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SISTEMA ENDÓCRINO FUNÇÃO SISTEMA ENDÓCRINO Controle e integração das funções celulares e teciduais = Regulação hormonal das funções corporais Atua em conjunto com o Sistema Nervoso Autônomo no controle e regulação -Metabolismo -Homeostasia do meio interno *Pressão sanguínea, pH, balanço hidroeletrolítico, temperatura Obs: Pressão: Sistema Nervoso – rápida – barorreceptores (mecanorreceptores) Sistema Endócrino – lenta – SRAA - Aldosterona -Crescimento e desenvolvimento -Funções reprodutivas e resposta sexual Orgão controlador, como o sistema nervoso Hormônios: Definição Mensageiros químicos utilizados para sinalização celular Efeito lento (alguns apresentam efeito rápido), difuso e de longa duração Síntese e Secreção Glândulas especializadas Outros órgãos e tecidos (coração, intestino, tecido adiposo) Células secretoras de hormônios Forma de Ação No tecido alvo ou em uma outra glândula Transportados pelo sangue, ligados ou não a proteínas plasmáticas, até a célula-alvo Se ligam a receptores específicos nas células-alvo e iniciam respostas bioquímicas Alta afinidade por um hormônio específico - Mínima concentração à transdução de sinal Metabolização Fígado e rins Controle e Regulação Desencadeada pelo Sistema Nervoso Central Sujeitos à regulação por feedback Hormônios controlam outros hormônios Podem influenciar a capacidade de resposta das células-alvo pela regulação de receptores Up-regulation aumento do número de receptores por exposição prolongada a baixas concentrações do hormônio - aumenta responsividade da célula-alvo Down-regulation¯ diminuição do número de receptores por exposição a altas concentrações do hormônio diminui a ¯ responsividade da célula-alvo para evitar superestimulação Células especializadas na produção de hormônios (ex: rins células justamedulares - RENINA) Classificação: 1. Hormônios Peptídicos e Glicoprotéicos Hidrofílicos, derivados de aminoácidos, transportados livremente Geralmente sintetizados como pré-pró-hormônios Armazenados em vesículas secretoras, liberados por exocitose lEx: insulina lReceptor de superfície celular: segundo mensageiro AMP e GMP cíclicos (AMPc e GMPc), inositol trifosfato (IP3), diacilglicerol (DAG), Ca2+ e óxido nítrico (NO) 2. Hormônios Esteróides e Calcitriol Metabólitos lipofílicos derivados do colesterol Sintetizados quando necessário Altamente lipossolúveis, atravessam facilmente as membranas celulares Transportados no sangue ligados a proteínas plasmáticas lReceptor intracelular: transcrição gênica 1) Hormônio esteróide passa através da membrana 2) Dentro da célula-alvo o hormônio liga-se a receptor específico 3) Complexo hormônio-receptor entra no núcleo e liga-se ao DNA, induzindo a transcrição gênica 4) A síntese protéica é induzida 5) Uma proteína é sintetizada 3. Hormônios Amínicos Derivados da tirosina 3.1 Catecolaminas hidrofílicas Dopamina, noradrenalina e adrenalina Atuam em receptores de superfície celular: segundo mensageiro 3.2 Hormônios da tireoide Triiodotironina (T3) e Tetraiodotironina (Tiroxina, T4) Lipofílicos Tireoglobulina Globulina de ligação à tiroxina Atuam em receptores intracelulares: transcrição gênica Hormônios Eicosanóides Derivados do ácido araquidônico Ácido graxo da membrana celular, liberado pela fosfolipase A2 Efeitos localizados ou sistêmicos Prostaglandinas – dilatam/contraem musculatura vascular e brônquios, estimulam contrações intestinais e uterinas. Envolvidas sono, dor, febre e inflamação Prostaciclinas – vasodilatadoras, inibem agregação plaquetária Tirosina L-Dopa Dopamina Norepinefrina Epinefrina Tromboxanos – vasoconstritores e promotores de agregação plaquetária, envolvidos na resposta inflamatória Leucotrienos – envolvidos na resposta alérgica Síntese de eicosanóides a partir do ácido araquidônico Via da ciclooxigenase (COX 1 e 2) Síntese de prostaglandinas, prostaciclina e tromboxano A2 Inibida pelo AAS (anti-inflamatório não esteroidal) Via da lipooxigenase: síntese de leucotrienos. EIXO HIPOTÁLAMO - HIPÓFISE HIPOTÁLAMO Hipotálamo – região pertencente ao diencéfalo conectado às demais partes do SNC; integração sitema endócrino e nervoso. Recebe sinais de diversas fontes do SN. Controla funções regulatórias autônomas e influencia funções cerebrais superiores à Principal centro de controle neuro- hormonal lNeurosecreção •Neurônios hipotalâmicos se extendem até a hipófise •Síntese e secreção dos hormônios na eminência mediana = hormônios liberadores e inibidores de hormônios hipofisários HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS Hipófise = glândula pituitária Anterior e posterior Tipos celulares diferentes, secretam hormônios diferentes → funções diferentes Hipófise anterior ou adenohipófise -Glândula endócrina de origem epitelial -Controlada pelo hipotálamo – liberadores e inibidores de hormônios, transportados pelos vasos porta hipotalâmico-hipofisários. Hormônio tireoestimulante (TSH) = tireotropina Controla atividade da glândula tireoide Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), corticotrofina Controla atividade das glândulas supra-renais Prolactina Controla crescimento de mamas e secreção de leite durante a gravidez e a amamentação Hormônio foliculoestimulante (FSH) Crescimento e maturação dos folículos ovarianos, secreção de estrogênios (mulheres) Crescimento e desenvolvimento dos testículos (homens) Hormônio luteinizante (LH) Ovulação, secreção de estrogênio e progesterona (mulheres) Secreção de testosterona pelos testículos (homens) HORMÔNIO DO CRESCIMENTO •somatotrofos: células + abundantes da adeno-hipófise •Hormônio do crescimento (GH, somatotrópico ou somatotrofina) •hormônio em maior concentração •atua indiretamente sobre as células: •promove a síntese de fatores de crescimentos semelhantes à insulina (IGFs) •fazem com que as células cresçam e se multipliquem •células do fígado, músculo esquelético, cartilagem, osso e outras secretam IGFs •Principal função: •promover a síntese e a secreção de pequenos hormônios proteicos chamados fatores de crescimento semelhantes à insulina ou somatomedinas* à células no fígado, músculo esquelético, cartilagem, ossos e outros tecidos secretam fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs) *somatomedina C ou IGF-I Outras funções... •↑ síntese de proteínas na maioria das células do corpo • ↑ mobilização de AG do tecido adiposo à ↑ níveis de AG no sangue à ↑ utilização de AG como fonte de energia HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS GH e síntese proteica – efeito anabólico proteico •↑ transporte de AA através das membranas celulares •↑ tradução do RNA para ↑ síntese de proteína nos ribossomos •↑ transcrição nuclear do DNA para formar RNA * •↓ catabolismo proteico e dos AAs nas células à “poupador de proteínas” GH e utilização de gorduras como fonte de energia: •↑ liberação de AG do tecido adiposo •↑ conversão de AG em acetilcoenzima A (acetil- CoA) à fonte de energia •efeito cetônico quando liberado em excesso à ácido acetoacético à cetose GH e carboidratos – diminui utilização de glicose como fonte de energia •↓ captação de glicose pelos tecidos (Ex.: músculo esquelético e tecido adiposo) •↑ produção de glicose pelo fígado ↑ secreção de insulina GH tem efeito diabetogênico quando liberado em excesso!!! GH e crescimento das cartilagens e ossos: • crescimento dos ossos longos à ↑ deposição de proteínas pelas células osteogênicas e condrocíticas à crescimento osso •↑ quantidade de células osteogênicas e condrocíticas •↑ conversão de condrócitos em osteócitos •grande estimulador de osteoblastos (ossos com crescimento membranosoà ossos chatos) Regulação da liberação do GH Padrão de secreção pulsátil Concentrações plasmáticas normais: •crianças ou adolescentes: 6 ng/mL •adultos: 1,6 a 3 ng/mL GHRH (hormônio de liberação do hormônio do crescimento): estimula a síntese e liberação de GH GHIH (hormônio de inibição do hormônio do crescimento): inibidor geral; inibe atividade elétrica neuronal, processos secretores e proliferação celular. OBS.: [glicose sanguínea] importante regulador da secreção de GHRH e de GHIH Anormalidades na secreção de GH Hiperfunção do eixo GHRH-GH: •Etiologia: •tumor hipofisiário secretor de GH (produção eutópica de hormônio) • tumor extra-hipofisiário secretor de GH (produção ectópica de hormônio) •tumor hipotalâmico secretor de GHRH GIGANTISMO •início na infância •crescimento linear excessivo ACROMEGALIA •início após a adolescência •“acro” = final, ponta; megalia = aumento de tamanho) Hipofunção do eixo GHRH-GH: •Etiologia: •disfunção hipotalâmica •disfunção hipofisária •receptor de GH defeituoso à insensibilidade ao GH à secreção deficiente de IGF NANISMO: •deficiência na secreção do GH durante a infância •características corporais desenvolvem-se na proporção apropriada, porém com velocidade reduzida •2/3 não passam pela puberdade à não secretam quantidade suficiente de hormônios gonadotrópicos HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS Hipófise posterior ou neurohipófise – extensão do tecido neural Extensão do hipotálamo (hormônios produzidos nos neurônios magnocelulares do hipotálamo, mas armazenados pela neurohipófise, de onde são liberados) Secreção de hormônio antidiurético (ADH) ou vasopressina– regulação osmolaridade plasmática Aumento osmolaridade líq extracelular à secreção ADH Controle da excreção renal de água (retenção hídrica) e vasoconstrição arteríolas Álcool inibe a produção de ADH = diurese Anfetaminas = estimulam a secreção de ADH → intoxicação por excesso de água Secreção de ocitocina Contração uterina e glândula mamária (músculo liso) e ejeção de leite durante a amamentação Neurotransmissor em outras partes do encéfalo à comportamento social, sexual e maternal Regulação da secreção de OT FSH, LH TSH ACTH GH HORMÔNIOS DA TIREOIDE Tireoide: •Apresenta forma de borboleta; •Localizada abaixo da laringe; •A massa da tireoide 15-20g; •A glândula é muito vascularizada e recebe entre 80 e 120 mL/min de sangue. •Células foliculares secretam: –TIROXINA (T4) •4 átomos de iodo –TRIIODOTIRONINA (T3) •3 átomos de iodo •Células parafoliculares (ou células C) secretam: –CALCITONINA participa no metabolismo do cálcio •Síntese, armazenamento e secreção dos hormônios tireoidianos; •Os hormônios tireoidianos são essenciais para o desenvolvimento, crescimento e metabolismo de múltiplos tecidos; Obs.: Única glândula endócrina que armazena seus produtos de secreção em grandes quantidades – suprimento para aproximadamente 100 dias Formação, armazenamento e liberação de hormônios 1)captação do iodeto – transporte do sangue para céls tireoide 2)síntese de tireoglobulina (TGB) 3)oxidação do iodeto (2 I- → I2) 4)iodetação da tirosina 5)acoplamento de T1 (MIT) e T2 (DIT) 6)pinocitose e digestão do colóide 7)secreção dos hormônios tireoideanos 8)transporte no sangue (TBG – globulina transportadora de tiroxina) •Regulam o metabolismo celular: –estimulam síntese de proteínas (produção de enzimas como ATP ases) –aumentam a utilização de glicose para produção de ATP; –Aumento da lipólise; –intensificam a excreção de colesterol na bile (reduz [colesterol] no sangue); acentuam ações das catecolaminas (adrenalina e noradrenalina → supraregulação dos receptores β). •Regulam o crescimento e o desenvolvimento: – junto com o GH e a insulina, aceleram o crescimento corporal (sistemas músculo- esquelético e tecido nervoso) –Papel importante na embriogênese (crescimento e desenvolvimento do SN) Hormônios da Tireoide •Regulam a utilização de oxigênio e o metabolismo basal: – Aumentam taxa de metabolismo basal por estimularem a utilização celular de oxigênio para produção de ATP; – quando a taxa de metabolismo basal aumenta, o metabolismo celular dos carboidratos, lipídios e proteínas também aumenta. – •Estimulam a síntese das bombas de Na+/K+ ATPases: –células produzem e usam mais ATP → produz mais calor → ↑ temperatura corporal (efeito termogênico); papel importante na manutenção da temperatura corporal. •Principais estímulos para a síntese dos hormônios: –TRH (hipotálamo) –TSH (adenohipófise) –Condições que aumentam a demanda por ATP (frio, hipoglicemia, altitude elevada, gravidez) Distúrbios relacionados •Doença de Graves: doença auto-imune (produção de anticorpos que imitam a ação do hormônio estimulador da tireoide (TSH), apresentando exofalmia). •Sintomas: - alto grau de excitabilidade; intolerância ao calor; aumento da sudorese - perda de peso; graus variáveis de diarreia; fraqueza muscular; nervosismo; fadiga extrema acompanhada de dificuldades para dormir; tremor das mãos •Hipotireoidismo congênito (cretinismo) •Hipotireoidismo na idade adulta (mixedema) •Tireoidite de Hashimoto (falência gradual da tireoide devido à destruição autoimune) •Sintomas: –efeitos opostos aos do hipertireoidismo; sonolência extrema (12 – 14h de sono por dia); extrema lentidão muscular; diminuição da frequência cardíaca; diminuição do débito cardíaco; redução do volume sanguíneo; aumento de peso; constipação; lentificação da atividade mental; desenvolvimento de aparência edematosa por todo o corpo •Aumento da glândula tireoide •Pode estar associada ao hiper, hipo ou eutireoidismo •Bócio difuso não tóxico (bócio endêmico) •Bócio multinodular (hiperplasia) Cretinismo (hipotireoidismo congênito) Crianças = crescimento e maturação do SNC TSH é necessário para produção normal de hormônio do crescimento e para o desenvolvimento do SNC baixa estatura e retardo mental Deficiência de iodo na dieta da mãe durante a gestação → teste do pezinho METABOLISMO DO CÁLCIO E FOSFATO Cálcio Cálcio = papel central em inúmeras funções celulares • Contração muscular, neurotransmissão, coagulação sanguínea, segundo mensageiro (transdução de sinal) ≌ 99% no osso; 0,1% líquido extracelular; 1% células e organelas Concentração sanguínea (calcemia) : 9-11 mg/dl 40% não difusível àcombinado proteínas plasmáticas; 10% difusível e não ionizado (citrato e fosfato) e 50% difusível e ionizado. [Ca2+] líquidos plasmáticos e intersticiais 1,2 mmol/L Cálcio iônico funções sobre coração, SNC e ossos Fosfato: Homeostase do fosfato: relacionada à homeostase do cálcio Papeis fisiológicos significativos à: transferência e armazenamento de energia em ligações fosfato ricas em energia ativação/desativação de enzimas transportadores e canais iônicos estrutura DNA e RNA ≌ 85% no osso; menos 1% líquido extracelular; 14 a 15% células Concentração fósforo inorgânico sangue!4 mg/dL (3-4 mg/dl adultos e 4-5 mg/dL crianças) Fosfato inorgânico no plasma!HPO4 -2 (1,05 mmol/L) e H2PO4 - (0,26mmol/L) Redução pH líquido extracelular!aumento H2PO4 - e diminui HPO4 -2 Aumento pH líquido extracelular!aumento HPO4 -2 e diminui H2PO4 - Papel equilíbrio do PH ABSORCAO E EXCRECAO CALCIO • Ingestão diária cálcio!1000 mg/dia Absorção de cálcio pelas células intestinais 350 mg/dia àfavorecida pela Vit D Excreção através das fezes de 900 mg/dia e 100 mg/dia pela urina (99% reabsorvido em condições normais). Reabsorção de 10% túbulos distais é dependente da calcemia. Eliminado na urina Absorção quase total do fosfato pelas células intestinais. Excreção pela urina!controlada por mecanismo de transbordamento. Concentração plasmática abaixo de 1 mmol/L!100% do fosfato é reabsorvido nosrins. Excreção pelas fezes em combinação com o cálcio OSSOS Ossos – 30% matriz e 70% sais Matriz orgânica óssea!90 a 95% fibras colágenas (resistência à tração) + substância fundamental (líquido extracelular + proteoglicanos – sulfato de condroitina e ácido hialurônico) Sais cristalinos de cálcio e fosfato compõe os ossos!força compressiva Hidroxiapatita (sal predominante) Ca10(PO4)6(OH)2 Pirofosfato!inibidor da precipitação de sais de cálcio e fosfato no plasma e em outros tecidos do corpo Osteoblastos!secretam substância inibidora do pirofosfato, permitindo cristalização sais na forma de Ca10(PO4)6(OH)2 Arteriosclerose, tecidos em degeneração, coágulos antigos!precipitação se sais de cálcio. Sais iniciais de cálcio na forma amorfa!cálcio intercambiável!equilíbrio com cálcio líquidos extracelulares!importante sistema de tamponamento para manter a concentração de cálcio iônico nos líquidos extracelulares. Osteoblastos à produzem enzimas e osteoide, uma mistura de colágeno e outras proteínas, onde a hidroxiapatita se liga; deposição para formação de osso novo Osteoclastos!células fagocitárias que liberam proteases (digerem matriz orgânica do osso) de seus lisossomos e ácidos cítrico e lático de suas mitocôndrias e vesículas secretoras (dissolvem sais). O cálcio liberado pode entrar no sangue. HORMÔNIOS QUE REGULAM CÁLCIO: PARATORMÔNIO - PTH • Secretado nas células principais de quatro pequenas glândulas paratireoides no pescoço (superfície dorsal da glândula tireoide). • Síntese pré-pró-hormônio Paratireoides secretam PTH em resposta à redução da [Ca2+] no plasma PARATORMÔNIO - PTH Receptor sensível ao Ca2+ (CaSR) na superfície da membrana das células da paratireoide!receptor acoplado à proteína G - Quando cálcio liga no receptor, ativa fosfolipase C, formando 1,4,5 inositol trifosfato e diacilglicerol estimula liberação cálcio dos estoques - intracelulares Aumento do cálcio diminui a secreção de PTH por feedback negativo PARATORMÔNIO - PTH Atua ativando cascata de segundo mensageiro!AMPc Age nos ossos, rins e intestino para aumentar a concentração plasmática de cálcio PARATORMÔNIO - PTH 1) PTH mobiliza cálcio dos ossos e promove liberação de cálcio do osso PTH se liga a receptores osteoblastos que liberam citocinas – ligante de Osteoprotegerina (OPGL) e fator de diferenciação de osteoclastos RANKL OPGL se liga a receptores membrana pré-osteoclastos que se diferenciam 2) PTH acelera a síntese de calcitriol, aumentando a reabsorção de Ca2+ no intestino e rins à conversão de 25-hidroxicolecalciferol !1,25 di-hidroxi colecalciferol (rins) 3) Aumenta a reabsorção renal de cálcio!reduz sua excreção renal Diminui a reabsorção de fosfato e aumenta sua excreção renal PARATORMÔNIO - PTH • Hiperfunção da paratireoide!absorção sais de cálcio dos ossos! hipercalcemia • Hipofunção da paratireoide!hipocalcemia!tetania CALCITONINA • Apresenta pouco efeito sobre a concentração plasmática de cálcio no humano adulto - PTH apresenta efeito predominante na regulação do cálcio • Apresenta efeito mais importante sobre a concentração plasmática de cálcio nas crianças!remodelagem óssea rápida, com deposição e absorção de cálcio CALCITRIOL Calcitriol (Vitamina D ativa) = hormônio lipofílico, tipo esteroidal "Muito importante no controle do metabolismo do cálcio "Produzida (precursor endógeno + luz UV) ou ingerida (leite, gema ovo, óleo peixe) "Hormônio produzido nas células renais "Aumenta a absorção intestinal (enterócitos) e renal de cálcio - Formação proteína ligante do cálcio (calbindina)!difusão facilitada do cálcio "Aumenta a absorção de fosfato para o líquido extracelular "Receptor vit D àlocalizado no núcleo das células àtranscrição proteínas "Prolactina estimula síntese clcitriol CALCITRIOL 7-desidrocolesterol àcolecalciferol à25-OH colecalciferol (fígado) • reação regulada por feedback negativo 25-OH colecalciferol!1,25 di OH colecalciferol (rins) requer presença PTH concentração forma ativa inversamente proporcional à concentração de cálcio no sangue SISTEMA TAMPÃO NOS OSSOS SAIS DE FOSFATO DE CÁLCIO • Sais intercambiáveis na forma amorfa em equilíbrio reversível com o cálcio e fosfato no líquido extracelular Ligados frouxamente ao osso e com elevada área superficial (tamanho reduzido) Mitocôndrias do fígado e intestino contém quantidades significativas de cálcio intercambiávelàsistema adicional de tamponamento para manter calcemia. Estrogênio = mantém a absorção normal do cálcio, evitando a osteoporose Osteoporose àreabsorção óssea excede a deposição de osso novo Terapia de reposição hormonal àutilizada para osteoporose Raloxifeno!modulador seletivo do receptor de estrogênio Bifosfonatos àinduzem apoptose osteoclastos Teriparatida (derivado PTH) àestimula deposição osso novo DISTÚRBIO DAS PARATIREOIDES Hipocalcemia!excitação SNC Aumento permeabilidade ao Na+ ! disparos de PA Contração muscular tetânica (6 mg/dl); Crises epilépticas Abaixo 4 mg/dl!morte Tetania hipocalcêmica da mão - Espasmo carpopédico • Hipercalcemia àdepressão SNC Atividades reflexas SNC lentas!acima 12 mg/dl Acima 17 mg/dl!precipitação cristais fosfato de cálcio