B-lactamicos

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β-lactâmicos
Bom, então vamos falar dos Antibióticos; na verdade começamos pelas Penicilinas, que na verdade são as drogas mais antigas e que apesar disso são largamente utilizadas. A gente sabe que os antibióticos representam cerca de 40% do efeito (aires?), ou seja, se prescreve muito o antibiótico, e todo mundo sabe da preocupação mundial, e o que tá acontecendo é que as bactérias vão se tornando cada vez mais resistentes, por conta exatamente desse uso indiscriminado dos antibióticos. Apesar de que, mais recentemente a legislação que proíbe a venda do antibiótico sem receita médica... (Ela conta que na prática as pessoas sempre dão um jeito de comprá-lo sem a receita, e isso é ruim, pois leva a perda dos antibióticos).
Se a gente analisar, os antibióticos são drogas fantásticas é só pensar na era pré-antibiótica onde as pessoas morriam muito cedo, pois não tinham drogas para se tratar as infecções bacterianas... e hoje podemos dizer com muita segurança, que qualquer infecção bacteriana é tratada com antibiótico, ou seja, tecnicamente nós podemos tratar qualquer infecção bacteriana com antibióticos.
Então, o primeiro ponto é a importância dos antibióticos e esse poder de tratar bastantes bactérias. Vamos começar com as penicilinas, quem descobriu as penicilinas? 
Ana: Eu lembro mais ou menos da história, que surgiu um pouco antes da guerra e as pessoas estavam morrendo muito de infecção, e daí extraiu essa penicilina de um fungo, Penicillium notatum, e quem descobriu foi ALEXANDER FLEMING.
Bom, isso aqui é um pouco da estrutura química. Então as penicilinas são as drogas β- lactâmicas, e porque β- lactâmicas? Devido a estrutura química que é o anel β- lactâmico que fornece a atividade biológica, então vamos ver as penicilinas que são essas drogas B-lactâmicas, mas também vamos estudar as cefalosporinas que também são B- lactâmicas.
Ela conta um pouco da história: Então, foi antes da Guerra, em 1941; estava lá ALEXANDER FLEMING e ele observou que uma cultura de Staphylococcus que estava crescendo era inibida por um fungo (Penicillium notatum), mas foi totalmente por acaso. Hoje, ainda se faz a penicilina por via microbiana a partir do micro-organismo, só que hoje a tecnologia permite fazer isso em escala industrial, isso é feito em grandes fermentadores, nas outras ocasiões se fazia em laboratório. Só que hoje essa Cepa já é um mutante daquele Penicillium notatum, é o penicillium isógeno. Por isso, se colocou o nome antibiótico, que significa antivida devido a um micro-organismo ter a capacidade de inibir outro.
Então, o anel central é o ácido-6-aminopenicilânico.
( Ela passa quase 3 min falando sobre o que ela cobra na prova...)
Vamos falar do mecanismo de ação que seria inibir a síntese da parede celular, pois a bactéria precisa ter a parede celular pra ficar íntegra. Então pra começar ela vai atuar sobre uma enzima que é a transpeptidase, importante na formação da parede celular. Na verdade a parede celular ela é feita em etapas: precursores da parede, Os peptídeoglicanos, pra finalmente fazer aquela malhazinha que forma a parede celular, das gram+ e das gram-; porem nas gram- existe uma diferençazinha que é o quê? Ana: Ela tem acido tecóico e peptideoglicano, a camada é mais espessa e mais fixa. Aí vocês já vão entender porque a maioria das infecções hospitalares é causada por bactérias gram -. 
Então, as drogas B-lactâmicas, as penicilinas e cefalosporinas, atuam justamente nesse último estágio, quando a parede celular está quase formada ela vai inibir por atuar sobre a transpeptidase. Isso é a forma escrita, mas aqui tem um gráfico que representa melhor... (slide) Aqui tá as condições normais, tá lá a bactéria, a bactéria de dentro pra fora, ta lá ela fazendo sua parede celular tranquilamente; tem os percussores de peptideoglicanos, que vão ser formados a partir da ação das aminopeptidases, justamente formar esse peptídeoglicano, que vai ser incorporado na parede celular. Só que ela nem desconfia que vem uma penicilina por aí. Aí a penicilina entra lá, atravessa a parede e quando chega à membrana e a se liga a esse receptor PPB (proteínas ligadoras de penicilina), são estruturas proteicas que tem afinidade pela penicilina. Então ao se ligar, ela vai justamente interromper todo esse processo de formação do peptídeoglicano. Com isso, não tem parede celular sendo formada e a bactéria morre.
Daiana: Professora, essa PPB vai ativar a transpeptidase é, pra ela fazer essa ligação?
Professora: Não. É a ligação dela, primeiro ela liga para depois atuar na transpeptidase... esse receptor é um receptor próprio da bactéria só que ele tem a afinidade de o antibiótico se ligar a ele.
Recapitulando: Então a sequência seria isso: entrou, se ligou, inibiu a formação lá do peptidio. Isso seria em condições normais. Tá vendo que ele continua lá ligado, e ele vai também ativar as autolisinas a destruir a parede celular, aí você tem uma parede celular que não vai ser formada, com isso o peptideoglicano não está formando aquelas malhas e a bactéria morre. Então, tem uma ação bactericida sobre as penicilinas e cefalosporinas, e é bastante interessante porque esse efeito da droga sobre a bactéria, é bastante específico da bactéria, deixa as nossas células livres, por quê? Entenderam a pergunta? Porque as penicilinas só agem nas células bacterianas? Porque ela atua na parede celular, e as células do nosso organismo não possuem essa parede celular, dessa forma ela é altamente seletiva para bactérias. Essa seletividade faz com que até hoje se use aquela mesma penicilina que foi descoberta em 1941.
Farmacocinética: Em termo de farmacocinética podemos dizer que, existem penicilinas de uso oral, com graus variáveis de absorção, uns absorvem 30, 40%, pouco importa; tem a via parenteral, a benzilpenicilina, entre outras; também existem a via Intravenosa e via tópica. (Ela fala intratecal, mas diz que vai retirar, pois normalmente não se usa essa via, ela é proscrita e não deve ser dada pelo nível de comprometimento). Quanto a distribuição, tem uma ampla distribuição na massa muscular, pulmões, fígado, rins, ossos. Então, osteomielite pode ser tratada, Fluidos intersticiais, pleura, líquido peritoneal, pericartide podem ser tratadas pelas penicilinas, cada uma tem a sua farmacocinética específica. Atravessa a placenta, mas não a BHE (barreira hematoencefálica), a não ser que esteja inflamada como nos casos de meningite. É eliminada principalmente por via renal, totalmente renal, por secreção tubular. E o que vamos chamar atenção é sua rápida eliminação por via renal.
Daiana: Professora, por ter secreção tubular ela pode competir por algum transporte, porque os diuréticos podem competir com acido úrico, né?
Professora: As penicilinas são rapidamente eliminadas, então existe outra droga que impede essa rápida eliminação dela, vai competir na secreção tubular. Tem a probenecida e hoje já se tem uma formulação que é inipinem com sinvastatina.
Bom, em relação à classificação das penicilinas existem:
*Penicilina de 1º geração: Evidentemente tem a ver com a ordem de cronologia, né! Então são elas: A penicilina G (a famosa benzilpenicilina); a penicilina V e as penicilinas, na verdade são várias as semi-sintéticas- isoxiazolilpenicilina???
-A penicilina G é formada pela é reação do ácido fenilacético com o ácido penicilânico aquele 6-aminopenicilânico que a gente viu lá. É dada por via oral, ou via endovenosa, embora a gente sabe que essa penicilina G dada por via oral é muito mal absorvida, além do mais ela é rapidamente eliminada. Então ela tem baixa absorção por via oral, e rapidamente eliminada e se fosse administrada por essa via teria que ter uma posologia muito apertada, tem que tá se administrando a cada 4h. Na pratica só se usa a parenteral que é a benzilpenicilina.- Só um detalhe, como ela é rapidamente eliminado deveria ter uma administração muito próxima, mas nunca condição que seria em prematuros e recém- nascidos até que ela poderia ser usada, porque? Devido ao sistema enzimático ser poucodesenvolvido e a eliminação também. E com isso, teria um tempo de eliminação maior e um efeito mais prolongado. Eu não sei se na prática é usado.
- Tem essa aqui penicilina ligada à procaína, e aí já retarda um pouco mais a eliminação; essa é aquela que é dada uma vez por semana.
- A penicilina V: Na verdade é aquela mesma penicilina G, que tinha sido produzida pro microorganismo, só que hoje eles colocam naqueles grandes fermentadores o fenoximetil, ela é caracterizada como uma droga biossintética, e essa adição do fenoximetil favorece sua administração por via oral. Então essa penicilina G é dada por via oral, o nome comercial seria: PenV oral. É usada após tratamentos odontológicos para evitar infecção. Não sofre ação do suco gástrico, pode ser tomada com alimento, é oral ou em suspensão (pediátrica). Eliminada pelo rim por secreção tubular. A probenecida pode ainda retardar, se precisar.
Daiana: Professora, a probenecida vai ter algum efeito sobre a bactéria também? Não. Só a competição devido a secreção tubular.
- Penicilinas penicilinases resitentes: vocês certamente aprenderam na microbiologia que os estafilococos são os maiores produtores de penicilinases, que promove a resistência bacteriana. Então, essas penicilinas seriam tão específicas para estafilococos que alguns chamam de drogas anti-estafilocócicas, são drogas semi-sinteticas. Seriam, então, para combater os estafilococos produtores de penicilinases. Só que são drogas de origem sintéticas, tá? Muitas delas não têm mais no Brasil, e muitas tem certa toxicidade fazendo com que elas não sejam tão utilizadas. Na prática são muito pouco utilizadas. E para utilizada você deveria saber se a bactéria estaria produzindo penicilinase. Existe a oxacilina, sofre ação do suco gástrico; E a Dicloxacilina que não sofre ação do suco gástrico isso facilita na absorção, quer dizer, pode ser dada com ou sem a presença de alimentos.
Essas penicilinas têm alguns efeitos adversos, mas em algumas situações são usadas, sobretudo para tratamento de infecções mistas por estreptococos beta-hemolítico, ou pneumococo, ou ainda estafilococos produtor de penicilinases.
Todas essas de 1º geração são dirigidas principalmente para bactérias gram+. É principalmente, e não apenas para gram+, pois existe uma gama de bactérias e para saber a sensibilidade dela deveríamos recorrer ao biograma. Então, a gente pode dizer principalmente gram+, mas é possível que dentro dessa classificação algumas delas não sejam sensíveis para algumas espécies. E ao contrário, algumas gram– sejam sensíveis para a penicilina G.
-Usos clínicos: Saibam que é só pra pontuar, e seriam infecções médias e de pequena gravidade. Pode ser usada na terapia de doenças graves, no período de manutenção do tratamento, na gonorreia ela pode ser associada com a probenecida, 1h antes justamente para diminuir a rápida eliminação. A que interessa mais seria a benzilpenicilina, que é a famosa Benzetacil, pois ela consegue manter os níveis plasmáticos de 3 a 4 semanas, ou seja, precisa tomar uma vez por mês.
*Penicilina de 2ª geração: São as drogas de amplo espectro. Quem nunca tomou uma amoxicilina? Difícil, né?! Caiu numa emergência é amoxicilina, se for mais grave eles aplicam uma ampicilina, porque amoxicilina não tem uso parenteral. Pega muito bem bactérias gram + e gram-.
- Ampicilina: Uso oral, intramuscular e intravenoso; sofre ação gástrica e é ativa tanto para bactérias gram+ quanto gram-, como, por exemplo: Escherichia coli, haemophilus, Influenza, proteus, Salmonela e shigella. Ele não age sobre todas as categorias de bactérias, por isso é importante o antibiograma, mas na prática nem sempre se faz o antibiograma. O ideal seria se ter a cultura associada ao antibiograma para utilização da droga ideal. Bom, o uso dessa Ampicilina é associado com Clorofenicol para tratar meningite causada pelo haemophilus influenza. Pode ser utilizada com aminoglicosídeos, para tratar endocardite enterocócica ou profilaxia de paciente de alto risco.
Daiana: Porque se faz a administração dessa droga para puérperas? Para reforçar a ação final.
- As associações são muito bem vindas quando administradas devidamente, sobretudo quando se tem uma droga que é bactericida com outra que também é bactericida. No caso, aqui é o aminoglicosídeo com a penicilina, você tem 2 drogas, agindo por mecanismos diferentes na mesma bactéria, então a chance dessa bactéria morrer é grande. Além disso, se diminui o risco da resistência, uma vez que os mecanismos de resistência têm a ver com os mecanismos de ação. Outra é o clorafenicol é um bacteriostático com a penicilina, usadas no tratamento de haemophilus. Alguns autores que condenam, ou não recomendam a associação de uma droga bactericida com uma droga bacteriostática, pois uma interfere na ação da outra, um mata e o outro inibe a replicação. (Mas na prática, segundo a amiga da professora , se faz a associação de clorafenicol e penicilina para meningite)
-Amoxicilina: Uso oral, não sofre interferência dos alimentos; o amplo espectro é muito parecido com o da ampicilina; tem uma menos atividade sobre shigella, então aquela ideia de que pega gram + e gram-, não pegam todas. Teria que ter um antibiograma. Se aquela gastroenterite for causada por shigella, a amoxicilina não irá funcionar muito. 
*Penicilinas de 3º geração: Servem para tratar bactérias gram-; As Carbenicilinas são tão especificas para pseudômonas que alguns chamam de antibiótico antipseudomonas ou de penicilina antipseudomonas. 
- Carbenicilina análogos e derivados: De uso exclusivamente hospitalar, emergencial, parenteral; é pra paciente que tá com infecção grave, sepse causadas por bactérias gram-.
-Então, são as antipseudomonas. É mais especifica sobretudo para gram-, como: Proteus indol-positivo , Escherichia coli e Pseudomonas e além de anaeróbicos???.
*Penicilinas de 4ª geração: Também são usada para tratar gram -.
Aqui são um grupo de drogas , vocês tão vendo aq o sufixo penicilina que muda com os radicais tem o Aciloaminopenicilinas, Ureidopenicilinas, Amidinopenicilinas todas essas são drogas de origem sintéticas; a primeira q foi a original a Benzilpenicilina, a penicilina V a gente vai comentar que ela é biosintética e as demais são todas sintéticas. Então a introdução dessas drogas foi nesse sentido de encontrar uma droga eficaz para gram-, pois a resistência já esta bastante elevada.
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CEFALOSPORINAS
Só pra entender as cefalosporinas, igualmente as penicilinas foram obtidas por via microbianas, vejam que foi depois da penicilina. Tava lá “não sei quem” ( Segundo a Wikipédia, Giuseppe Brotzu) , no sul da Itália, nos esgotos da sardenha, viu um estreptococos e levou pra seu laboratório e viu que aquele Streptomyces era capaz de produzir a cefalosporina, que era o  Cephalosporium acremonium. Só que ele descobriu em 1945 e não revelou, pois todos só utilizavam a penicilina. E quando começou a aparecer os problemas de resistência a penicilina, ela diz que “acha” que ele produziu e vendeu pra indústria farmacêutica e ela começou a vender as cefalosporinas.
O que muda em relação as penicilinas é a estrutura química que agora é um acido 7-aminocefalosporânico,e tem o mesmo mecanismo de ação das penicilinas.
Então, classificação das Cefalosporinas:
Cefalosporinas de 1º geração: São para gram +. 
Cefalosporinas de 2ª geração: Amplo aspectro.
Cefalosporinas de 3ª geração: Servem para tratar gram-.
Cefalosporinas de 4ª geração: Servem para tratar gram-.
*(52:39)Se você for ver é a mesma coisa, primeira para gram +; segunda, menos para gram-, ou seja, amplo aspectro. No final, eu chego a conclusão que é a mesma coisa. Então eu não tô nem dando mais os nomes das drogas, tá? Então eu não vou exigir. Mas, por exemplo, a cefalotina, tudo que for cefa, normalmente é cefalosporina. 
Pra finalizar uma parte vamos falar do problema da resistência. Resistência é uma coisa inerente do micro-organismo,vai sempre existir, seja qual for a droga que vai ser lançada ele vai achar uma forma de se livrar. Aqui, a gente vai a bordar o principal mecanismo de resistência da cefalosporina/penicilina, já que a gente tá tratando das duas juntas, que seria a produção das penicilininases, para a penicilina; e cefalosporinases para as cefalosporinas. Se fosse genérico diríamos produção de beta-lactamases. Então, o micro-organismo produz essa enzima que vai lá e cliva a droga fazendo com que ela não funcione. Outro mecanismo é a redução da parede celular bacteriana, como uma forma de inibir, pois diminuindo a parede ela não pode chegar pra entrar. E outro tipo, é quando o micro-organismo altera a conformação daquelas proteínas ligadoras de penicilina, e assim ele não vai reconhecer esse sítio e ela não vai funcionar. E mais interessante ainda é esse fenômeno de tolerância, pois ela por si só já é tolerante a penicilina.
Patrícia: Existem casos em que as pessoas começam o tratamento com o antibiótico e depois param de tomar o medicamento porque acham que já estão bons, esses podem adquirir uma resistência, né? ( Não entendi bem essa pergunta de patrícia pq meu áudio cortou, mas acho q foi isso q ela quis dizer). É, sobretudo se for uma droga de ação bacteriostática que apenas inibe a replicação, então tem que contar com o sistema imunológico do paciente pra debelar o restinho de bactéria que ainda fica. Nos casos da B-lactamicas tem uma vantagem de ser bactericida então teoricamente você mata as bactérias. Nos casos de paciente imunodeprimidos se indica o uso de drogas bactericidas, pois você não vai contar com o sistema imunológico dele, só com um que vá lá e mate realmente a bactéria.
Reações adversas:
Aqui, o que a gente pode dizer é que elas são consideradas atóxicas, drogas sem tocixidade. Mas isso significa dizer que elas não atuam sobre a célula do hospedeiro diferentemente de outras drogas. Já que a gente viu que elas atuam apenas na parece celular, e só quem tem parede celular são as bactérias, e os fungos que não vem ao caso. Mas elas são muito reativas, devido a sua estrutura química elas produzem reações alérgicas. Porem essas reações de hipersensibilidade não vai ocorrer em todas as pessoas, mas quando a gente fala de penicilina todo mundo pensa logo: “ah, eu tenho alergia a penicilina”, então é uma reação adversa que a gente vai deixar como sendo representativo das penicilinas. Cerca de 1 a 10% dos pacientes podem apresentar uma reação de hipersensibilidade, esses efeitos variam e podem ser desde uma simples urticária até um choque anafilático, só que esta forma mais grave seria 0,02%. Às vezes, podemos ter uma sensibilização sem nem ao menos ter tomado o antibiótico, como é que pode? Uma reação cruzada, pode ser. Mas uma coisa sobre a penicilina é que se pode ter o contato prévio com o uso via alimentos, frango, carne... tudo com antibiótico. Existem 3 tipos de hipersensibilidade: a imediata, que ocorre 30min após a administração, são as mais perigosas, por isso aquela regra de não poder tomar penicilina em farmácias porque a legislação proíbe; a acelerada, de 1 a 72h e que não é de risco para o paciente ; e a tardia, que ocorre depois de 15 dias???(meu áudio cortou) e após o indivíduo em tratamento.
Em se tratando de efeitos adversos que são frequentes em relação às drogas B-lactâmicas, notadamente a penicilina, a gente enquadraria as preparações orais, claro! Distúrbios gastrintestinais são frequentes com essas drogas: Anorexia, diarreia; Alteração de ecologia microbiana, ou seja, todo antibiótico vai alterar a flora normal. Alterações hematológicas; Inflamação pela via de administração, parenteral pode dar dor e inflamação local, intravenosa pode dar tromboflebite e a oral, irritação gastrointestinal; Alteração do SNC, arritmias, parada cardíaca. Nefrotoxicidade, umas são mais nefrotóxicas do que outras.
Então, pra terminar nós vamos falar das drogas inibidoras das B-lactamases. São drogas maravilhosas, mas existem dois aspectos que nós podemos contornar para q elas funcionem num aspecto muito mais amplo. Primeiro, vai ser a questão da resistência, pois está todo mundo usando. Então, o que se observou é que poderíamos ter uma associação de uma droga inibidora de B-lactamase, para que a amoxicilina agisse por mais tempo, são eles o ácido clavurônico associado à amoxicilina, de uso oral ou parenteral. Então também se tem a possibilidade do acido clavurônico com a ticarcilina, que é de 4ª geração. O acido clavurônico é também uma droga B-lactâmica produzido pelo Streptomyces, só que ele não é muito ativo como antibacteriano, então na verdade ele se liga as B-lactamases que estão aí presentes, no caso a penicilinases, no caso da amoxicilina e com isso ele vai deixar a amocixilina livre para atuar.
Carolina: É como se aumentasse a potência, né? É. Na verdade, a amoxicilina tá ali correndo o risco de a bactéria produzir a penicilinase e destruir ela, só que o ácido Clavurônico tá lá juntinho dela, e se aparecer a penicilinase ele vai e faz um complexo inibidor, vai inativar e a amoxicilina funciona normalmente. Pode ser usada a ticarcilina com o acido clavurônico também. Então, o primeiro problema tá sendo solucionado com essa associação.
Se com o uso existirem frequentes distúrbios gastrointestinais das drogas B-lactamicas e você tiver administrando duas da mesma família, evidentemente, você esta potencializando o efeito do fármaco.
E qual o outro aspecto que a gente comentou no inicio da farmacocinética? Rápida eliminação, então vamos ver o que fazer para que ela permaneça mais tempo no organismo. Primeiro o uso da probenicida, é uma forma. E outra forma é o uso de imipenem, que é um B-lactamico, com a cilastatina na sua forma injetável, justamente para impedir a rápida eliminação do imipenem. Ele é um B-lactamico de amplo espectro, e como é de uso injetável se utiliza mais nos casos mais graves. E o papel da cilastatina é exatamente inibir o papel da enzima que é responsável pela degradação do imipenem, então você tem o imepenem degradado de forma mais lenta.