Processamento e apresentação de Antígenos

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Processamento e apresentação de Antígenos 
Profª Letticia Maurique
Processamento de Ags
É o processo através do qual o Ag associa-se às moléculas MHC-próprias para ser apresentado aos LT.
Esse processo exige tempo (minutos a horas) e metabolismo.
Propriedades dos Ags reconhecidos por LT
Epítopos conformacionais e lineares
Epítopos conformacionais são aqueles formados pelas estruturas secundária, terciária ou quaternária de uma proteína, ou pelo dobramento tridimensional normal de um polissacarídeo. Eles perdem suas funções de epítopos se desnaturados.
Epítopos lineares são aqueles formados por resíduos dispostos seqüencialmente de maneira linear num Ag protéico ou polissacarídico. 
Restrição ao MHC próprio
LT de qualquer indivíduo reconhecem Ags peptídicos estranhos somente quando esses peptídios estão ligados às moléculas MHC e exibidos por elas naquele indivíduo.
A restrição dos LT ao MHC próprio é adquirida durante a maturação de linfócitos e assegura que essas células sejam capazes de reconhecer Ags estranhos exibidos pelas APCs do próprio indivíduo.
Reconhecimento de Ag por LT restrito ao MHC próprio
Os LT podem reconhecer os seguintes tipos de Ags:
Ags extracelulares ou exógenos
São proteínas extracelulares (ex. vacina protéica) ou proteína derivadas de um patógeno em uma vesícula citoplasmática após captação.
Ags intracelulares ou endógenos
São proteínas sintetizadas pelas células alvo (ex. proteína viral), gerados em compartimento citoplasmático.
MHC classe I e II apresentam peptídios aos diferentes LT
LT CD4+ reconhecem peptídios ligados a MHC classe II  com peptídios derivados de proteínas extracelulares.
LT CD8+ reconhecem peptídios ligados a MHC classe I  com peptídios derivados de proteínas citosólicas, sintetizadas endogenamente.
Apresentação de Ags aos LT CD4+
As APCs convertem Ags protéicos em peptídios (processamento de Ag derivado de proteínas extracelulares) e o complexo peptídio-MHC é exibido para ser reconhecido pelo LT.
Apresentação de Ags ao LT CD4+: Função de diferentes APCs
Células dendríticas capturam e apresentam Ags protéicos ao LT CD4+ 
Ags podem ser transportados até o linfonodo ou baço também sob a forma solúvel e nesse local são capturados por APCs e apresentadas aos LT CD4+.
As células dendríticas são as APCs mais eficazes para iniciar respostas primárias de LT CD4+ 
Localizam-se em pontos de entrada de microorganismos e Ags estranhos ou nos órgãos que podem ser colonizados por microorganismos;
Expressam receptores que permitem capturar microorganismos (forma imatura);
Migram preferencialmente para zonas de LT nos linfonodos (amadurecem durante a migração);
Expressam moléculas co-estimuladoras necessárias para ativar LT virgens.
Papel da célula dendrítica na captura e apresentação de Ags ao LT CD4+ 
Células dendríticas imaturas na pele capturam Ags e os transportam aos linfonodos regionais.
Nesse processo de migração tornam-se APCs eficientes porque amadurecerem.
Características da célula dendrítica no processo de amadurecimento durante a captura e apresentação de Ags ao LT CD4+ 
Apresentação de Ags aos LT CD8+
Todas as células nucleadas podem apresentar Ags protéicos citosólicos através do MHC classe I . A maioria dos Ags protéicos do citosol são sintetizados endogenamente (Ex. Ags virais e tumorais).
Se o Ag não puder ser apresentado pela célula alvo (infectada) existe a possibilidade de os LT CD8+ se tornarem efetores a partir da interação com o MHC de uma APC e de co-estimuladores e ainda de sinais provenientes de LT CD4+ concomitantemente.
Apresentação cruzada de Ags aos LT CD8+
LTcitotóxicos reconhecem Ags microbianos e co-estimuladores expressos na APC e são ativados. A mesma APC pode exibir Ags associados a MHC classe II para reconhecimento por LT helper que irão liberar citocinas estimuladoras de LTc.
Biologia celular do processamento antigênico
As vias da classe I e II do MHC para processamento e apresentação de Ags usam organelas celulares e enzimas com função de degradação protéica.
São gerados peptídios que tenham características estruturais exigidas para associar moléculas do MHC.
A ligação de peptídios a moléculas do MHC ocorre antes da expressão na superfície celular e é componente da biossíntese e montagem de moléculas do MHC.
Vias de processamento e apresentação de Ag
Processamento de Ag endocitado para apresentação através de MHC classe II aos LT helper
A maioria dos peptídios associados ao MHC classe II é derivada de Ags protéicos capturados e interiorizados no endossomo (vesícula com pH ácido que contém enzimas proteolíticas) por APCs especializadas.
A via endossômica se comunica com lisossomos onde as proteínas são degradadas enzimaticamente até gerar peptídios.
Microorganismos são interiorizados em fagossomos.
Processamento de Ag endocitado para apresentação através de MHC classe II
Expressão de complexos peptídio-classe II na superfície das APCs
Moléculas MHC classe II são estabilizadas pelos peptídios ligados.
Complexos peptídio-MHC apropriadamente carregados sobreviverão por tempo suficiente para serem exibidos na superfície celular.
A meia vida lenta e longa dos complexos peptídio-MHC aumenta a chance de que um LT específico para tal complexo faça contato, ligue-se e seja ativado por esse complexo.
Processamento de Ag citosólico para apresentação através de MHC classe I aos LT citolíticos
Peptídios associados ao MHC classe I são produzidos pela degradação proteolítica de proteínas citosólicas, sintetizadas endogenamente em células nucleadas.
Ags no citosol são produtos de vírus ou microorganismos intracelulares que infectam tais células e sintetizam suas próprias proteínas em seu ciclo de vida.
Degradação proteolítica e transporte das proteínas citosólicas
O principal mecanismo para geração de peptídios a partir de Ags protéicos citosólicos é a proteólise pelo proteassoma.
Proteassoma é um grande complexo enzimático multiprotéico com ampla atividade proteolítica encontrado no citoplasma da maioria das células e que degrada muitas proteínas citoplasmáticas diferentes.
Os peptídios gerados no citosol são translocados por um transportador especializado (TAP) para o RE, onde moléc. do MHC da classe I recém-sintetizadas estão à disposição para ligação aos peptídios.
Processamento de Ag citosólico para apresentação através de MHC classe I
Montagem de complexos peptídio-MHC classe I no RE
Envolve múltiplas etapas:
As cadeias da classe I a e b2- microglobulina são sintetizadas no RE.
Após estruturar-se a molécula MHC permanece “vazia” fixada ao complexo TAP (transportador associado a processamento de Ag) pela tapasina.
Quando o peptídio entra no RE pelo TAP liga-se a fenda da moléc MHC classe I.
O complexo peptídio-MHC classe I é liberado e sai do RE sendo transportado até a superfície da célula.
Montagem de complexos peptídio-MHC classe I no RE
Defeito no processo de montagem de complexos peptídio-MHC classe I no RE pode gerar imunodeficiência
RESUMO
Natureza das respostas dos LT
A expressão e as funções das moléculas do MHC determinam como LT respondem a diferentes tipos de Ags e medeiam suas funções efetoras.
Imunogenicidade de Ags protéicos
Se um indivíduo estiver imunizado com um Ag protéico multideterminante, a maioria dos LT que respondem é específica para uma ou algumas sequências de aminoácidos lineares do Ag.
Esses são chamados epítopos imunodominantes ou determinantes, pois possuem características que lhes possibilitam ligar-se a molécula MHC daquele indivíduo.
Peptídios imunodominantes são os que melhor se ligam às moléc. MHC das classes I e II
A expressão de alelos particularesdo MHC determina a capacidade do indivíduo para responder a um Ag em particular
Alguns microorganismos podem interferir no processo de apresentação de Ags para evadir a resposta imune
Se os patógenos conseguirem evitar que seus Ags peptídicos sejam expostos por moléculas MHC, eles conseguem evitar sua detecção pelo SI adaptativo.
Ex. Uma proteína gerada pelo vírus herpes simples (HSV) liga-se a TAP e inibe o transporte do peptídio para o RE. Conseqüentemente, existem menos peptídios HSV disponíveis para ligação com MHC de classe I. 
Exercícios
Descreva o papel de pelo menos 3 APCs no processamento e apresentação de Ags.
Descreverem forma de diagrama as interações moleculares envolvidas na apresentação de Ag aos LT CD4+ e CD8+.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; POBER, J. S. Imunologia Celular e Molecular, trad. 5ª ed., Ed. Elsevier, 2005.
 
ROITT, I.; BROSTOFF, J. & MALE, D. Imunologia - trad.6ªed., Ed. Manole, 2003.