Macrolídeos e Quinolonas1

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Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UniRio)
Centro de Ciências Biológicas e Saúde (CCBS)
Instituto Biomédico (IB)
Disciplina de Farmacologia
Curso: Enfermagem 2014.1
Componentes: Aline Alcoforado
		Ariana Chami
		Carolina Zacharski
		Mayara Ribeiro
		Natália Oliveira
MACROLÍDEOS E 
QUINOLONAS
Rio de Janeiro, 10 de abril de 2014
MACROLÍDEOS
	Grupo de antimicrobiano composto de um anel macrocíclico de lactona ligado a um ou mais desoxiaçúcares. Os compostos que pertencem a esse grupo são: eritromicina, claritromicina, azitromicina, cetolídeos, espiramicina, miocamicina, roxitromicina, etc. A ação é semelhante entre os fármacos, diferenciando apenas na potência contra alguns microrganismos.
ERITROMICINA
	Composto é derivado a partir de produtos metabólicos do Streptococcus erythraeus, em 1952 por McGuire e colaboradores. É composto quimicamente por um anel macrolídeo e os açúcares (desoamina e cladinose), sendo pouco solúvel em água.
	A ertitromicina geralmente se apresenta com ação bacteriostática, porém dependendo da concentração do fármaco e da sensibilidade dos microrganismos pode apresentar ação bactericida. Agem sobre a síntese proteica, ligando-se a porção 50S do ribossomo, a consequência disso é o bloqueio das reações de translocações. Tem ação sobre microrganismos Gram positivos (especialmente penumococos, estreptococos, estafilococos e corinebactérias), treponema, Mycoplasmas spp., Chlamydia spp., Listeria spp., algumas micobactérias, entre outros. É inativa contra enterobactérias e Pseudomonas spp..
	Alguns microrganismos podem apresentar resistência ao fármaco, o principal mecanismo de resistência contra a eritromicina é a formação do plasmídeo R que podem conferir a bactéria: redução da permeabilidade da membrana e ativo efluxo, inativação enzimática do fármaco (hidrolisando o macrolídeo), modificando o sítio da ligação com o ribossomo.
	A eritromicina sofre inativação quando em contato com os ácidos gástricos no estômago, devendo ser administrado por via enteral ou comprimidos revestidos, a ingestão do fármaco junto com alimentos não é indicada, pois dificulta a absorção desse medicamento. A eliminação do fármaco não é possível por diálise peritonial ou hemodiálise. A eritromicina concentra-se no fígado, onde é metabolizada pelo processo de metilação, após é excretada pela bile, sendo encontrada em níveis altos nas fezes. O fármaco tem a capacidade de transpassar a placenta, porém sem efeito teratogênico.
	A eritromicina é geralmente empregada como alternativa terapêutica a pacientes com alergias à penicilina nos casos: de infecção do trato respiratório por estreptococos do grupo A, pneumonia, prevenção de endocardite após procedimento odontológico, infecção superficial de pele, profilaxia da febre reumática e como alternativa no tratamento da sífilis.
	Os efeitos colaterais da eritromicina consistem em: efeitos gastrintestinais (causando náuseas, vômitos, cólicas abdominais e diarreia), toxicidade hepática (provocando hepatite colestática, porém essas manifestações desaparecem após poucos dias de suspensão do medicamento) e interações farmacológicas (podem inibir enzimas provocando aumento na concentração sérica de outros fármacos), porém raramente o uso da eritromicina provoca reações alérgicas graves.
AZITROMICINA
	A azitromicina, composto com anel macrolídico de lactona de 15 átomos, deriva da eritromicina pela adição de um nitrogênio metilado no anel de lactona da eritromicina. Seu espectro de atividade, mecanismo de ação e usos clínicos são idênticos aos da claritromicina. A azitromicina mostra-se ativa contra o complexo M avium e T gondii. É um pouco menos ativa do que a eritromicina e a claritromicina contra estafilococos e estreptococos, enquanto é ligeiramente mais eficaz contra H influenzae. É altamente ativa contra Chlamydia sp.
	A azitromicina administrada por via oral sofre rápida absorção e distribui-se amplamente por todo o organismo (exceto no líquido cefalorraquidiano), com concentrações teciduais 10 a 100 vezes maiores do que as concentrações séricas. 
	Não se conhece exatamente o mecanismo de bioeliminação da azitromicina. Ela é liberada lentamente dos tecidos, possuindo uma meia-vida tecidual de 2-4 dias. Sofre algum metabolismo hepático em metabólitos inativos, mas a excreção biliar constitui a principal via de eliminação. Apenas 12% do fármaco é excretado em sua forma inalterada na urina. A meia-vida de eliminação, que é de 40-68h, é prolongada devido aos extensos sequestro e ligação teciduais.
	Essas propriedades da azitromicina permitem a administração de uma dose única por dia, bem como o encurtamento da duração do tratamento em muitos casos. Por exemplo, uma dose única de 1g de azitromicina é tão eficaz quanto um curso de 7 dias de doxiciclina para a cervicite e a uretrite causadas por clamídias. 
	Os antiácidos contendo alumínio e magnésio retardam a sua absorção e reduzem as concentrações séricas máximas, mas não alteram a biodisponibilidade do fármaco. Como possui um anel de lactona de 15 átomos, não apresenta as interações farmacológicas observadas com a eritromicina e a claritromicina.
	Quando administrada por via oral, deve ser tomada 1h antes ou 2h após as refeições. Não deve ser administrada com alimento. Para terapia ambulatorial da pneumonia adquirida na comunidade, da faringite ou de infecções da pele, administra-se uma dose de ataque de 500mg no primeiro dia, seguida de 250mg por dia nos dias 2-5.
	A maioria das reações adversas é de origem gastrintestinal, incluindo anorexia, náusea, vômito, diarreia, dispepsia, cólicas, constipação e flatulência, sintomas estes observados ocasionalmente.
CLARITROMICINA
	A Claritromicina é um antibiótico do grupo dos macrolídeos, obtido pela substituição do grupo hidroxila na posição 6 pelo grupo CH 3 0 no anel lactônico da eritromicina. A Claritromicina é a 6-0-metil-eritromicina. Exerce sua ação antibacteriana através de sua ligação às subunidades ribossômicas 50S dos agentes patogênicos sensíveis, suprimindo- lhe a síntese protéica.
A absorção é rapidamente absorvida após a administração por via oral. A ingestão de alimentos, pouco antes da tomada da Claritromicina, por via oral, pode atrasar ligeiramente o inicio da absorção; no entanto, não prejudica a sua biodisponibilidade, nem suas concentrações no organismo.
Estudos in vitro mostram que a Claritromicina se liga às proteínas do plasma humano, em média 70% na concentração de 0,45 mcg/mL. Em adultos normais em jejum, o pico da concentração sérica foi atingido em 2 h.
A Claritromicina está indicada para o tratamento de infecções das vias aéreas superiores e inferiores, e de infecções de pele e tecidos moles, por microrganismos sensíveis à Claritromicina. É metabolizada principalmente pelo no fígado e rins, devendo ser administrada com cautela a pacientes com função hepática alterada. Deve ser também administrada com precaução a pacientes com comprometimento moderado a severo da função renal. Aproximadamente metade da dose administrada é excretada por via renal, na forma inalterada ou no seu metabólito.
As reações adversas relatadas foram algumas perturbações gastrintestinais, como náusea, dispepsia, dor abdominal, vômito e diarreia.
QUINOLONAS
As primeiras quinolonas foram utilizadas no início dos anos 60, com a introdução do ácido nalidíxico na prática clínica. No início dos anos 80, com o acréscimo de um átomo de flúor na posição 6 do anel quinolônico, surgiram as fluorquinolonas (principal representante: ciprofloxacina), com aumento do espectro, para os bacilos gram-negativos e boa atividade contra alguns cocos gram-positivos, porém, pouca ou nenhuma ação sobre Streptococcus spp., Enterococus spp. e anaeróbios.
Este foi um dos principais motivos para o desenvolvimento das novas quinolonas: levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina e gemifloxacina. Recentemente, foram descritas alterações nos níveis de glicemia com o uso dessas quinolonas mais associadas com a gatifloxacina,sobretudo em pacientes idosos e diabéticos, motivo pelo qual essa quinolona foi retirada de mercado. 
OBS: 
As novas quinolonas têm espectro de ação contra a maioria dos bacilos gram-negativos, superponível ao das fluorquinolonas. Entretanto, nenhuma é mais potente contra P. aeruginosa que a ciprofloxacina.
	
	 Inibem a atividade da DNA girase ou topoisomerase II, enzima essencial à sobrevivência bacteriana. A DNA girase torna a molécula de DNA compacta e biologicamente ativa. Ao inibir essa enzima, a molécula de DNA passa a ocupar grande espaço no interior da bactéria e suas extremidades livres determinam síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas, determinando a morte das bactérias. Também inibem, in vitro, a topoisomerase IV, porém não é conhecido se este fato contribui para a ação antibacteriana.
	
	 Mecanismo de resistência:
–Mutação cromossômica nos genes que são responsáveis pelas enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase IV) 
–Bomba de efluxo 
–Modificação nos canais de porina da membrana externa 
 Possui uma boa absorção pelo TGI superior, seu efeito bactericida é concentração-dependente e seus níveis séricos: VO = EV 
–Pico sérico: 1 a 3 horas após adm. 
–Meia-vida: 1.5 a 16hs (uso de 12 a 24hs) 
• Farmacodinâmica: 
–fezes, bile, pulmão, neutrófilos e macrófagos – aumento das [ATB] séricas 
–Saliva, ossos, e líquor – diminuição das [ATB] séricas 
Possui em sua maioria como efeitos adversos:
• Náusea, vômitos, diarréia, dor abdominal, colite pseudomembranosa é rara 
• Reações cutâneas 
• Hipersensibilidade – incomum 
• Elevação de transaminases – eventual 
• SNC: cefaléia, insônia, alterações do humor. 
• Alucinações, delirium e convulsão.
• Prolongamento do intervalo QT, (Torsades de pointes) – Sparafloxacino* 
• Hipo/ Hiperglicemia –Gatifloxacino * 
• Artralgias 
• Tendinites, ruptura de tendões 
–principalmente em idosos, uso de corticoide e Tx 
Durante a gravidez, ocorrem alguns riscos de acordo com cada categoria:
–Categoria A: sem risco documentado 
–Categoria B: estudos animais (com risco) porém sem evidência de risco em humanos 
–Categoria C: Toxicidade animal, estudos em humano inadequados. Benéfico pode justificar o risco
–Categoria D: evidência de risco em humanos, benefícios devem ser criteriosamente considerados 
–Categoria X- anormalidades fetais em humanos, risco maior que benefício 
 As quinolonas podem ser excretadas no leite, por tanto devem ser evitadas nas nutrizes. Não deve ser usada em crianças menores de 18 anos.
	
	
NORFLOXACINO 
–Espectro de ação: 
• Enterobactérias (sem ação P.aeruginosa) indicado para cistites.
–Profilaxia: PBE 
A dosagem de segurança deve ser: 
–DOSE HABITUAL:.800mg/dia (12/12h) 
–INSUFICIÊNCIA RENAL: ajuste necessário 
–INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA: ajuste necessário 
Levofloxacina / Moxifloxacino / Sparafloxacina/Gatifloxacino 
Tem Maior cobertura contra Gram positivas e micobactérias e são Quinolonas respiratórias 
Ex: S. pneumoniae 
Farmacocinética: 
Possi uma melhor absorção oral, a distribuição tecidual em concentrações maiores ou iguais a concentração sérica, possui meia vida longa (geralmente dose única diária) e uma menor interação medicamentosa. 
	E indicada para infecções do trato respiratório inferior e superior, infecções de pele e de tecidos moles, DSTs, ITUs, infecções entéricas, intrabdominais, osteorticulares e Micobactérias (TB XDR moxifloxacina).
Dosagem e Segurança: 
•Levofloxacina 
–DOSE HABITUAL: 500 mg/dia em dose única 
–INSUFICIÊNCIA RENAL: ajuste necessário 
–INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA: ajuste necessário 
•Moxifloxacina: 
–DOSE HABITUAL: 400 mg/dia em dose única EV ou VO 
–INSUFICIÊNCIA RENAL: ajuste necessário 
–INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA: ajuste necessário
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
GILMAN, A. G. As bases farmacológicas da terapêutica. 10ª edição. Rio de Janeiro: Artmed.
KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 10ª edição Artmed.
REFERÊNCIAS WEBGRÁFICAS:
<http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/macrolideos.htm> Acesso em: 06 de abr. 2014
<http://www.bulas.med.br/bula/7340/azitromicina.htm> Acesso em: 06 de abr. 2014
<http://www.bulas.med.br/bula/7701/claritromicina.htm> Acesso em: 07 de abr. 2014
<http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/quinilonas.htm> Acesso em: 07 de abr. 2014