Aula8_Imunoterapia

Prévia do material em texto

Terminologia
Neoplasia = tumor?? 
 aumento de volume observado numa parte qualquer do corpo
Característica clínica = maligna e benigna
Oncologia = parte da medicina que estuda os tumores
crescimento do número de células Neoplasia!
CÂNCER!
1. Tumor benigno
 Existência de uma "massa", que não condiz com a fisiologia do organismo e pode
surgir em qualquer local do corpo
 Crescimento é controlado, com células que são normais ou apresentam apenas
pequenas alterações, formando uma massa localizada, autolimitada e de
crescimento vagaroso
2. Tumor maligno ou câncer
 Surge quando as células do tecido afetado têm um crescimento desordenado, que
costuma ser agressivo, incontrolável e rápido.
multiplicação das células de um câncer não segue o ciclo natural, não havendo morte no
período correto, e persistindo mesmo após a retirada dos estímulos causadores.
• Por ter um desenvolvimento mais autônomo, o
câncer é capaz de invadir tecidos vizinhos e
provocar metástases, além de serem mais difíceis
de tratar.
• O crescimento desordenado do câncer, é capaz de
provocar efeitos em todo o organismo, causando
diversos sintomas e, até, a morte.
Dados mundiais
2,09 2,09
1,8
1,28
1,04 1,03
1,76
0,627
0,862
0,783
0
0,5
1
1,5
2
2,5
pulmão mama colorretal próstata câncer de pele
não-melanoma
estômago
m
ilh
õ
es
 d
e 
ca
so
s
Tipo Mortes
 1-Auto-suficiência em sinais de 
crescimento
 2- Insensibilidade para sinais 
inibidores do crescimento
 3-Escape da apoptose
 4-Capacidade ilimitada de replicar
 5-Angiogênese sustentada
 6- Invasão de tecidos e metástase
Sinais do câncer
Tratamentos
Cirurgia: modalidade de 
tratamento mais antiga e que 
pode ser definitiva, 
principalmente quando o 
tumor está em estágio inicial 
e em condições favoráveis 
para sua retirada
Radiação: uso das radiações 
ionizantes para destruir ou inibir o 
crescimento das células anormais 
que formam um tumor
Quimioterapia: tratamento 
que utiliza medicamentos 
potentes no combate ao 
câncer, com o objetivo de 
destruir, controlar ou inibir o 
crescimento das células 
tumorais
Terapias-alvo: tratamento quimioterápico 
que tem um alvo molecular específico, que 
atua sobre um processo biologicamente 
importante, preferencialmente central na 
fisiopatologia do tumor
Imunoterapia: tratamento que utiliza o sistema 
imune do próprio corpo do paciente para atacar o 
câncer ao invés de combatê-lo diretamente
Imunoterapia
 Também conhecida por terapia biológica, é um tipo de tratamento que fortalece o sistema imune
fazendo com que o corpo da própria pessoa tenha maior capacidade para combater vírus, bactérias e
até mesmo o câncer e doenças autoimunes
 Dependendo do tipo de doença e do seu grau de desenvolvimento a imunoterapia pode
funcionar de formas diferentes, que incluem:
- Estimular o sistema imune para que combata a doença com mais intensidade, sendo mais
eficiente;
- Fornecer as proteínas que tornam o sistema imune mais eficaz para cada tipo de doença.
** Como a imunoterapia apenas estimula o sistema imunológico, não é capaz de tratar
rapidamente os sintomas da doença e, por isso, o médico pode associar outros medicamentos,
como anti-inflamatórios, corticoides ou analgésicos, para diminuir o desconforto.
Manipulação terapêutica do Sistema Imune ou 
Terapêutica envolvendo células e moléculas do Sistema Imune
Imunoterapia
 Os imunoterápicos foram considerados pela ASCO (American Society of Clinical Oncology) a
mais importantes inovação no tratamento do câncer nas últimas décadas e isso se deve
principalmente aos importantes resultados clínicos obtidos com esses medicamentos
quando comparados com o tratamento padrão até então, a quimioterapia.
 Principais benefícios clínicos se devem não somente pela ausência dos efeitos adversos
típicos da quimioterapia, com ao queda de cabelos e as náuseas e vômitos, mas
principalmente pelo aumento da chamada sobrevida global, ou seja, o tempo adicional de
vida que o paciente com câncer poderia obter ao se tratar com tais medicamentos
Imunoterapia
 Tem como finalidade fazer com que o sistema imunológico do
paciente reconheça de forma cada vez mais efetiva e
duradoura o tumor como estranho e o elimine.
 A transformação malígna presente nos tumores modifica as
células de modo que o nosso sistema imunológico consiga
reconhecê-las como estranhas e dispare uma resposta
imunológica contra as mesmas.
 O tumor, por sua vez, possui vários mecanismos de escape, que
fazem com que suas células não sejam reconhecidas pelo
sistema imune ou, muitas vezes, produz substâncias que o iniba,
permitindo assim seu crescimento.
Sistema imunológico: Resposta imune normal
• Normalmente, o sistema imune
reconhece o câncer e inicia uma
resposta para eliminá-lo. O
sistema é altamente adaptado no
combate contra o câncer,
alterando e expandindo o seu
ataque baseado nas mudanças
tumorais (incluindo mutações).
1. Liberação de 
antígenos pelo tumor
Em situações normais, o 
sistema imune reconhece o 
câncer e ativa uma resposta 
contra ele
2. Ativação dos linfócitos T pelas 
células apresentadoras de 
antígenos (APCs) contendo células 
do tumor
3. Proliferação, migração e ataque ao 
tumor pelos linfócitos T, que o 
reconhecem através dos antígenos de 
superfície apresentados anteriormente 
pelas APCs
Supressão da imunidade induzida pelo tumor
Os tumores inativam a resposta 
imune de diferentes maneiras
Inativação dos linfócitos T
Inibição da 
proliferação dos 
linfócitos T 
• O câncer pode esquivar-se do
sistema imune ao diminuir a
proliferação dos linfócitos T e
ao promover a inativação dos
mesmos.
Imunoterapia contra os tumores
 Diferentes estratégias:
1. Produção de anticorpos dirigidos contra antígenos tumorais
2. Vacinação
3. Inibidores de checkpoint
1. IMUNOTERAPIA BASEADA EM ANTICORPOS
 Representam a mais promissora classe de novos fármacos em desenvolvimento contra o
câncer na atualidade, com cerca de 20 tipos disponíveis no mercado e mais de 150 sendo
utilizados em ensaios clínicos
 Anticorpos: proteínas com duas regiões distintas capazes de fixar antígenos, células e 
complemento
região variável ou dotada de
complementaridade ao antígeno
constante e responsável pela ligação 
a proteínas séricas como o 
complemento ou a células
Os anticorpos por si só 
normalmente não 
conseguem destruir uma 
célula mas ao se ligarem a 
ela podem ativar diferentes 
mecanismos imunológicos 
capazes de bloquear o 
crescimento ou mesmo 
promoverem a sua morte
1. IMUNOTERAPIA BASEADA EM ANTICORPOS
 Os anticorpos livres ou não conjugados podem ser utilizados como moléculas efetoras e 
exercer citotoxicidade principalmente por dois mecanismos:
a) citotoxicidade dependente de complemento
1. Ligação especifica da região Fab ao antígeno presente na
superfície da célula tumoral 
2. Produz uma modificação conformacional na região
Fc do anticorpo  capaz de fixar e ativar o complemento 
3. Complexo de Ataque a Membrana (CAM) produz poros 
sobre a superfície celular e provoca sua morte
1. IMUNOTERAPIA BASEADA EM ANTICORPOS
 Os anticorpos livres ou não conjugados podem ser utilizados como moléculas efetoras e 
exercer citotoxicidade principalmente por dois mecanismos:
b) citotoxicidade celular dependente de anticorpo 
Anticorpo se liga ao antígeno tumoral 
fazendo a ponte entre a célula tumoral e 
células imunocompetentes,
recrutadas, como os Linfócitos T 
citotóxicos (LT/CD8+) que produzem a sua 
morte
1. IMUNOTERAPIA BASEADA EM ANTICORPOS
 Os anticorpos ao se ligarem aos seus alvos específicos podem ser também usados como
moduladores agonistas ou antagonistasde vias de sinalização celular  estabilização,
diminuição ou mesmo inibição da proliferação celular ou indução da sua morte ou apoptose.
 Os mAbs anti-tumorais são ainda capazes de bloquear moléculas associadas a adesão
celular impedindo a formação de metástases
 Vantagem: Possuem uma vida media prolongada no soro  molécula se mantem por um
longo período circulante nos fluidos corporais, podendo interagir de maneira mais efetiva
com o seu alvo
 Limitação: reconhecimento dos mAbs pelo sistema imune gerando a produção de anticorpos 
humanos anti-murinos
mAbs quiméricos (75% RC human, 25% RV murina)
mAbs completamente humanos (DNA recombinante)
1.1 Anticorpos livres
 Rituximab: primeiro anticorpo monoclonal aprovado pelo FDA
- mAb quimérico anti-CD20 IgG1, com a região Fc humana e a região de ligação ao antigeno
(Fab) murina
- específico para o antígeno de superfície CD20 presente em neoplasias linfoides de células
B como a leucemia linfoide crônica e linfomas não-Hodgkin (NHL) de células B, resistentes a
quimioterapia convencional
 Herceptin (trastuzumab): contra HER2 (receptor 2 do fator de crescimento epidermico
humano)
- utilizado para tratar pacientes com câncer de mama
1.2 Anticorpos conjugados/ Radioimunoterapia
 Usar anticorpos antitumorais para transportar substancias toxicas seletivamente ate as
células tumorais
 Radioimunoterapia (RAIT): administração sistêmica de um elemento radiativo (radioisotopo)
especialmente radionuclideos que possuem emissao de partículas alfa ou beta, conjugado a
um mab dirigido seletivamente contra antígenos tumorais
- Sucesso para tumores hematologicos (linfomas nao-hodgkin)
- Pouca eficácia no tratamento de tumores sólidos
longa permanência do anticorpo radiomarcado 
pode aumentar a acumulação de radioatividade no 
tumor pelos diversos mecanismos pelos quais o 
anticorpo pode extravasar e interagir com as células
tumorais
maior causa de citotoxicidade
inespecífica às células 
hematopoiéticas, uma vez que a 
citotoxicidade da medula óssea esta 
diretamente relacionada ao tempo 
da radioatividade no sangue
1.2 Anticorpos conjugados/ Radioimunoterapia
 Um grande numero de novos mAbs conjugados a radionuclideos estão sendo testados em
ensaios clínicos de fase I e fase II dirigidos contra antigenos tumorais de diferentes tecidos e
órgãos como Linfomas de Celulas T, tumores sólidos como câncer colorretal, câncer de
ovário, prostata, pâncreas, pulmão entre outro.
2. Vacinação
 Vacinas envolvem uma imunização ativa: o paciente recebe injeções de antígenos, geralmente junto
com outra molécula auxiliar, para que se inicie uma resposta imune
 Trabalham de forma similar àquelas dadas para impedir infecções tais como a catapora ou o sarampo
 provocam o sistema imunitário para atacar células cancerosas
 As vacinas de câncer são medicamentos pertencentes a uma classe de substâncias conhecidas como
modificadores de respostas biológicas  estimulação ou restauração da habilidade do sistema
imune de lutar contra infecções e doenças
 O uso das vacinas contra o câncer requer:
- utilização de antígenos alvo apropriados
- otimização da interação entre o peptídeo antigênico, as células apresentadoras de antígeno (APCs) e
as células T
- bloqueio simultâneo de mecanismos regulatórios negativos que impedem efeitos imunoterapêuticos
 Dois tipos de vacinas contra o câncer: as preventivas/profiláticas e terapêuticas
Tipos de vacinas
a) vacinas imunoprofiláticas
 Alvo: agentes infecciosos que causam ou contribuem para o desenvolvimento do câncer
 Têm sido desenvolvidas a partir de abordagens já comprovadas, envolvendo a indução de
anticorpos neutralizantes pela administração de organismos mortos ou atenuados, ou de
proteínas recombinantes da parede das células ou de capsídeos
b) vacinas terapêuticas
 estimulam o sistema imune a lutar contra as células cancerosas considerando-as como
estranhas.
 Várias vacinas estão sob estudo, como as que apresentam antígenos associados a tumor,
células autólogas ou alogênicas, vetores virais, DNA, células dendríticas, dentre outras
2. Vacinação
 GVAX  vacina composta de células tumorais autólogas (do próprio indivíduo a ser tratado)
geneticamente modificadas para secretar a citocina GM-CSF (fator de estimulação de colônias de
granulócitos e macrófagos) e irradiadas para evitar que se proliferem descontroladamente no
organismo
 Provenge (sipuleucel-t): única vacina aprovada para tratar o câncer. É usado no tratamento do câncer
de próstata avançado que não responde a hormonioterapia
- As células do sistema imunológico são coletadas do sangue do paciente e enviadas para
laboratório, onde após um processo químico são transformadas em células dendríticas.
- Também são expostas a proteína fosfatase ácida prostática, que produz uma resposta
imunológica contra as células do câncer de próstata.
- As células dendríticas modificadas são infundidas no paciente por infusão intravenosa 
essas células ajudam outras células do sistema imunológico a atacar o câncer de próstata
- Aumenta da sobrevida dos pacientes em vários meses
- Efeitos colaterais: febre, calafrios, fadiga, dor nas costas e articulações, náusea e dor de
cabeça. Alguns homens podem apresentar problemas respiratórios e aumento da pressão
arterial.
“A GVAX foi testada em um modelo tumoral em 
camundongos, no qual as células de melanoma são 
injetadas na veia da cauda. O tumor se instala no pulmão 
e causa a morte do animal em cerca de 28 dias. Com a 
GVAX [aplicada após a doença ter sido induzida], foi 
possível reverter o quadro e aumentar a expectativa de 
vida nos animais desafiados”
(Fase III)
3. Inibidores de checkpoint
 Células cancerígenas, utilizam pontos de controle para impedir o ataque do sistema
imunológico
- pontos de checagem ou checkpoints “desligam” o linfócito T (LT) quando este se liga a uma
célula (tumoral)
- Inibição dos check-points!
apresentação de pedaços do 
tumor (antígenos) aos linfócitos T 
para destruição de células 
cancerosas
Após alguns dias as células T são 
inativadas pelo próprio sistema 
imune
CTLA-4  inativa o segundo sinal 
e inativa o linfócito T
3. Inibidores de checkpoint
Pembrolizumab
Nivolumab
Quais são os efeitos secundários?
 Os efeitos secundários estão relacionados com o excesso (aumento) de atividade do sistema
imunitário, em vez da supressão (diminuição) do sistema imunitário como a quimioterapia.
 Os efeitos secundários da imunoterapia dependem do tipo de terapêutica (inibição de
pontos de controlo ou outra) e do paciente individual.
 Não se sabe ao certo se a terapêutica altera permanentemente o sistema imunitário, mas o
tratamento continua a influenciar o seu sistema imunitário mesmo depois de deixar de o
receber.
 Em alguns casos, as pessoas que recebem essa terapêutica não apresentam qualquer
melhoria na sua doença cancerígena senão 6 meses após pararem a terapêutica e, de igual
modo, algumas pessoas podem desenvolver efeitos secundários meses depois de receberem
a terapêutica IO.
Tolerabilidade de terapias oncológicas
Mudança de paradigma: avaliação de sobrevida 
e não mais de resposta clínica