genes.
Sinais que induzem a divisão (mitose) e/ou inibem a apoptose induzem crescimento desordenado das células.
CICLO CELULAR
Mecanismos de controle de falhas (Checkpoints), impedem que o ciclo celular progrida até que eventos anteriores tenham sido completados
Fase G1 Ira produz o necessário para duplicação do DNA e Ponto de parada para controle de falhas.
Fase G2 Ira produzir o necessário para que a mitose ocorra
COMPLEXOS CDK-CICLINA controlam os processos de proliferação celular evitando que o ciclo celular progrida até que eventos anteriores sejam completados.
As máquinas que ativam o ciclo celular de uma etapa para a seguinte são uma Série de complexos proteicos denominados complexo CDK-Ciclina. Genes devem ser ativados para que o ciclo passe de uma etapa para outra gerando produtos importantes para fase seguinte do ciclo celular.
Ciclinas
São proteínas que estão presentes na célula apenas durante um ou mais segmentos definidos do Ciclo Celular – Exclusiva do ciclo celular
Cinases são enzimas que adicionam grupos fosfatos ao substrato alvo A fosforilação muda a atividade da proteína alvo, uma proteína inativa que após fosforilada se torna ativa.
As CDKs não funcionam sozinhas dependem das ciclinas.
As ciclinas levam a proteína alvo para que a CDK faça a fosforilação, com isso há uma permissão para progressão do ciclo.
Ex.: CDK-Ciclina de G1
O Mecanismo de check point verifica se todos os fatores necessários para que o processo continue está presente inclusive as ciclinas “B”, pois são fatores de transcrição. Ex. P53
Quando algo errado é verificado, ativam proteínas que inibem a atividade das CDK-ciclinas
Para ativar o gene precisa ativar os fatores de ativação que são alvo das CDKs, que fosforiza os fatores de transcrição que são liberados.
Rb fosforilada se desliga de dois fatores de transcrição e com isso eles podem mostrar onde será o ponto inicial da transcrição.
Mutações onde a Rb fique isolada do E2F, isso pode enviar sinais contínuos de transcrição de genes que promovem uma duplicação contínua do DNA.
Fatores de Transcrição irão perceber o erro (Ex. P53) com isso ela para o ciclo.
A P53 tem a capacidade de decidir se o ciclo deve ser parado e tomar a decisão se a célula deve ser encaminhada para reparo ou apoptose, conferindo estabilidade celular.
A P53 irá recrutar outros fatores de transcrição (Ex. P21) que se ligam de forma especifica as ciclases impedindo a fosforilação e com isso o ciclo para, porém se ele for corrigido entra em ação proteínas que irão fosforirá-la novamente, pois haverá queda na conc. de P53.
Muitos quimioterápicos geram danos para que a opção da P53 seja apoptose.
A maioria dos agentes carcinogênicos também é mutagênica, outros são carcinogênicos, mas atuam em outros pontos como a barreira física, portanto não são mutagênicos.
 Vários alelos que aumentam a suscetibilidade ao câncer foram clonados e mapeados 
(O fato de ter o alelo não significa ter o câncer, pois ele é multe fatorial)
 As mutações que estão frequentemente associadas a tipos particulares de cânceres foram identificadas.
As Mutações:
Aumentam a habilidade de uma célula se proliferar
 	Diminuem a suscetibilidade de uma célula a apoptose
 Aumentam a taxa geral de mutação da célula ou sua longevidade
Características das Células cancerosas:
 - Rápida taxa de divisão
 - Habilidade de invadir novos territórios celulares
 - Alta taxa metabólica 
 - Forma anormal A histopatológica pode identificar e classificar o tipo de câncer.
 - Vários eventos de mutação irão produzir a malignidade.
Ex. Perda do gene APC (Câncer de colo) Mutação no gene ras perda do gene do crom. 18
(Lento)
 Perda do gene P53 (mais agressivo) pois é um fator de transcrição do ciclo.
Mutações oncogênicas:
 Mutações dominantes, basta mutar um único alelo para ter ganho de função.
 O gene em sua forma normal é chamado de proto-oncogene (genes responsáveis pela divisão celular). Mutações o transforma em oncogenes o que leva a proliferação descontroladas.
Mutações nos genes supressores tumorais: Enviam sinais para controlar a proliferação celular (ex. checkpoint ou apoptose). Mutações recessivas de perda de função, essa proteína perde a capacidade de fazer a parada do ciclo ou levar a célula a apoptose.
 Genes que codificam proteínas que param o ciclo celular ou induzem a apoptose.
Classes de Oncogenes
Proto-oncogenes induzem o ciclo celular ou inibem a via apoptótica
 O produto proteico expresso por um oncogene é chamado de oncoproteína, que serão expressão de forma desregulada e contínua.
Ganho de Função gerando sinal constante de proliferação
Ex.: Mutação de ponto (troca de uma base por outra) de um transdutor de sinal intracelular
- Oncoproteína estruturalmente modificada por mutação de ponto
- Propaga continuamente um sinal que promove a proliferação celular
Ex. Proteína de Fusão Envolvendo Um Transdutor De Sinal Intracelular
O cromossomo 9 e o 22 sofreram translocação (troca de segmentos entre cromossomos não homólogos) balanceada (não houve perda de genes), entretanto o BCL e ABL ficaram juntos (cromossomo Filadélfia) gerando leucemia.
Eles irão, juntos formar um único RNAm, gerando uma proteína de fusão.
O cromossomo 9 perde a sua região promotora (no qual se liga os fatores de transcrição), fica, portanto, inativo pois eles irão se unir como se fossem um único gene, obedecendo ao sinal do 22, perdendo o seu controle de expressão, e se sujeitando ao sinal do 22 que é muito forte. Teremos um RNAm hibrido com produto dos dois, gerando uma proteína única (ganho de função da Tirosina Cinase (enviando sinais const. de fosforilação).
Ex.: Fusão Gênica Causando Má Expressão De Um Inibidor De Apoptose
- Há oncogenes que produzem oncoproteínas idênticas em estrutura a proteínas normais
- Vários oncogenes causadores de má expressão estão associados a translocações cromossômicas diagnósticas de vários tumores de linfócito B 
- Os rearranjos cromossômicos fazem com que um gene perto do ponto de quebra seja ligado no tecido errado
Nas células teremos determinados genes ativos e outros inativos de acordo com a necessidade de cada tecido pois em determinados tecidos teremos genes que não são essenciais para o seu funcionamento, nesse tipo de mutação teremos genes que deveriam estar nativos, porém sofrem uma fusão genica e se torna ativo.
Ex.: Rearranjo cromossômico no linfoma folicular. A translocação funde o elemento acentuador de um gene codificante de um anticorpo no cromossomo 14, com unidade de transcrição de um gene no cromossomo 18 que codifica Bcl-2, um regulador negativo de apoptose. Este gene de fusão faz com que a proteína Bcl-2 seja produzida nas células produtoras de anticorpo, evitando assim que qualquer sinal de autodestruição induza apoptose nestas células.
Formam um único gene respondendo ao sinal do acentuador (muito forte de ativação) inibindo apoptose.
MYC proto-oncogene importante induz PROLIFERAÇÃO ACENTUADA...
Os VÍRUS não possuem pontoexato de inserção no genoma, onde dá ele entra, podendo destruir um gene e produzir alterações numa P53 ou MYC, BLc1. O vírus propicia a formação de um oncogene ou anula um supressor tumoral.
Ex. HPV
Possuem gene que atuam como oncogenes que promovem o crescimento tumoral e a malignidade.
Genes chaves: E5 – mantém ativado receptor de PDGF (transdutor de sinal) sinal constante de proliferação celular.
 E6 – se liga e inibe a atividade de p53 (não permite reparo ou apoptose)
 E7 - se liga e inibe a atividade de RB, no G1 mantém sinal constante de progressão de ciclo
Teremos todos os ingredientes para a progressão de um tumor.
Classes de Genes Supressores Tumorais (funções normais) – repara e controla a vida da célula. (recessivo a nível celular) herança dominante – necessitam de 2 mutações.
Complementares a dos Proto-oncogenes;
 Codificam reguladores negativos do ciclo celular;
 Codificam reguladores positivos de apoptose;
 Participantes indiretos do câncer, com um papel normal no reparo de DNA danificado ou no controle da longevidade;
Ex. Retino blastoma gene alterado que sofreu a Retirada De Uma Proteína que Inibe A Proliferação Celular.
Características:
 Câncer da retina que afeta tipicamente crianças pequenas
 Formas:
 Retinoblastoma Não Hereditário (Se manifesta em um olho apenas) a mutação ocorreu na Embriogênese, por isso não passa a diante, por isso ele é recessivo a nível celular (mutação de ponto).
Herança Somática dominante
Pode ter ocorrido um crossing over de genes desigual.
 
Retinoblastoma Binocular Hereditário (HBR)
Pacientes têm muitos tumores nas retinas de ambos olhos.
Embora rb seja um alelo recessivo ao nível celular, a análise genética padrão descreveria o HBR como transmitido de modo autossômica dominante.
Mutação na linhagem germinativa inativa uma das 2 cópias do gene RB em todas as células da retina em ambos olhos. O único gene RB normal restante adquire mutação rb em pelo menos 1 das células da retina.
Rb que sofreu mutação perde a capacidade de se ligar ao E2F, ficando livre para manter sempre ativa a progressão do ciclo mitótico.
Na retina teremos um acumulo de mutações com surgimento do Retinoblastoma.
A Retirada De Uma Proteína Que Inibe A Proliferação Celular e Promove A Apoptose: P53
- Ciclo celular progride mesmo que DNA danificado não tenha sido reparado
- A progressão do ciclo celular na mitose eleva a frequência geral de mutações, rearranjos cromossômicos e aneuploidia (perdas ou ganhos de cromossomos), aumentando a chance do surgimento de outras mutações que promovem a proliferação celular ou bloqueiam a apoptose.
OBS.:
Mutações nulas são mutações recessivas (precisa que afete dois alelos) nos genes supressores tumorais que normalmente funcionam nas vias de reparo do DNA, e assim interferem no reparo do mesmo
Mutações nulas promovem indiretamente o crescimento do tumor elevando a taxa de mutação, tornando mais provável uma série de mutações em oncogenes e supressores tumorais, perturbando a regulação normal do ciclo celular e da morte celular programada.