Hemostasia, coagulação, trombose e aterosclerose

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Patologia geral – bloco 4
Distúrbios hemodinâmicos e tromboembolismo 
Hemostasia é o processo de coagulação sanguínea que impede o sangramento excessivo após um dano ao vaso sanguíneo. A hemostasia inadequada pode resultar em hemorragia, capaz de comprometer a perfusão tecidual regional e, se for maciça e rápida, pode levar a hipotensão, choque e óbito. Por outro lado, a inadequada coagulação (trombose) ou a migração de coágulos (embolia) pode obstruir os vasos sanguíneos, causando potencialmente a morte celular isquêmica (infarto).
A hemorragia, definida como o extravasamento de sangue, ocorre em várias situações; pode ser externa ou acumular-se dentro de um tecido como um hematoma que varia desde insignificante (p. ex., uma contusão) até fatal (p. ex., um hematoma retroperitoneal maciço resultante da ruptura de um aneurisma aórtico dissecante). Várias denominações são dadas aos grandes sangramentos dentro das cavidades corporais de acordo com a localização — hemotórax, hemopericárdio, hemoperitônio ou hemartrose (nas articulações). Extensas hemorragias podem ocasionalmente resultar em icterícia decorrente da maciça destruição de hemácias e hemoglobina.
Petéquias são diminutas (1-2 mm de diâmetro) hemorragias dentro da pele, membranas mucosas ou superfícies serosas. Entre suas causas estão contagens plaquetárias baixas (trombocitopenia), função plaquetária defeituosa e perda de suporte da parede vascular, como na deficiência de vitamina C.
A púrpura consiste em hemorragias ligeiramente maiores (3-5 mm). Ela pode resultar das mesmas desordens que causam petéquias, assim como de trauma, inflamação vascular (vasculite) e maior fragilidade vascular.
Equimoses são hematomas subcutâneos maiores (1-2 cm) (coloquialmente chamados contusões). Hemácias extravasadas são fagocitadas e degradadas por macrófagos; as alterações características de cor de uma contusão se devem à conversão enzimática de hemoglobina (cor vermelho-azulada) em bilirrubina.
A lesão vascular causa vasoconstrição arteriolar transitória por meio de mecanismos neurogênicos reflexos, aumentados pela secreção local de endotelina. Esse efeito é fugaz, porém, e o sangramento rapidamente retornaria se não fosse a ativação de plaquetas e dos fatores de coagulação. A lesão endotelial expõe a matriz extracelular (MEC) subendotelial altamente trombogênica, facilitando a adesão, ativação e agregação plaquetárias. A formação do tampão plaquetário inicial é chamada de hemostasia primária. Alesão endotelial também expõe o fator tecidual (conhecido como fator III ou tromboplastina), uma glicoproteína pró- -coagulante envolta por membrana sintetizada pelas células endoteliais. O fator tecidual exposto, agindo em conjunto com o fator VII, é o principal gatilho in vivo da cascata de coagulação, e sua ativação eventualmente culmina na ativação da trombina, que tem vários papéis na regulação da coagulação. A trombina ativada promove a formação de um coágulo insolúvel de fibrina por clivagem de fibrinogênio; a trombina também é um potente ativador de plaquetas adicionais, que servem para reforçar o tampão hemostático. Essa sequência, denominada hemostasia secundária, resulta na formação de um coágulo estável capaz de impedir mais hemorragia; À medida que o sangramento é controlado, mecanismos contrarregulatórios (p. ex., fatores que produzem fibrinólise, como o ativador do plasminogênio tipo tecidual) são postos em movimento para assegurar que a formação de coágulo seja limitada ao local da lesão.
Fator endotélio: {atividades antitrombóticas} Células endoteliais normais expressam uma variedade de fatores anticoagulantes que inibem a agregação plaquetária e a coagulação, e promovem fibrinólise; após a lesão ou a ativação, porém, esse equilíbrio se altera, e as células endoteliais adquirem numerosas atividades pró-coagulantes. Além do trauma, o endotélio pode ser ativado por patógenos microbianos, forças hemodinâmicas e uma série de mediadores pró-inflamatórios. Efeitos Inibidores sobre as Plaquetas O endotélio intacto impede que as plaquetas (e os fatores de coagulação plasmática) se juntem à MEC subendotelial altamente trombogênica. As plaquetas não ativadas não aderem ao endotélio normal. Efeitos Inibidores sobre os Fatores de Coagulação Essas ações são mediadas por fatores expressos nas superfícies endoteliais, particularmente as moléculas do tipo heparina, trombomodulina e inibidor da via de fator tecidual. 
** Fibrinólise. As células endoteliais sintetizam o ativador de plasminogênio do tipo tecidual, uma protease que cliva plasminogênio para plasmina; esta, por sua vez, cliva a fibrina para degradar os trombos.
{atividades pró trombóticas} Ativação de Plaquetas A lesão endotelial põe as plaquetas em contato com a MEC subendotelial, a qual inclui entre seus constituintes o fator de von Willebrand. Ativação de Fatores de Coagulação Em resposta às citocinas, as células endoteliais produzem fator tecidual, o principal ativador in vivo da coagulação, e são um regulador decrescente da expressão da trombomodulina. As células endoteliais também ligam os fatores de coagulação IXa e Xa, o que aumenta as atividades catalíticas destes. Efeitos Antifibrinolíticos As células ativadas secretam inibidores do ativador do plasminogênio (PAIs), os quais limitam a fibrinólise e, portanto, favorecem a trombose.
Fator plaqueta: A adesão plaquetária inicia a formação de coágulo e depende do fvW; o fvW sofre alteração de sua conformação, assumindo uma forma estendida que permite sua ligação simultânea ao colágeno na MEC. A adesão plaquetária leva a uma irreversível alteração de forma e secreção (reação de liberação) de ambos os tipos de grânulos — um processo denominado ativação plaquetária. As plaquetas ativadas também sintetizam tromboxano A2, uma prostaglandina que ativa plaquetas adicionais próximas, além de ter papel importante na agregação. A agregação plaquetária segue-se à adesão e ativação plaquetária, e é estimulada por alguns dos mesmos fatores que induzem a ativação plaquetária. A concomitante ativação da cascata de coagulação gera trombina que estabiliza o tampão plaquetário, pois a trombina converte fibrinogênio em fibrina na circunvizinhança do tampão, cimentando o tampão plaquetário em posição. 
Cascata de coagulação: A trombina proteolisa fibrinogênio em monômeros de fibrina que se polimeriza em gel insolúvel; esse gel envolve plaquetas e outras células circulantes no tampão hemostático secundário definitivo. Os polímeros de fibrina são estabilizados pela atividade de ligação cruzada do fator XIIIa, que também é ativado pela trombina. Depois de ativada, a cascata de coagulação deve ser fortemente restrita ao local da lesão para prevenir a coagulação inadequada e, em outra parte da árvore vascular, a coagulação potencialmente perigosa.
 A coagulação também põe em movimento uma cascata fibrinolítica que modera o tamanho final do coágulo. A fibrinólise é realizada principalmente pela plasmina, que quebra a fibrina e interfere em sua polimerização. A plasmina é gerada por proteólise de plasminogênio, um precursor plasmático inativo, pelo fator XII ou pelos ativadores de plasminogênio (Fig. 3-11). O mais importante dos fatores do plasminogênio é o ativador de plasminogênio tipo tecidual (t-PA); o t-PA é sintetizado principalmente por células endoteliais, sendo mais ativo quando fixado à fibrina. As células endoteliais modulam mais o equilíbrio coagulaçãoanticoagulação, liberando inibidores do ativador de plasminogênio (PAIs); estes bloqueiam a fibrinólise e conferem um efeito pró- -coagulante geral. 
Trombose 
A lesão endotelial é uma causa importante de trombose, particularmente no coração e nas artérias, onde as altas taxas de fluxo poderiam, por outro lado, prevenir a coagulação impedindo a adesão plaquetária ou diluindo os fatores de coagulação. A franca perda de endotélio expõe a MEC subendotelial (levando à adesão plaquetária), libera fator tecidual e reduz a produção local de PGI2 e de ativadores de plasminogênio. Note-se, porém, que oendotélio não precisa ser desnudado ou rompido fisicamente para contribuir para o desenvolvimento de trombose; qualquer perturbação do equilíbrio dinâmico dos efeitos protrombóticos do endotélio pode influenciar localmente a coagulação. Assim, o endotélio disfuncional elabora maiores quantidades de fatores pró-coagulantes.
O fluxo sanguíneo anormal, a turbulência, contribui para trombose arterial e cardíaca por causar lesão ou disfunção endotelial. Ambos promovem a ativação das células endoteliais e aumentam a atividade pró-coagulante, em parte por meio de alterações induzidas pelo fluxo na expressão genética endotelial.
A hipercoagulabilidade é definida livremente como qualquer alteração das vias de coagulação que predisponha as pessoas afetadas à trombose, e pode ser dividida em desordens primárias (genéticas) e secundárias (adquiridas). 
Aterosclerose 
É caracterizada por lesões na camada íntima chamadas ateromas (ou placas ateromatosas ou ateroscleróticas). As placas ateromatosas são lesões elevadas compostas por centro mole e grumoso de lipídios (principalmente colesterol e ésteres de colesterol, com restos necróticos), recobertas por uma cápsula fibrosa. As placas ateroscleróticas podem obstruir mecanicamente o lúmen vascular e se romper, evoluindo para trombose catastrófica dos vasos. Essas também enfraquecem a média subjacente e levam à formação de aneurisma.
Principais fatores de risco: Hiperlipidemia — e, mais especificamente, hipercolesterolemia — é o fator de risco essencial para o desenvolvimento da aterosclerose e é suficiente para induzir lesões na ausência de outros fatores de risco. O principal componente do colesterol associado ao aumento do risco é o colesterol com lipoproteína de baixa densidade (LDL). Hipertensão, tabagismo, diabetes melitus e hábitos alimentares. 
Denominada hipótese da resposta à lesão, o modelo considera a aterosclerose como uma resposta inflamatória crônica da parede arterial à lesão endotelial. A progressão da lesão envolve a interação de lipoproteínas modificadas, macrófagos, macrófagos derivados de monócitos, linfócitos T e constituintes celulares da parede arterial. De acordo com esse modelo, a aterosclerose é produzida pelos seguintes eventos patogênicos: Lesão endotelial — e consequente disfunção endotelial causando aumento da permeabilidade, adesão leucocitária e trombose . Acúmulo de lipoproteínas (principalmente LDL oxidada e cristais de colesterol na parede dos vasos). Adesão plaquetária. Adesão de monócitos ao endotélio, migração para a íntima e diferenciação em macrófagos e células espumosas. Acúmulo de lipídios no interior dos macrófagos, com liberação de citocinas inflamatórias. Recrutamento de células musculares lisas devido aos fatores liberados pela ativação de plaquetas, macrófagos e células da parede vascular. Proliferação de células musculares lisas e produção de MEC. As placas ateroscleróticas apresentam três componentes principais: (1) células, incluindo as células musculares lisas, macrófagos e células T; (2) matriz extracelular, incluindo colágeno, fibras elásticas, proteoglicanos; e (3) lipídios intra e extracelulares. A proporção e a configuração de cada componente variam de lesão a lesão. Mais comumente, as placas possuem cápsula fibrosa superficial composta por células musculares lisas (CML) e colágeno relativamente denso.
A erosão ou ruptura da placa normalmente desencadeia um quadro de trombose, evoluindo para a obstrução vascular parcial ou total e, muitas vezes, para o infarto tecidual. As alterações da placa dividem-se em três categorias gerais: Ruptura/fissura, expondo os constituintes da placa altamente trombogênicos. Erosão/ulceração, expondo ao sangue a membrana basal subepitelial trombogênica. Hemorragia no interior do ateroma, expandindo seu volume.