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AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS Faculdade de Farmácia Odontologia e Enfermagem Disciplina – Química Farmacêutica Profª. Mirian Parente Monteiro Agentes anti-hipertensivos 80% 20% Hipertensão Essencial // Hipertensão Secundária (Primária) Hereditariedade 10% pop. Mundial renal neurogênica C.V. endócrina Sal na dieta ♀ > ♂ Curso benigno Curso maligno Coarctção da aorta (ou gradual) (ou acelerado) Lesão nos centros vasomotores ou nos responsáveis pelo P. fluído cérebro espinhal da pressão no Coarctação da aorta Rins renina angiotensinogênio Distúrbios (substrato) endócrinos feocromocitoma Sindrome de Cushing Aldosteronismo primário renina renina Não tem ação vasopressora angiotensina I Angiotensina II angiotensina III Constrição de arteríolas. Estimula liberação da aldosterona Retenção de Na do vol. de fluído extracelular Causas endócrinas TIPOS DE HIPERTENSÃO admitidos CLASSES DE ANTI-HIPERTENSIVOS MAIS USADAS Inibidores da enzima conversora de angiotensina ( IECA ) Antagonistas dos canais de cálcio Bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II (BRA) Inibidores adrenérgicos Vasodilatadores diretos Diuréticos AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS Locais de ação INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA PRÓ – FARMACOS INIBIDORES DA ECA SÃO AGENTES QUE INIBEM A CONVERSÃO DA ANG I a ANG II; INIBIDORES DA ECA AUMENTAM OS NÍVEIS DE BRADICININA, QUE POR SUA VEZ ESTIMULA A BIOSSÍNTESE DE PROSTAGLANDINAS QUE CONJUNTAMENTE CONTRIBUEM PARA OS EFEITOS FARMACOLÓGICOS DOS I-ECA. INIBIDORES DA ECA ATENUAM A ELEVAÇÃO DAS CONCENTRAÇÕES DE ALDOSTERONA EM RESPOSTA À PERDA DE Na+ ; INTENSIFICAM A EFICÁCIA DOS DIURÉTICOS; Endo - e exopeptidases ANGIOTENSINA I L-alfa-aspartil-L-arginil-L-valil-L-tirosil-L-isoleucil-L-histidil-L-prolil-L-fenilalanil-L- histidil-L-leucina DL-alfa-aspartil-DL-arginil-DL-valil-DL-tirosil-DL-isoleucil-DL-histidil-DL-prolil-DL- fenilalanina ANGIOTENSINA II Interações fármaco-receptor: aplicações de técnicas computacionais em aula prática sobre a evolução dos inibidores da enzima conversora de angiotensina Maurício Temotheo TavaresI; Marina Candido PrimiI; Michelle Carneiro PolliII; Elizabeth Igne FerreiraI; Roberto Parise- FilhoI,* Química Nova 2015 RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE DOS INIBIDORES DA ECA O anel contendo N deve ligar-se a um ácido carboxílico para simular o íon carboxilato terminal dos substratos da ECA. Anéis heterocíclicos hidrofóbicos aumentam a potência e alteram os parâmetros farmacocinéticos. Esterificação do íon carboxilato ou fosfinato produz pró- fármacos biodisponíveis . Grupos ligados ao Zn podem ser sulfidrila, carboxila ou fosfinila (ácido fosfínico) captopril fosinopril Outros IECA RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE DOS INIBIDORES DA ECA Compostos que se ligam ao Zn+2 através de íon carboxilato ou fosfinato mimetizam o estado de transição da hidrólise peptídica. RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE DOS INIBIDORES DA ECA A presença de grupo –CH3 usualmente imita a cadeia lateral da alanina. Grupo sulfidrila mostra ser superior na ligação ao zinco ( a cadeia lateral simula Phe nos compostos com íon carboxilato e os compostos contendo grupo fosfinila compensam a ausência do grupo sulfidrila). RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE DOS INIBIDORES DA ECA Compostos contendo grupo sulfidrila causam maior incidência de efeitos adversos como eczema e distúrbios do paladar. Compostos contendo grupo sulfidrila podem formar dimeros e dissulfetos que podem encurtar a duração de ação dos fármacos. FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS INIBIDORES DA ECA CAPTOPRIL- BLOQUEIA A CONVERSÃO DE ANGIOTENSINA I A ANGIOTENSINA II, POR INIBIÇÃO DA ENZIMA CONVERSORA (ECA). LISINOPRIL Lisinopril, é um dos poucos inibidores da ECA que não é pró-fármaco, compete com a angiotensina I pela ligação com a ECA e inibe a proteólise enzimática de angiotensina I para angiotensina II. LISINOPRIL INIBIDOR DIRECIONADO AO SÍTIO ATIVO DA ENZIMA, USANDO O ÍON Zn++ NUMA LIGAÇÃO EFETIVA, NA RAZÃO ESTEREOQUÍMICA DE 1:1. LISINOPRIL PODE SER USADO PARA TRATAR HIPERTENSÃO E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA SINTOMÁTICA, PARA MELHORAR A SOBREVIVÊNCIA EM CERTOS INDIVÍDUOS APÓS INFARTO DO MIOCÁRDIO, E PARA EVITAR A PROGRESSÃO DA DOENÇA RENAL EM PACIENTES COM DIABETES MELLITUS E MICROALBUMINÚRIA OU NEFROPATIA MANIFESTA. ENALAPRIL INIBIDOR DA ECA QUE NÃO CONTÉM GRUPO TIOL. O MALEATO DE ENALAPRIL É UM PRÓ- FÁRMACO HIDROLISADO POR ESTERASES NO FÍGADO, PRODUZINDO O ÁC. DICARBOXÍLICO ATIVO. ENALAPRILATO É UM, INIBIDOR COMPETITIVO POTENTE DA ECA, A ENZIMA RESPONSÁVEL PELA CONVERSÃO DE ANGIOTENSINA I (ATI) TO ANGIOTENSINA II (ATII). ATII REGULA A PRESSÃO SANGUÍNEA E É UM COMPONENTE CHAVE DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (SRAA). ENALAPRIL ENALAPRIL PODE SER USADO PARA TRATAR A HIPERTENSÃO ESSENCIAL OU RENOVASCULAR E A INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA SINTOMÁTICA. DESPROVIDO DE EFEITOS ADVERSOS COMO PERDA DO PALADAR E “RASH” (ERITEMA). CLORIDRATO DE BENAZEPRIL RAPIDAMENTE METABOLIZADO AO DIÁCIDO ATIVO DO BENAZAPRILATO POR ESTERASES HEPÁTICAS. APÓS A CLIVAGEM DO GRUPO ÉSTER NO FÍGADO, BENAZEPRIL É CONVERTIDO EM SUA FORMA ATIVA BENAZEPRILATO, UM INIBIDOR DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOTENSINA, NÃO SULFIDRÍLICO. BENAZAPRILATO É UM INIBIDOR DA ECA MAIS POTENTE QUE O CAPTOPRIL,ENAPRILATO OU LISINOPRIL. BENAZEPRIL, É UM MEDICAMENTO PARA TRATAR PRESSÃO SANGUÍNEA ELEVADA, INSUFICIÊNCIACARDÍACA CONGESTIVA, E INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA. CLORIDRATO DE QUINAPRIL NO ORGANISMO FORMA O ÁCIDO QUINAPRILATO. MAIS POTENTE QUE O CAPTOPRIL E EQUIPOTENTE À FORMA ATIVA DO ENALAPRIL. A CLIVAGEM DO GRUPO ÉSTER POR ESTERASES HEPÁTICAS TRANSFOMA O QUINAPRIL, EM QUINAPRILATO, INIBIDOR DA ECA TÃO POTENTE QUANTO BENAZEPRILATO. QUINAPRIL PODE SER USADO PARA TRATAR A HIPERTENSÃO ESSENCIAL E A INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA. RAMIPRIL SOFRE HIDRÓLISE PARA RAMIPRILATO, SUA FORMA DIÁCIDO ATIVA, POR ESTERASES HEPÁTICAS FORMANDO RAMIPRILATO, QUASE TÃO POTENTE QUANTO BENAZEPRILATO E QUINAPRILATO. RAMIPRILATO SUPRIME A ATIVIDADE DA ECA POR MAIS DE 12 H, COM 80% DE INIBIÇÃO DA ENZIMA APÓS 24H. RAMIPRILATO É METABOLIZADO NO FÍGADO E EM MENOR EXTENSÃO NOS RINS. RAMIPRIL PODE SER USADO PARA TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA, NEFROPATIA, INFARTO DO MIOCÁRDIO, E PARA REDUZIR A TAXA DE MORTE, INFARTO DO MIOCÁRDIO, E DERRAME, NOS INDIVÍDUOS COM ALTO RISCO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES. FOSINOPRIL SÓDICO FOSINOPRIL É UM PRÓ- FÁRMACO CONTENDO ÁCIDO FOSFÍNICO QUE PERTENCE A CLASSE DOS INIBIDORES DA ECA . É COMPLETAMENTE HIDROLISADO POR ENZIMAS INTESTINAIS E DO FÍGADO (ESTERASES) AO DIÁCIDO ATIVO FOSINOPRILATO, MAIS POTENTE QUE O CAPTOPRIL, PORÉM MENOS POTENTE QUE O ENAPRILATO. FOSINOPRIL FOSINOPRIL PODE SER USADO PARA TRATAR A HIPERTENSÃO BRANDA A MODERADA, COMO ADJUNTO DO TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA, E PARA RETARDAR A PROGRESSÃO DA DOENÇA RENAL EM INDIVÍDUOS HIPERTENSOS COM DIABETES MELLITUS AND MICROALBUMINÚRIA OU NEFROPATIA MANIFESTA. ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DA ANGIOTENSINA AÇÕES DOS ARA (BRA) Evitam e revertem todos os efeitos conhecidos da angiotensina II: respostas pressóricas rápidas e lentas e efeitos estimulatórios sobre o Sistema Nervoso Simpático periférico; Efeitos sobre o Sistema Nervoso Central; Liberação de catecolaminas; Secreção de aldosterona; Efeitos renais diretos e indiretos; ANTAGONISTAS NÃO-PEPTÍDICOS DO RECEPTOR AT1 DA ANGIOTENSINA II RELAXAM O MÚSCULO LISO, PROMOVENDO VASODILATAÇÃO; AUMENTAM A EXCREÇÃO RENAL DE SAL E ÁGUA; REDUZEM O VOLUME PLASMÁTICO; DIMINUEM A HIPERTROFIA CELULAR. O SUBTIPO AT1 DO RECEPTOR LOCALIZA-SE PREDOMINANTEMENTE NO TECIDO VASCULAR E NO MIOCÁRDIO, BEM COMO CÉREBRO, RINS, E CÉLULAS SUPRARRENAIS DA ZONA GLOMERULOSA, QUE SECRETAM ALDOSTERONA. AT1 MEDEIA INIBIÇÃO DE RENINA POR RETROALIMENTAÇÃO. AFINIDADE DOS ARA (BRA) PELOS RECEPTORES AT1. Candesartana e olmesartana – maior afinidade. Irbesartana e eprosartana – afinidade intermediária. Telmisartana, valsartana e losartana- menor afinidade ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DA ANGIOTENSINA OS FÁRMACOS DESSA CLASSE SÃO TODOS ESTRUTURALMENTE RELACIONADOS AO BENZIMIDAZOL-7-ÁCIDO CARBOXÍLICO. RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE PARA OS DERIVADOS BRA Nas séries bifenil, os grupos tetrazol e carboxilato devem estar na posição orto para uma atividade ótima. O grupo tetrazol é superior em termos de estabilidade, lipofilicidade e biodisponibilidade oral. RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE PARA OS DERIVADOS BRA 5-(2-hydroxipropan-2-il)-2-propil-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5il)fenil] fenil] metil] imidazol-4-ácido carboxílico O grupo ácido foi pensado para simular tanto o grupo fenol na Tyr4 ou o íon carboxilato na angiotensina II. olmesartana Grupos capazes de tais papéis incluem um grupo ácido carboxílico, um fenil tetrazol ou fenil carboxilato. RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE PARA OS DERIVADOS BRA O grupo n-butil promove ligação hidrofóbica e provavelmente simula a cadeia lateral da Ile5 da angiotensina II. valsartana eprosartana RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE PARA OS DERIVADOS BRA Como observado com candesartana, telmisartana e olmesartana o grupo n-butil pode ser substituído tanto por um grupo etil-éter ou grupo n-propil. candesartana telmisartana O anel imidazol ou um equivalente isostérico é necessário para simular a cadeia lateral da His6 na angiotensina II . RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE PARA OS DERIVADOS BRA Uma variedade de grupos substituintes, incluindo ácido carboxílico, grupo hidroximetil, cetona, ou anel benzimidazólico estão presentes em fármacos BRA e acredita-se que interagem com o receptor AT1 através de ligações iônicas, íon-dipolo, ou ligações dipolo-dipolo. LOSARTANA – (COZAAR®) INIBE A LIGAÇÃO DA ANGIOTENSINA II AO SEU RESPECTIVO RECEPTOR, DIMINUINDO A SECREÇÃO DE ALDOSTERONA. (< retenção de sódio e água) E DIMINUINDO A VASOCONSTRIÇÃO ( < resistência vascular periférica). LOSARTANA PODE SER USADA PARA TRATAR HIPERTENSÃO, HIPERTENSÃO SISTÓLICA ISOLADA , HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA E NEFROPATIA DIABÉTICA. PODE TAMBÉM SER USADA COMO AGENTE PARA O TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO SISTÓLICA, INFARTO DO MIOCÁRDIO, DOENÇA ARTERIAL CORONÁRIA, E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA. LOSARTANA – (COZAAR®) ATUA COMO ANTAGONISTA NÃO- PEPTÍDICO POTENTE DO RECEPTOR DA ANGIOTENSINA II. VALSARTANA (DIOVAN ®) DIFERE DO LOSARTANA PELA SUBSTITUIÇÃO DO IMIDAZOL HETEROCÍCLICO POR UM AMINOÁCIDO ACILADO. POSSUI AFINIDADE CERCA DE 20000 VEZES MAIOR PELO RECEPTOR AT-1 DO QUE PELO AT-2, SENDO ESSA SELETIVIDADE MAIOR QUE A DO LOSARTANA. VALSARTANA VALSARTANA PODE SER USADA PARA TRATAR HIPERTENSÃO, HIPERTENSÃO SISTÓLICA ISOLADA, HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA E NEFROPATIA DIABÉTICA. PODE TAMBÉM SER USADA COMO AGENTE PARA O TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO SISTÓLICA, INFARTO DO MIOCÁRDIO, DOENÇA ARTERIAL CORONÁRIA, E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CANDESARTANA CANDESARTANA É UM BLOQUEADOR DO RECEPTOR DA ANGIOTENSINA (BRA) QUE PODE SER USADO SOZINHO OU COM OUTROS AGENTES PARA TRATAR HIPERTENSÃO. ADMINISTRADO ORALMENTE COMO PRÓ- FÁRMACO, CANDESARTANA CILEXETIL, O QUAL É RAPIDAMENTE CONVERTIDO A SEU METABÓLITO ATIVO, CANDESARTANA, DURANTE A ABSORÇÃO NO TRATO GASTRINTESTINAL. CANDESARTANA REDUZ A PRESSÃO ARTERIAL POR ANTAGONISMO NO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (SRAA); CANDESARTANA COMPETE COM A ANGIOTENSINA II PELA LIGAÇÃO AO RECEPTOR SUBTIPO-1 DA ANGIOTENSINA II (AT1) E EVITA OS EFEITOS PRESSÓRICOS DA ANGIOTENSINA II. CANDESARTANA DIFERENTE DOS INIBIDORES DA ECA, BRA NÃO APRESENTA O EFEITOS ADVERSOS DE TOSSE SECA. CANDESARTANA PODE SER USADA PARA TRATAR, HIPERTENSÃO, HIPERTENSÃO SISTÓLICA ISOLADA, HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA E NEFROPATIA DIABÉTICA. PODE TAMBÉM SER USADA COMO AGENTE PARA O TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO SISTÓLICA, INFARTO DO MIOCÁRDIO, DOENÇA ARTERIAL CORONÁRIA, E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA EPROSARTANA ATUA SOBRE O SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA DE DOIS MODOS A FIM DE DECRESCER A RESISTÊNCIA PERIFÉRICA TOTAL. PRIMEIRO, BLOQUEIA A LIGAÇÃO DA ANGIOTENSINA II AOS RECEPTORES AT1 NO MÚSCULO LISO VASCULAR, CAUSANDO DILATAÇÃO DO MÚSCULO LISO VASCULAR. SEGUNDO, INIBE A PRODUÇÃO SIMPÁTICA DE NOREPINEFRINA,REDUZINDO ADICIONALMENTE A PRESSÃO ARTERIAL. TELMISARTANA GERALMENTE, BLOQUEADORES DO RECEPTOR DA ANGIOTENSINA II (BRA), COMO TELMISARTANA, LIGAM-SE AOS RECEPTORES TIPO 1 (AT1) DA ANGIOTENSINA II COM ALTA AFINIDADE, CAUSANDO INIBIÇÃO DA AÇÃO DA ANGIOTENSINA II SOBRE O MÚSCULO LISO VASCULAR, LEVANDO POSTERIORMENTE A UMA REDUÇÃO NA PRESSÃO SANGUÍNEA ARTERIAL. ANTAGONISTAS DE CANAIS DE CÁLCIO ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CÁLCIO Ação anti-hipertensiva decorre da redução da resistência vascular periférica por diminuição da concentração de cálcio nas células musculares lisas. São eficazes e reduzem morbidade e mortalidade cardiovasculares. Comparados a outros anti- hipertensivos, acarretam menor redução nas taxas de hospitalização por IC. No tratamento da HA deve-se dar preferência ao uso de ACC de longa duração. ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CÁLCIO Fenilalquilaminas - Verapamil Benzotiazepinas - Diltiazem Dihidropiridinas - Anlodipino - Nisoldipino - Felodipino - Nitrendipino - Lercanidipino - Isradipino - Lacidipino - Manidipino - Nifedipino ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CÁLCIO Dihidropiridínicos - Anlodipino * 5-10mg/dia - Nisoldipino 10-40mg/dia - Felodipino 5 –10mg/dia - Nitrendipino - Lercanidipino10 -20mg/dia - Isradipino 5 – 10mg/dia - Lacidipino - Manidipino - Nifedipino 20 – 60 mg/dia – Nicardipino 30mg/dia Ação predominante sobre a VASCULATURA; Exibem ação natriurética de intensidade semelhante aos diuréticos tiazídicos; Indicados para a hipertensão em geral. NIFEDIPINO Atua primariamente nas células da musculatura lisa vascular estabilizando os canais de cálcio em sua conformação inativa. Inibe o influxo de cálcio nas células do músculo liso, evitando, dessa forma, a contração cálcio dependente do miócito, e vasoconstrição. Nifedipino é usado para tratar a hipertensão e angina crônica estável. NICARDIPINO É o mais potente vasodilator sistêmico, coronário, cerebral e da vasculatura renal. Tem sido usado para tratar hipertensão branda, moderada e grave. É também usado para o quadro de angina estável. Nicardipino é similar a outros vasodilatadores periféricos. Inibe o influxo de cálcio extra celular através das membranas celulares da musculatura lisa e do miocárdio, possivelmente por deformação do canal, inibindo os mecanismos de controle de fluxo iônico, e /ou interferindo com a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático. O decréscimo do cálcio intracelular inibe os processos contráteis das células da musculatura lisa do miocárdio, causando dilatação das artérias coronárias e sistêmica, aumenta a entrega de oxigênio ao tecido miocárdico, decresce a resistência periférica total, decresce PA e a pós-carga. VASODILATADORES DE AÇÃO INDIRETA VASODILATADORES DE AÇÃO INDIRETA VASODILATADORES DE AÇÃO INDIRETA PRODUZEM SEU EFEITO POR INTERFERÊNCIA COM O ESTÍMULO VASOCONSTRITOR E SEU SÍTIO DE AÇÃO PRIMÁRIA NÃO É NECESSARIAMENTE O PRÓPRIO MÚSCULO LISO VASCULAR. ANTAGONISTAS α- ADRENÉRGICOS INIBIDORES DA ECA ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DA ANGIOTENSINA II VASODILATADORES DE AÇÃO DIRETA OS VASODILATADORES DIRETOS DIVIDEM- SE EM: ORAIS - HIDRALAZINA E MINOXIDIL. SÃO USADOS NA TERAPIA AMBULATORIAL À LONGO PRAZO DA HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA E VASODILATADORES; PARENTERAIS - NITROPRUSSIATO DE SÓDIO E DIAZÓXIDO, QUE SÃO USADOS NO TRATAMENTO DAS EMERGÊNCIAS HIPERTENSIVAS. TODOS OS VASODILATADORES ÚTEIS NA HIPERTENSÃO RELAXAM A MUSCULATURA LISA ARTERIOLAR, DIMINUINDO ASSIM A RESISTÊNCIA VASCULAR SISTÊMICA. LEMBRANDO-SE QUE O NITROPRUSSIATO DE SÓDIO RELAXA TAMBÉM AS VEIAS. A DIMINUIÇÃO DA RESISTÊNCIA ARTERIAL E DA PA MÉDIA EVOCAM RESPOSTAS COMPENSATÓRIAS MEDIADAS POR BARORRECEPTORES, PELO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO E PELA RENINA, ANGIOTENSINA E ALDOSTERONA. ESSAS RESPOSTAS COMPENSATÓRIAS OPÕEM-SE AO EFEITO ANTI-HIPERTENSIVO DOS VASODILATADORES. VASODILATADORES DE AÇÃO DIRETA CLORIDRATO DE HIDRALAZINA Provoca relaxamento direto do músculo liso arteriolar, possivelmente em decorrência de uma queda na concentração de Ca++. Os efeitos da hidralazina são limitados ao Sistema Cardiovascular. A redução da PA após a sua administração está associada a uma diminuição seletiva da resistência vascular na circulação coronariana, cerebral e renal, com menor efeito na pele e músculo. VASODILATADORES DE AÇÃO DIRETA CLORIDRATO DE HIDRALAZINA TAMBÉM ATIVA A GUANILIL-CICLASE RESULTANDO EM NÍVEIS AUMENTADOS DE GMPc. USADO EM COMBINAÇÃO COM OUTROS AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS PARA MINIMIZAR A OCORRÊNCIA DE EFEITOS ADVERSOS. NITROPRUSSIATO DE SÓDIO USO LIMITADO A EMERGÊNCIAS HIPERTENSIVAS DEVIDO A CURTA DURAÇÃO DE AÇÃO. SEU EFEITO HIPOTENSOR É DEVIDO A FORMAÇÃO DO NO “IN SITU” , ELEVANDO NÍVEIS CELULARES DE GMPc. É METABOLIZADO PELO FÍGADO RESULTANDO EM TIOCIANATO, QUE É EXCRETADO PELOS RINS. AGONISTAS DE CANAIS DE POTÁSSIO DIAZÓXIDO RESISTÊNCIA VASCULAR PERIFÉRICA. DÉBITO CARDÍACO NÃO COMPROMETE O FLUXO RENAL. DERIVADO BENZOTIADIAZINA - VASODILATADOR PERIFÉRICO USADO PARA EMERGÊNCIAS HIPERTENSIVAS. USADO POR VIA IV COMO AGENTE HIPERTENSIVO PARA A REDUÇÃO DE EMERGÊNCIA DA PRESSÃO SANGUÍNEA NOS PACIENTES HOSPITALIZADOS COM HIPERTENSÃO ACELERADA OU MALIGNA. NÃO APRESENTA EFEITO DIURÉTICO, APARENTEMENTE DEVIDO A AUSÊNCIA DO GRUPO SULFONAMIDA. MINOXIDIL É O ÚNICO VASODILATADOR DE AÇÃO DIRETA QUE REQUER ATIVAÇÃO METABÓLICA PARA PRODUZIR EFEITO ANTI-HIPERTENSIVO. EXERCE SUA AÇÃO VASODILATADORA POR EFEITO DIRETO SOBRE O MÚSCULO LISO ARTERIOLAR. CAUSA RETENÇÃO DE Na+ e H20 (associar a um diurético) CAUSA TAQUICARDIA REFLEXA (associar a um β- bloqueador). Uma pequena fração do minoxidil é metabolizada pela sulfotransferase hepática na molécula ativa, o N-O sulfato de minoxidil, o qual ativa o canal de K+ modulado pelo ATP no músculo liso, causando hiperpolarização e relaxamento do músculo liso arteriolar. POTENTE VASODILATADOR PERIFÉRICO QUE ATUA COMO AGENTE VASODILATADOR, REDUZINDO RESISTÊNCIA PERIFÉRICA E PRODUZ UMA QUEDA NA PRESSÃO SANGUÍNEA. BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS BLOQUEADORES ALFA- ADRENÉRGICOS BLOQUEADORES ALFA-ADRENÉRGICOS PRAZOSINA; TERAZOSINA = PRODUZEM GRANDE PARTE DO EFEITO ANTI- HIPERTENSIVO BLOQUEANDO OS RECEPTORES ΑLFA1 NAS ARTERÍOLAS E VÊNULAS. RECEPTORES - Α1 MEDEIAM CONTRAÇÃO E CRESCIMENTO HIPERTRÓFICO DAS CÉLULAS DO MÚSCULO LISO. ANTAGONISMO DESSES RECEPTORES LEVAM AO RELAXAMENTO NA VASCULATURA PERIFÉRICA E DA GLÂNDULA PROSTÁTICA. PRAZOSINA • PRAZOSINA É UM ANTAGONISTA SELETIVO DE RECEPTOR ΑLFA1- ADRENÉRGICO USADO PARATRATAR HIPERTENSÃO. • TEM SIDO USADO PARA DECRESCER A OBSTRUÇÃO URINÁRIA E ALIVIAR OS SINTOMAS DA ASSOCIADOS COM A HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA SINTOMÁTICA. PRAZOSINA TEM SIDO USADO EM ASSOCIAÇÃO COM GLICOSÍDIOS CARDÍACOS E DIURÉTICOS NO MANEJO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA GRAVE. TEM SIDO USADA SOZINHA OU EM COMBINAÇÃO COM Β-BLOQUEADORES NO MANEJO PRÉ-OPERATÓRIO DE SINAIS E SINTOMAS DE FEOCROMOCITOMA. TERAZOSINA É UM ANTAGONISTA ALFA-1 SELETIVO USADO NO TRATAMENTO DE SINTOMAS DA HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA (HPB) ATUA BLOQUEANDO A AÇÃO DA ADRENALINA SOBRE O MÚSCULO LISO DA BEXIGA E PAREDES DOS VASOS SANGUÍNEOS. BLOQUEADORES BETA-ADRENÉRGICOS BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS ΒETA - BLOQUEADORES PROPRANOLOL – ANTAGONIZA AS CATECOLAMINAS NOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS β1 E β2. METOPROLOL APROXIMADAMENTE EQUIPOTENTE AO PROPRANOLOL NA INIBIÇÃO DOS β1 – ADRENORRECEPTORES. 50 A 100 VEZES MENOS POTENTE QUE O PROPRANOLOL NO BLOQUEIO DOS RECEPTORES β2. METOPROLOL METOPROLOL É UM AGENTE BLOQUEADOR Β1-ADRENÉRGICO USADO PARA INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA, ANGINA PECTORIS E HIPERTENSÃO MODERADA. A SELETIVIDADE PELO RECEPTOR Β1-ADRENÉRGICO DECRESCE COM DOSES MAIORES. EM BAIXAS DOSES, METOPROLOL SELETIVAMENTE BLOQUEIA RECEPTORES Β1-ADRENÉRGICO COM POUCA ATIVIDADE SOBRE RECEPTORES Β2-ADRENERGIC DO PULMÃO, E MÚSCULO LISO VASCULAR. PODE SER USADO PARA TAQUIARRITMIAS E ARRITMIAS SUPRAVENTRICULARES ETAMBÉM PARA ENXAQUECA. METOPROLOL É ESTRUTURALMENTE SIMILAR AO BISOPROLOL, ACEBUTOLOL AND ATENOLOL APRESENTANDO DOIS SUBSTITUINTES NA POSIÇÃO PARA DO ANEL BENZÊNICO. METOPROLOL POSSUI UM ÚNICO CENTRO QUIRAL E É ADMINISTRADO COMO MISTURA RACÊMICA. ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ΒETA - NÃO SELETIVOS. NADOLOL - ANTAGONISTA BETA-ADRENERGICO NÃO-SELETIVO COM MEIA-VIDA LONGA, USADO NA DOENÇA CARDIOVASCULAR PARA TRATAR ARRITMIA, ANGINA PECTORIS E HIPERTENSÃO. NADOLOL TAMBÉM É USADO PARA ENXAQUECAS E TREMORES. ATENOLOL – BLOQUEADOR β1- SELETIVO BLOQUEADOR BETA-ADRENÉRGICO CARDIOSSELETIVO POSSUINDO PROPRIEDADES E POTÊNCIA SIMILAR AO PROPRANOLOL, MAS SEM EFEITO INOTRÓPICO NEGATIVO. LABETALOL TEM AÇÃO PREDOMINANTEMENTE β-BLOQUEADORA NA PROPORÇÃO DE 3:1 DE ANTAGONISMO β=α . BLOQUEADOR DE RECEPTORES BETA- ADRENÉRGICOS ALFA E BETA RECEPTORES, USADO COMO ANTI- HIPERTENSIVO. ANTAGONISTAS DA ANGIOTENSINA SARALASINA É UM OCTAPEPTÍDIO QUE DIFERE DA ANGIOTENSINA POR DOIS AMINOÁCIDOS. TRATA-SE DE AGONISTA PARCIAL FRACO. USO LIMITADO DEVIDO A ADMINISTRAÇÃO IV E CURTA DURAÇÃO DE AÇÃO. INIBIDORES DO SISTEMA ADRENÉRGICO Reserpina inibe o transportador de monoamina vesicular (VMAT-2) que facilita o armazenamento da NE. MAO Inibindo a liberação do neurotransmissor CLONIDINA E ALFA-METILDOPA Os agonistas α-2 reduzem a PA através de um efeito sobre o débito cardíaco e a resistência periférica. O estímulo dos receptores α-2 adrenérgicos no tronco encefálico resulta em diminuição do efluxo simpático do SNC. METILDOPA -metil-3,4-diidroxi-L-fenilalanina (análogo da DOPA) L-aminoácido aromático descarboxilase -metil-DOPA -metil- NE Armazenada nas vesículas secretoras dos neurônios adrenérgicos , substituindo a NE. A metilnorepinefrina provavelmente atua como agonista dos receptores -2 adrenérgicos pré-sinápticos no tronco encefálico, atenuando a liberação de NE, reduzindo o efluxo de sinais adrenérgicos vasoconstritores para o sistema nervoso simpático periférico. AGONISTAS 2- ADRENÉRGICOS (CLONIDINA, GUANABENZO, GUANFACINA) Reduzem a PA através de efeito sobre o débito cardíaco e a resistência periférica. Em decúbito dorsal, quando o tônus simpático vascular está baixo, reduzem frequência cardíaca e volume sistólico; Na posição ortostática, quando o efluxo simpático para a vasculatura normalmente aumenta, esses fármacos reduzem a resistência vascular, podendo levar a hipotensão postural.
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