RESUMO Robbins e Cotran

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RESUMO Robbins (Patologia Básica – by Kumar, Abbas e Aster) – 2ª AVALIAÇÃO PATOLOGIA GERAL 
Cap. 2 – Inflamação Aguda e Crônica / Reparo tecidual
	A inflamação é uma reação complexa a vários agentes nocivos (um mecanismo de defesa), como microrganismos e células danificadas, geralmente necróticas, que consiste de respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e reações sistêmicas. Sua principal característica é a reação dos vasos sanguíneos, que leva ao acúmulo de fluido e leucócitos nos tecidos extravasculares. As características clínicas da inflamação são: rubor, tumor calor e dor, típicas da inflamação aguda; e perda da função.
	A resposta inflamatória está ligada ao processo de reparo. A inflamação destrói, dilui ou isola o agente nocivo e desencadeia uma série de eventos que tentam curar e reconstituir o tecido danificado. O reparo só é finalizado depois que a influência nociva foi neutralizada – o agente agressor eliminado e quando os mediadores inflamatórios secretados são destruídos ou dispersos. Durante a reparação, o tecido danificado é substituído por meio da regeneração de células parenquimatosas nativas, pelo preenchimento com tecido fibroso (cicatrização) ou, o que é mais comum, por uma combinação desses processos. 
	Embora a inflamação seja de suma importância na eliminação da causa inicial do dano celular, ou seja, sem este processo as infecções se desenvolveriam descontroladamente e não ocorreria o reparo; ela também pode ser prejudicial. As reações inflamatórias são o pilar de doenças crônicas, como a artrite reumatoide, a aterosclerose e a fibrose pulmonar, assim como as reações de hipersensibilidade potencialmente fatais e picadas de insetos, drogas e toxinas.
	A resposta inflamatória consiste em dois componentes principais: uma reação vascular e uma reação celular. Proteínas do plasma, as células circulantes, vasos sanguíneos e os componentes celulares e extracelulares do tecido conjuntivo estão envolvidos nessas reações. As células circulantes incluem neutrófilos, monócitos, eosinófilos, linfócitos, basófilos e plaquetas. As do tecido conjuntivo incluem mastócitos, intimamente ligados aos vasos sanguíneos; os fibroblastos do tecido conjuntivo; macrófagos locais; e linfócitos. A MEC consiste em proteínas fibrosas estruturais (colágeno, elastina), glicoproteínas de adesão (fibronectina, laminina, colágeno não-fibrilar, tenascina e outras) e proteoglicanos.
	A inflamação pode ser aguda ou crônica. A aguda se inicia rapidamente (segundos ou minutos) e tem uma duração relativamente curta, de alguns minutos a várias horas ou dias. É caracterizada pela exsudação de fluido e proteínas plasmáticas (edema) e a migração de leucócitos, predominantemente de neutrófilos. A crônica tem uma duração maior e está histologicamente associada à presença de linfócitos e macrófagos, à proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e necrose tissular. 
	As reações vasculares e celulares da inflamação aguda e da crônica são mediadas por fatores químicos derivados de proteínas ou células plasmáticas e são produzidos ou ativados pelo estímulo inflamatório. Tais mediadores amplificam a resposta inflamatória e influencia a sua evolução. Ex. Inflamação aguda que ocorre após infarto agudo do miocárdio.
	Inflamação aguda
	É uma resposta rápida e está encarregada de levar leucócitos e proteínas plasmáticas para o local da lesão. Possui três componentes principais: (1) alterações no calibre vascular, que levam a um aumento no fluxo sanguíneo; (2) alterações estruturais na microcirculação, que permitem que proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação; e (3) emigração dos leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da lesão e sua ativação para eliminar o agente nocivo.
*Exsudação – É o extravasamento de fluido, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais. O exsudato é um fluido inflamatório extravascular que possui alta [ ] de proteínas e fragmentos de células, implicando numa alteração significativa na permeabilidade normal dos pequenos vasos na área danificada. Já o transudato é um fluido com pequeno teor proteíco e consiste num ultrafiltrado do plasma sanguíneo resultante do desequilíbrio osmótico ou hidrostático através da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. O edema significa o excesso de fluido no interstício ou nas cavidades serosas; pode ser um exsudato ou um transudato. O pus, ou exsudato purulento, é um rico em leucócitos (a maioria neutrófilos), fragmentos de células mortas e, em muitos casos, microrganismos.
	Os estímulos para inflamação aguda são: infecções (bactérias, vírus, etc.) e toxinas microbianas; trauma; agentes físicos e químicos (queimaduras, etc.); necrose tissular; corpos estranhos; e reações imunológicas (de hipersensibilidade).
	Alterações vasculares – Durante o processo inflamatório, os vasos sanguíneos sofrem várias alterações que visam a facilitar o movimento de proteínas plasmáticas e células sanguíneas da circulação para o local da lesão ou da infecção. As alterações no fluxo e calibre vasculares ocorrem na seguinte ordem: vasodilatação ( do fluxo sanguíneo – causa calor e rubor), induzida pela ação de vários mediadores, especialmente a histamina e o óxido nítrico, no músculo liso vascular; aumento na permeabilidade da microcirculação – extravasamento de fluido rico em proteínas; a perda de líquido resulta numa concentração de hemácias nos vasos de menor calibre e aumento da viscosidade sanguínea, que se reflete pela presença de pequenos vasos dilatados repletos de hemácias e um fluxo sanguíneo mais lento = estase. Com a evolução da estase, leucócitos (maioria neutrófilos), se acumulam ao longo do endotélio vascular. Os leucócitos aderem ao endotélio e migram através da parede vascular para o interstício. 
	Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento vascular) – O aumento da permeabilidade vascular, levando ao extravasamento de fluido rico em proteína (exsudato) para o tecido extravascular, é uma característica fundamental da inflamação aguda. A perda de proteína do plasma reduz a pressão osmótica intravascular e aumenta a pressão osmótica do fluido intersticial. Associado ao aumento da pressão hidrostática (maior fluxo sanguíneo através dos vasos dilatados), esse fenômeno acarreta o extravasamento acentuado de fluido e seu consequente acúmulo no tecido intersticial = aumenta o fluido extravascular = EDEMA.
· Mecanismos envolvidos: 
- Formação de fendas no endotélio venular – desencadeado pela histamina, bradicinina, leucotrienos, neuropeptídio substância P e outras classes de mediadores químicos. A ligação de mediadores, como a histamina, a seus receptores nas células endoteliais ativam vias de sinalização que levam à fosforilação de proteínas contráteis e do citoesqueleto, como a miosina. Com isso, há uma contração das células endoteliais e a separação das junções intercelulares, criando fendas e assim aumentando a permeabilidade vascular. Citocinas, como a IL-1, TNF e IFN-γ, também aumentam a permeabilidade, fazendo com que as células se retraiam e se separem, no entanto, a resposta é mais duradoura do que aquela mediada pela histamina; 
- Lesão endotelial direta, resultando em necrose e separação das células endoteliais – visto em lesões necrotizantes, como queimaduras graves ou infecções por bactérias líticas; 
- Extravasamento retardado prolongado – aumento de permeabilidade que se inicia de 2 a 12hs após a lesão inicial;
- Lesão endotelial mediada por leucócitos – leucócitos aderidos ao endotélio liberam espécies tóxicas de oxigênio e enzimas proteolíticas que causam lesão e descolamento do endotélio, levando a aumento da permeabilidade;
- Transcitose aumentada – grupos de vesículas e vacúolos interconectados, sem revestimento, chamados de organelas vesiculovasculares, contribuem para o extravasamento vascular.
-Extravasamento de vasos sanguíneos recém-criados – A angiogênese contribui para o aumento da permeabilidade vascular. Além disso, os novos vasospossuem um maior número de receptores para mediadores vasoativos, como histamina, substância P e VEGT, responsáveis pelo edema característico das fases iniciais da cicatrização que ocorre após a inflamação. 
	Desta forma, fica claro que na inflamação aguda, a perda de fluido dos vasos sanguíneos devido ao aumento da permeabilidade ocorre em fases distintas: (1) uma resposta imediata transitória durante até 30 minutos, mediada principalmente pelas ações da histamina e dos leucotrienos no endotélio; (2) uma resposta tardia que começa cerca de 2hs depois e dura aproximadamente 8hs, mediada pelas cininas, produtos do complemento e outros fatores; e (3) uma resposta prolongada que é mais visível após a lesão endotelial direta, p.ex., após queimaduras.
Extravasamento de leucócitos e fagocitose
	Os leucócitos desempenham importante função na ingestão de agressores, destruição de bactérias e outros microrganismos, além de, eliminar o tecido necrótico e substâncias estranhas. No entanto, tais mecanismos de defesas contra os agentes agressores também podem causar lesão tissular e prolongar a inflamação, provocando lesão aos tecidos do hospedeiro. 
	No processo de extravasamento leucocitário, os leucócitos, devido à diminuição da velocidade do fluxo sanguíneo (estase) e a mudanças nas condições hemodinâmicas, se deslocam para próximo à superfície vascular. Posteriormente rolam na superfície do endotélio, depois são ativados, aderindo a ele, ocorrendo então, a transmigração através do endotélio. Após atravessar a membrana basal, as células leucocitárias migram seguindo um estímulo quimiotático, originado no local da lesão. Várias moléculas atuam nesse processo: as selectinas (rolamento), as quimiocinas (ativam os leucócitos para aumentar a sua avidez pelas integrinas); as integrinas (forte adesão); e o CD31 (na transmigração). A diapedese dos leucócitos, semelhante ao aumento da permeabilidade vascular, ocorre predominantemente nas vênulas (exceto nos pulmões, onde ocorre nos capilares).
É importante lembrar que, a presença de outras células de defesa no local da lesão, p.ex. macrófagos, produzem citocinas (TNF, IL-1) que contribuem para a expressão de várias moléculas de adesão (selectinas e ligantes para integrinas) no endotélio, favorecendo desta maneira, a atuação futura dos leucócitos no local da infecção. Além disso, mediadores, como a histamina, a trombina e o fator de ativação das plaquetas (PAF), estimulam a redistribuição da P-selectina de seus grânulos de armazenamento intracelular para a superfície celular. Ademais, as quimiocinas produzidas no local da lesão entram no vaso sanguíneo, ligam-se ao glicosaminoglicano heparan sulfato das células endoteliais e são expressas em grandes [ ] na superfície endotelial. Essas quimiocinas ativam os leucócitos, aumentando a afinidade deles pelo endotélio. Tais mecanismos de migração ocorrem em neutrófilos, monócitos, linfócitos, eosinófilos e basófilos.
O tipo de leucócito que migra varia com a duração da resposta inflamatória e com o tipo do estímulo. Na maioria dos tipos de inflamação aguda, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos pelos monócitos depois de 24 a 48horas. Isso ocorre devido os neutrófilos serem mais numerosos, responderem mais rapidamente às quimiocinas, ligar-se mais firmemente às moléculas de adesão endoteliais e sobreviverem um tempo curto (24 a 48hs) no tecido. Os monócitos sobrevivem por mais tempo. Porém, há exceções, como nas infecções viróticas que os linfócitos podem ser as primeiras células a chegarem ao local; e em algumas reações de hipersensibilidade, cujas células predominantes são os eosinófilos. 
A quimiotaxia ocorre devido a ação de agentes exógenos, tais como produtos bacterianos e agentes endógenos, tais como, componentes do sistema complemento (C5a), produtos da via da lipoxigenanse (leucotrieno B4), e citocinas (especialmente as que pertencem a família da quimiocinas, p.ex. IL-8)
A ativação leucocitária é mediada pela presença de microrganismos, produtos de células necróticas, complexos antígeno-anticorpo e citocinas. Com isso, as respostas funcionais induzidas na ativação dos leucócitos incluem: produção de metabólitos de ácido aracdônico; desgranulação e secreção de enzimas lisossomais e ativação do surto oxidativo; e modulação das moléculas de adesão leucocitária. Também, há expressão de vários receptores de superfície nos leucócitos envolvidos em sua ativação – receptores semelhantes a Toll; receptores ligados a proteína G; receptores para as citocinas; e os receptores para as opsoninas.
Fig. 2-7
A fagocitose e a liberação de enzimas pelos neutrófilos e macrófagos são responsáveis pela eliminação de agentes nocivos, constituindo, assim, dois dos maiores benefícios derivados do acúmulo de leucócitos no foco inflamatório. Três etapas estão envolvidas na fagocitose: (1) reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócito; (2) sua captura, com a subsequente formação do vacúolo fagocitário; e (3) morte ou degradação do material ingerido.
Os receptores expressos em leucócitos responsáveis pelo reconhecimento de bactérias e materiais estranhos são os receptores de manose e receptores scavenger. Os receptores de manose são lecitinas que se ligal a manose e a fucose terminais de glicoproteínas e glicolipídios, tipicamente encontrados nas paredes celulares bacterianas. Após o engolfamento da partícula, o fagossomo criado pela membrana plasmática da célula se funde com a membrana lisossomal formando o fagolisossomo. Ocorre, então, a destruição do microrganismo pelas enzimas lisossomais. 
A eficácia da fagocitose é extremamente aumentada quando o organismo está opsonizado por proteínas específicas (opsoninas) para as quais as células fagocitárias expressam receptores de alta afinidade. As principais opsoninas são os anticorpos IgG, os produtos da degradação do componente C3b do complemento e determinadas lecitinas plasmáticas, especialmente a MBL, sendo todas elas reconhecidas por receptores específicos nos leucócitos.
A morte e degradação é a etapa final na eliminação do agente infeccioso e de células necróticas. Ocorre dentro dos neutrófilos e macrófagos após ativação da fagocitose. A fagocitose consiste de três etapas distintas: (1) reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocítico; (2) engolfamento, com subsequente formação de um vacúolo fagocítico e (3) destruição e degradação do material ingerido. A destruição dos microrganismos é desempenhada em grande parte por mecanismos dependentes de oxigênio, e ocorre dentro do lisossomo, no qual enzimas participam na síntese de radicais livres. A fagocitose estimula o consumo de oxigênio, glicogenólise, aumento da oxidação da glicose e a produção de espécies reativas do oxigênio (ERO). No entanto, o peróxido formado normalmente não é suficiente para matar os microrganismos por si só. Os grânulos azurofílicos dos neutrófilos contêm a enzima mieloperoxidase, que, na presença de Cl-, converte o peróxido em hipocleto que é um potente agente antimicrobiano. 
Outros mecanismos independentes do oxigênio também participam na destruição dos microrganismos. Eles incluem a proteína que aumenta a permeabilidade bacteriana (BPI), presente nos grânulos dos leucócitos. Ela ativa a fosfolipase, causa a degradação de fosfolipídios e aumenta a permeabilidade da membrana externa dos microrganismos. São elas: lisozima, lactoferrina, proteína básica principal, defensinas. 
Os produtos liberados durante a ativação da fagocitose incluem enzimas lisossomais; ROIs e produtos do metabolismo do ácido aracdônico (leucotrienos e prostaglandinas). Eles são capazes de lesionar o endotélio, e assim, amplificar os efeitos da lesão inicial. Deste modo, o infiltrado leucocitário, se for persistente e descontrolado, pode tornar-se o agressor, e a lesão tissular dependente de leucócitos é a base de muitas doenças crônicas. Imediatamente após a fagocitose, os neutrófilos morrem por apoptose e são ingeridos pelos macrofágos.Foram identificadas deficiências na função leucocitária que causam um aumento na vulnerabilidade às infecções. Consistem: defeitos na adesão leucocitária (genéticas); defeitos na formação do fagolisossomo; defeitos na atividade microbicida; supressão da medula óssea; mutações nas vias de sinalização do receptor tipo Toll; e mutações de ganhos de função em genes que codificam alguns compontentes do inflamossome. 
Além dos leucócitos, os dois tipos de células mais importantes na deflagração da inflamação aguda são os mastócitos e macrófagos. Os mastócitos reagem a traumas físicos, produtos de degradação do complemento, produtos microbianos e neuropeptídios. Eles liberam histamina, leucotrienos, enzimas e várias citocinas (TNF, IL-1 e quimiocinas) que contribuem para a inflamação. Os macrófagos reconhecem os produtos microbianos e secretam citocinas importantes na inflamação aguda. 
Término da resposta inflamatória aguda 
A resolução da inflamação aguda envolve neutralização, decomposição, ou degradação enzimática dos vários mediadores químicos, normalização da permeabilidade vascular, cessação da emigração de leucócitos, com subsequente morte (por apoptose) dos neutrófilos extravasados. Além disso, os leucócitos começam a produzir mediadores que inibem a inflamação, limintando, assim, a reação. 
Os mediadores inflamatórios são produzidos somente durante o estímulo agressor. Assim, devido a sua 1/2 vida curta e sua degradação, o processo inflamatório vai diminuindo gradativamente. Conforme a inflamação se desenvolve, o processo desencadeia vários sinais que atuam ativamente par terminar a reação. Os mecanismos ativos incluem uma mudança nos derivados do ácido aracdônico, de leucotrienos para as lipoxinas anti-inflamatória, o fator transformante de crescimento (TGF-β), dos macrófagos e de outras células; e impulsos neurais que inibem a produção de TNF nos macrófagos. Finalmente, os esforços combinados de drenagem linfática e ingestão dos restos necróticos pelos macrófagos resultam em remoção do líquido de edema, das células inflamatórias e dos detritos do local. 
Resultados da inflação aguda 
Possui um dos três resultados: Resolução (regeneração e reparo) - quando a lesão é limitada ou breve, onde há pouca ou nenhuma destruição tecidual e quando o tecido é capaz de se regenerar, o resultado normal é a restauração da normalidade estrutural e funcional; A inflamação crônica pode suceder a inflamação aguda se o agente não é removido e dependendo da extensão da lesão inicial e da sua continuidade, a inflamação crônica pode resultar em cicatrização; Cicatrização é o tipo de reparo que ocorre após destruição tecidual substancial (formação de abscesso) ou quando a inflamação atinge tecidos que não regeneram e são substituídos por tecido conjuntivo, resultando em fibrose, que pode comprometer a função do tecido. 
Fig. 2-10
Padrões morfológicos da inflamação aguda 
A inflamação serosa - presença de fluido aquoso, pobre em proteína que, dependendo do local da lesão, é originado do soro sanguíneo. Ex. Bolha cutânea. *O líquido dentro da cavidade serosa é denominado efusão. 
A inflamação fibrinosa - ocorre como consequência de lesões mais graves, resultando em maior permeabilidade vascular que permite a moléculas grandes atravessarem a barreira endotelial. Ocorre o acúmulo de fibrina extravascular e se esta não for posteriormente removidam isso resultará no crescimento de fibroblasto e vasos sanguíneos, que leva finalmente à cicatrização, podendo haver consequências clínicas significativas.  
A inflamação supurutiva (purulenta) e formação de abscesso - presença de grande exsudato purulento, composto por neutrófilos, células necróticas e líquido de edema. A presença de microrganismos piogênicos e infecções secundárias necróticas favorece a formação do abscesso. Com o tempo, o abscesso pode tornar-se completamente encerrado e ser substituído por um tecido conjuntivo, geralmente resultando na formação de uma cicatriz. 
Os mediadores químicos da inflamação 
Os mediadores se originam de proteínas plasmáticas - presentes no plasma (p.ex. proteínas do complemento, cininas), formam precursores que devem ser ativados; ou de células - armazenados em grânulos intracelulares que precisam ser secretados (p.ex. histamina nos grânulos dos mastócitos) ou são sintetizados de novo (p.ex. prostaglandinas, citocinas) em resposta a um estímulo.
Fig. 2-15
Principais fontes: Plaquetas, neutrófilos, monócitos/macrófagos e mastócitos. 
A produção de mediadores ativos é desencadeada por produtos microbianos ou por proteínas do hospedeiro, tais como as proteínas do sistema complemento, cininas e coagulação, que são, por sua vez, ativadas por microrganismos e tecidos danificados. Um mediador pode, por si só, estimular a liberação de outros mediadores pelas células-alvo. A maioria dos mediadores induz seus efeitos através da ligação a receptores específicos nas células-alvo. Uma vez ativados e liberados pelas células, a maioria desses mediadores têm uma 1/2 vida curta, pois existe um sistema que regula as ações deles. Os mediadores têm um potencial para causar danos as células. 
Mediadores derivados de células 
            No local da inflamação, os macrófagos teciduais, os mastócitos e as células endoteliais, bem como os leucócitos recrutados do sangue para o local, são capazes de produzir diferentes mediadores da inflamação. 
Aminas vasoativas 
 A histamina e a serotonina, são armazenadas nos mastócitos e em outras células como moléculas pré-formadas e estão entre os primeiros mediadores a serem liberados nas reações inflamatórias. A histamina é produzida por muitos tipos celulares (mastócitos adjacentes ao vaso, basófilos e plaquetas sanguíneas). Em resposta a alguns estímulos, como p.ex. trauma, calor, reações imunes, etc., a histamina pré-formada é liberada dos grânulos dos mastócitos, causando dilatação das arteríolas e é o principal mediador do aumento da permeabilidade vascular. A serotonina é um mediador vasoativo pré-formado, encontrado nos grânulos das plaquetas e liberado durante a agregação plaquetária. Induz a vasoconstrição durante a coagulação, e também atua como neurotransmissor e regula a motilidade intestinal. 
Metabólitos do ácido araquidônico (AA) 
As prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas influenciam vários processos biológicos, incluindo a inflamação e a hemostasia. Leucócitos, mastócitos, células endoteliais e plaquetas são as principais fontes de metabólitos do AA. O AA é um ácido graxo derivado do ácido linoleico da alimentação e é um componente dos fosfolipídios através da ativação de fosfolipases celulares por estímulos mecânicos, químicos e físicos ou por mediadores inflamatórios como o C5a. O seu metabolismo ocorre através de duas vias enzimáticas, a ciclooxigenase (estimula a síntese de prostaglandinas e tromboxanos) e a lipoxigenase (estimula produção de leucotrienos e lipoxinas). 
Prostaglandinas e tromboxanos 
As plaquetas contêm a enzima tromboxano-sintetase, portanto, o TXA2 (tromboxano A2) que é um potente agente de agregação plaquetária e vasoconstritor, é o principal PG produzido nessas células. Já nas células endoteliais, há a prostaciclina-sintetase, responsável pela formação da PGI2 (prostaciclina), um vasodilatador e potente inibidor da agregação plaquetária. A PGD2 (metabólito da via COX nos mastócitos) junto com PGE2 e PGF2α, causa vasodilatação e potencializa a formação do edema. As PGs também estão envolvidas na patogenia da dor e febre na inflamação. 
Leucotrienos 
São produzidos pela 5-lipoxigenase, presente nos neutrófilos. Sua síntese envolve várias etapas, que gera sequencialmente o leucotrieno A4 (LTA4) que por sua vez gera o LTB4 e depois o LTC4. O LTB4 produzido pelos neutrófilos e alguns macrófagos são agentes quimiotáticos e o LTC4 e seus metabólitos (LTD4 e LTE4), são produzidos nos mastócitos e causam vasoconstrição, broncoespasmo e aumenta da permeabilidade vascular. 
Lipoxinas 
São mediadores anti-inflamatórios, os quais inibem a quimiotaxia e a aderência dos neutrófilos ao endotélio,funcionando, portanto, como antagonistas endógenos dos leucotrienos. 
            As drogas inflamatórias que bloqueia a produção de prostaglandinas são denominadas eicosanoides. A aspirina e a maioria dos AINEs, como o ibuprofeno, inibem a atividade da cicloxigenase e, portanto, todas as sínteses de PG, sendo eficazes no tratamento de dor e febre. Há duas formas da enzima cicloxigenase, a COX1 e a COX2. A COX1 (presente na maioria dos tecidos) produzida em resposta a um estímulo inflamatório estimula a produção de prostaglandinas que exercem função homeostática (equilíbrio hidroeletrolítico nos rins, citoproteção no trato gastrointestinal). A COX2 (ausente nos tecidos normais), em contraste, é induzida por estímulos inflamatórios. Desta forma, os bloqueadores da COX2 foram desenvolvidos com a expectativa de que inibissem a inflamação prejudicial, mas não bloqueassem os efeitos protetores das prostaglandinas. No entanto, os inibidores da COX2 podem aumentar o risco para doença cerebrovascular e cardiovascular, pois prejudicam a produção de PGI2 pelas células endoteliais, que é um inibidor de agregação plaquetária, mas conserva a produção pelas plaquetas, mediada pela COX-1 de TXA2, um mediador de agregação plaquetária. Os glicocorticoides atuam em parte inibindo a atividade da fosfolipase A2, inibindo, assim, a liberação de AA dos lipídios de membrana. 
Colocar fig. Do livro 2-16 
Fator de ativação plaquetária (PAF)  
Possui capacidade de agregar plaquetas e causar a sua desgranulação. Derivado dos fosfolipídios de membrana de neutrófilos, monócitos, basófilos, células endoteliais e plaquetas, pela ação da fosfolipase A2. O PAF atua sobre células-alvo através de receptor acoplado a proteína G. Além de estimular as plaquetas, ele causa vasoconstrição e broncoconstrição, e promove a maioria das reações da inflamação, como o aumento da aderência dos leucócitos, a quimiotaxia, a desgranulação e o surto oxidativo. Também estimula a síntese de outros mediadores, como as citocinas e eicosanoides.  
Citocinas 
            As citocinas funcionam como mediadores da inflamação e das respostas imunes (inatas e adaptativas). Algumas estimulam precursores na medula óssea a produzirem mais leucócitos, com o intuito de substituir aqueles consumidos durante a inflamação e respostas imunes. As principais citocinas na inflamação aguda são TNF e IL-1, IL-6, bem como um grupo de citocinas quimiotraentes chamadas quimiocinas. Na inflamação crônica, as citocinas importantes são IFN-γ e IL-12. A IL-17, produzida por linfócitos T e outras células, recrutam neutrófilos e também defende o organismo contra infecções e doenças inflamatórias. 
Fig. 2-17
            O TNF e a IL-1 são produzidos por macrófagos ativados, mastócitos, células endoteliais e alguns outros tipos celulares. Sua excreção é estimulada por produtos microbianos, como endotoxinas bacterianas, imunocomplexos e produtos dos linfócitos T. A IL-1 estimula a expressão de moléculas de adesão nas células endoteliais, resultando em aumento do recrutamento de leucócitos e aumento da produção de citocinas adicionais (quimiocinas) e eicosanoides. Além disso, ela também ativa os fibroblastos, resultando no aumento da proliferação e produção de MEC. O TNF estimula também a trombogenicidade do endotélio. 
            As quimiocinas atuam como quimiotraentes para diferentes grupos de linfócitos. Assim, suas principais funções envolvem o recrutamento de leucócitos na inflamação e na organização anatômica normal das células nos tecidos linfoides e outros tecidos. As quimiocinas também ativam os leucócitos, contribuindo para o aumento da afinidade entre as integrinas do leucócito a seus ligantes nas células endoteliais. 
Espécies Reativas do oxigênio 
            São sintetizadas através da via NADPH-oxidase e são liberadas dos neutrófilos e macrófagos ativados por bactérias, imunocomplexos, citocinas e uma variedade de estímulos inflamatórios. Quando produzidas dentro dos lisossomos, destroem micróbios fagocitados e células necróticas; e quando secretados em níveis baixos, podem aumentar a expressão de moléculas de adesão, citocinas e quimiocinas, amplificando, assim, a cascata de mediadores inflamatórios, que quando em níveis mais altos são responsáveis pela lesão tecidual, etc. Mecanismos protetores antioxidantes (catalase, superóxido-dismutase e glutationa) combatem os efeitos tóxicos dos metabólitos do oxigênio. 
Óxido Nítrico 
            O NO é um gás livre, solúvel, de curta duração, produzido por muitos tipos celulares e, capaz de mediar uma variedade de funções. No SNC regula a liberação de neutrotransmissores; Os macrófagos utilizam o NO como um metabólito citotóxico para destruir micróbios e células tumorais; e quando produzido pelas células endoteliais promove um relaxamento do músculo liso e vasodilatação. Além disso, reduz o recrutamento de leucócitos para os locais da inflamação e antagoniza todos os estágios da ativação plaquetária (adesão, agregação e desgranulação). 
Enzimas Lisossômicas dos Leucócitos 
            Os grânulos dos lisossomas dos neutrófilos e monócitos contêm enzimas que destroem as substâncias fagocitadas e são capazes de causar lesão tecidual. As proteases ácidas geralmente são ativas em pH baixo, no interior dos fagolisossomas, enquanto as proteases neutras, incluindo elastase, colagenase e catepsina, são ativas na MEC e causam lesão tecidual por degradarem a elastina, o colágeno e a membrana basal, além de outras proteínas da matriz. 
Mediadores derivados de proteínas plasmáticas 
Complemento 
Sob ativação, as diferentes proteínas do complemento opsonizam as partículas, como os micróbios, para fagocitose e destruição, e contribuem para a resposta inflamatória, aumentando a permeabilidade vascular e a quimiotaxia dos leucócitos. A ativação do complemento, finalmente, gera o complexo de ataque à membrana (MAC) que forma canais nas membranas dos micróbios invasores. 
Todas as vias do complemento, a clássica, alternativa e a via da lectina, levam a formação de uma C3-convertase que cliva C3 em C3a e C3b. O C3b se deposita na célula e liga-se ao complexo C3-convertase para formar C5-convertase que dará sucessão aos próximos estágios da atuação do complemento. 
O C3a e C5a (inflamação) aumentam a permeabilidade vascular e causam vasodilatação, induzindo os mastócitos a liberar histamina. Esses produtos do complemento são chamados de anafilotoxinas, pois mimetizam os efeitos dos mastócitos, causadores das reações alérgicas (anafiláticas). O C5a também ativa em neutrófilos e macrófagos a via LOX do metabolismo do AA, causando liberação de mais mediadores inflamatórios. O C5a também atua como agente quimiotático para neutrófilos, etc., aumentando a adesão dos leucócitos ao endotélio. O C3b atua como opsonina na superfície bacteriana, favorecendo a fagocitose por neutrófilos e macrófagos que expressam receptores para esses produtos do complemento. 
Fig. 2-18
Sistemas da Coagulação e das Cininas 
            Algumas das moléculas ativadas durante a coagulação sanguínea são capazes de disparar múltiplos aspectos da resposta inflamatória. O fator de Hageman ativado (proteína sintetizada pelo fígado) inicia quatro sistemas envolvidos na resposta inflamatória: o sistema de cininas, produzindo cininas vasoativas; o sistema de coagulação, induzindo a ativação de trombina, fibrinopeptídeo e fator X, todos com propriedades inflamatórias; o sistema fibrinolítico, produzindo plasmina e inativando a trombina, e o sistema complemento, produzindo as anafilatoxinas C3a e C5a. 
            A ativação do sistema de cininas leva a formação final de bradicinina, que provoca um aumento da permeabilidade vascular, dilatação arteriolar, contração do músculo liso dos brônquios e dor quando injetada na pele. Na coagulação, o fator XIIa direciona a cascata proteolítica, e leva à ativação da trombina, que cliva o fibrinogênio solúvel circulante, produzindo um coágulo de fibrina insolúvel. A ligação de trombina nas células endoteliais leva a ativação e aumento de aderênciados leucócitos. Ela também cliva o C5, gerando C5a, ligando, a coagulação com a ativação do complemento. Durante a clivagem do fibrinogênio, a fibrina gera fibrinopeptídeos que aumentam a permeabilidade vascular e são quimiotáticos para os leucócitos. 
Mecanismos Anti-inflamatórios 
            Muitos mediadores inflamatórios são destruídos por enzimas e outros os neutralizam, limitando ou terminando a resposta inflamatória. Macrófagos ativados e outras células secretam IL-10, que decresce as respostas dos macrófagos ativados. Outras citocinas incluem o TGF-β, que também é um mediador da fibrose no tecido de reparação após a inflamação. 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
            Possui uma duração prolongada (semanas a meses ou anos) na qual, inflamação ativa, destruição tecidual e reparação por fibrose ocorrem simultaneamente. Ao contrário da inflamação aguda, que é caracterizada pelas alterações vasculares, edema e infiltrado predominantemente neutrofílico, a inflamação crônica caracteriza-se por um conjunto de alterações: infiltração de células mononucleares (macrófagos, linfócitos e plasmócitos); destruição tecidual; e reparo (envolve formação de novos vasos e fibrose). 
            A inflamação aguda pode progredir para inflamação crônica devido à persistência do agente lesivo ou por causa da interferência com o processo normal de cura. A inflamação crônica origina-se nos seguintes contextos: infecções persistentes (ex. micobactérias, T. pallidum, etc. – resposta imune por linf. T = hipersensibilidade tardia); doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade – doenças autoimunes – ex. artrite reumatoide, psoríase, doenças alérgicas, etc.); exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos (inalação de sílica que pode provocar doença crônica nos pulmões, ou ainda agentes endógenos como os cristais de colesterol que podem causar aterosclerose). Formas leves de inflamação associadas a doenças que são classificadas como distúrbios inflamatórios: doença de Alzheimer, a aterosclerose, a síndrome metabólica associada ao diabetes tipo 2 e algumas formas de câncer nas quais as reações inflamatórias promovem o desenvolvimento do tumor. 
Células e mediadores da inflamação crônica 
Macrófagos  
            Derivadas dos monócitos (presente no sangue circulante), os macrófagos são células dominantes da inflamação crônica. Estão difusamente dispersos em muitos tecidos conjuntivos, mas também são encontrados no fígado (células de Kupffer), baço e linfonodos, SNC (células microgliais) e pulmões. Em conjunto, compõe o Sistema de fagóciticos mononucleares. Em todos os tecidos, os macrófagos atuam como filtros para materiais particulados, micróbios e células senescentes, bem como células efetoras que eliminam micróbios nas respostas imunes humorais e celular. 
“Os macrófagos são ativados por duas vias: a clássica e a alternativa.” 
            A ativação clássica é induzida por produtos microbianos como endotoxinas, pelos sinais derivados da célula T, principalmente a citocina IFN-γ, e por substâncias estranhas que incluem cristais e material particulado. Quando ativados, produzem enzimas lisossômicas, NO e ERRO, além de secretar citocinas que estimulam a inflamação. A ativação alternativa é induzida por citocinas diferentes do IFN-γ, como IL4 e IL-13, produzidas pelos linfócitos T e outras células. Eles secretam fatores de crescimento que promovem a angiogênese, ativam fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno. Em resposta À maioria dos estímulos lesivos, os macrófagos são inicialmente ativados pela via clássica, destinados a destruir os agentes agressores, e isso é seguido pela ativação alternativa, que inicia o reparo do tecido. 
“Os macrófagos têm vários papéis críticos da defesa do hospedeiro e na resposta inflamatória.” 
            Eles ingerem e eliminam micróbios e tecidos mortos; iniciam o processo de reparo tecidual e estão envolvidos na cicatrização e fibrose; secretam mediadores inflamatórios (TNF, IL-1, quimiocinas e outras) e eicosanoides; expõem antígenos aos linfócitos T e respondem aos sinais das células T (feedback = resposta imune celular). 
Fig. 2-21
Linfócitos 
            São os principais orientadores da inflamação em muitas doenças imunológicas. Por meio de moléculas de adesão e quimiotaxia, essas células chegam ao local de inflamação. Neste local, os linfócitos B podem se desenvolver em plasmócitos e os linfócitos TH CD4+ secretam citocinas que suscitam diferentes tipos de inflamação: TH1 produzem IFN-γ, que ativa macrófagos na via clássica; as células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13 que recrutam e ativam eosinófilos e são responsáveis pela via alternativa de ativação de macrófagos; as células TH17 secretam IL-17 e outras citocinas que induzem a secreção de quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos e monócitos para a reação. TH1 e TH17 estão envolvidas na defesa contra muitos tipos de bactérias e vírus e nas doenças autoimunes. TH2 são importantes na defesa contra parasitas helmintos e na inflamação alérgica. 
            Linfócitos e macrófagos interagem de modo bidirecional. Os macrófagos apresentam os antígenos às células T, expressam moléculas de membrana e produzem citocinas que estimulam as respostas da célula T. Os linfócitos T ativados, por sua vez, produzem citocinas, que recrutam e ativam macrófagos e depois promovem mais apresentação do antígeno e mais secreção de citocinas. O resultado é um ciclo de reações celulares que abastece e mantém a inflamação crônica. 
Inflamação Granulomatosa 
            É caracterizada por agregados de macrófagos ativados com linfócitos esparsos. Tais agregados formam células gigantes multinucleadas. Os granulomas podem se formar a partir de uma resposta persistente de células T e certos microrganismos (p.ex. o Mycobacterium tuberculosis); em algumas doenças inflamatórias imunomediadas (doença de Crohn); podem se desenvolver em resposta a corpos estranhos relativamente inertes (p.ex.sutura ou farpa), formando os conhecidos granulomas de corpos estranhos. 
Efeitos sistêmicos da inflamação 
            A resposta inflamatória sistêmica (reação da fase aguda) é mediada pelas citocinas TNF, IL-1 e IL-6. Consiste em várias alterações clínicas patológicas: febre; níveis plasmáticos elevados de proteínas na fase aguda; leucocitose; aumento da frequência cardíaca e da pressão artéria; redução da sudorese; tremores; calafrios; anorexia; sonolência e mal-estar.  
            Em infecções bacterianas graves (sepse), a grande quantidade de produtos bacterianos no sangue ou no tecido extravascular estimula a produção de enorme quantidade de várias citocinas, TNF, IL-12 e IL-1. Altos níveis de TNF causam coagulação intravascular disseminada (CID) e distúrbios metabólicos, incluindo acidose e choque hipotensivo. Essa tríade clínica é descrita como choque séptico. 
            Mesmo antes do término da reação inflamatória é iniciado o mecanismo de reparo, com o intuito de restaurar a estrutura e a função normal da área lesionada. Tal mecanismo envolve a proliferação e diferenciação de vários tipos celulares e depósito de tecido conjuntivo. Os defeitos de reparo tecidual ou o depósito excessivo de tecido conjuntivo (fibrose) podem causar sérias consequências ao organismo. 
REPARO TECIDUAL 
            A resposta inflamatória a micróbios e tecidos lesados não serve apenas para eliminar esses perigos, mas também inicia o processo de reparo. Este se refere à restauração da arquitetura e função do tecido após a lesão. Ocorre por dois tipos: regeneração do tecido lesado e formação de cicatriz pela deposição de tecido conjuntivo. 
            A regeneração consiste na substituição das células lesadas, através da proliferação das células residuais (não lesadas) e o retorno ao estado normal – ocorre na lesão superficial leve, que leva o epitélio, mais não o conjuntivo. Ex.: pele, intestino e fígado. 
            A formação de cicatriz ocorre quando os tecidos lesados são incapazes de se regenerar ou se as estruturas de suporte do tecidosão gravemente lesadas e, com isso, o reparo ocorre por deposição de tecido conjuntivo (fibrose*), um processo que resulta em formação de cicatriz – ocorre numa lesão severa, com dano ao tecido conjuntivo. 
*este termo se refere a extensa deposição de colágeno que ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, resultante da inflamação crônica, ou no miocárdio após extensa necrose isquêmica (infarto). 
REGENERAÇÃO CELULAR E TECIDUAL 
Controle da Proliferação Celular 
            A regeneração de células e tecidos lesados é orientada por proteínas chamadas de fatores de crescimento e depende da integridade da matriz extracelular. O tamanho normal das populações celulares é determinado por um equilíbrio entre proliferação celular, morte celular por apoptose e diferenciação de novas células a partir de células-tronco. Os fatores de crescimento estimulam as células a passar da fase G0 para a fase G1 e depois para as fases de síntese de DNA (S), G2 e mitose(M). A progressão dessas fases é regulada por ciclinas, cuja atividade é controlada por cinases cliclina-dependentes. Uma vez as células entrando na fase S, seu DNA é replicado e elas progridem para a fase G2 e mitose. 
Capacidades Proliferativas dos Tecidos 
            A habilidade dos tecidos em se autorreparar é influenciada por sua capacidade proliferativa intrínseca. Há três grupos: tecidos lábeis – dividem-se continuamente. As células desses tecidos são continuamente perdidas e substituídas pela maturação de células-tronco e por proliferação de células maduras. Nesses tecidos o pool de células-tronco é preservado. Ex.: células hematopoiéticas na medula óssea, cavidade oral, vagina e colo uterino; tecidos estáveis – células quiescentes e, em seu estado normal, possuem baixa atividade replicativa. No entanto, são capazes de se proliferar em resposta a lesão ou perda de massa tecidual. Ex.: parênquima hepático, renal e pancreático; tecidos permanentes – células consideradas terminalmente diferenciadas e não proliferativas na vida pós-natal. Ex.: neurônios e as células musculares cardíacas. Assim, uma lesão no cérebro ou coração são irreversíveis, e resulta numa cicatriz. 
            As células-tronco embrionárias tem a capacidade de formar todas as células do corpo, enquanto as células-tronco adultas estão envolvidas na homeostasia do tecido, pois mantêm o tamanho do compartimento em tecidos com alta renovação, como pele, medula óssea, epitélio intestinal e naqueles de baixa renovação celular, como coração e vaso. 
Fatores de crescimento 
            A maioria dos fatores de crescimento são proteínas que estimulam a sobrevivência e a proliferação de várias células e podem promover migração, diferenciação e outras respostas celulares. Eles se ligam a receptores específicos e influenciam a expressão de genes cujos produtos possuem várias funções: eles promovem a entrada das células no ciclo celular; atenuam bloqueios na progressão do ciclo celular (promove a replicação); impedem a apoptose e aumentam a síntese de proteínas celulares, na preparação para a mitose.
            A principal atividade dos fatores de crescimento é estimular a função dos genes de controle do crescimento, os proto-oncogenes, pois suas mutações levam a proliferação celular descontrolada, característica do câncer. 
Mecanismos de sinalização dos receptores dos fatores de crescimento
	A maioria dos fatores de crescimento se liga a receptores de superfície celular específicos e gera sinais de ativação ou repressão de um determinado gene. A sinalização pode ocorrer diretamente na mesma célula que produz o fator (sinalização autócrina), entre células adjacentes (sinalização parácrina) ou a grandes distâncias (sinalização endócrina). De acordo com suas principais vias de transdução de sinal, os receptores de membrana plasmática são classificados em: Receptores com atividade intrínseca de tirosina-cinase; Receptores acoplados à proteína G; Receptores sem atividade enzimática intrínseca.
Papel da Matriz extracelular no Reparo Tecidual
	O reparo tecidual depende da atividade dos fatores de crescimento, da interação entre células e dos componentes da MEC. A MEC sequestra água, proporcionando turgor aos tecidos moles e minerais que dão rigidez ao osso. Ela regula também a proliferação, o movimento e a diferenciação das células que vivem no seu interior, fornecendo um substrato para a adesão e a migração celulares, e funcionando como reservatório para os fatores de crescimento. Além disso, ela está em constante remodelamento – sua síntese e degradação acompanham a morfogênese, a cura de feridas, a fibrose crônica, a invasão e a metástase de tumores.
	Ocorre em duas formas básicas: a matriz intersticial e membrana basal. A primeira encontra-se nos espaços entre as células do tecido conjuntivo e entre as estruturas de suporte vasculares e músculo liso. Forma um gel amorfo tridimensional e, é principalmente constituída de colágenos fibrilares e não fibrilares, fibronectina, elastina, proteoglicanos, hialuronatos e outros. A segunda situa-se abaixo dos epitélios, sendo sintetizada por ele e pelas células mesenquimais subjacentes. Tende a formar uma rede semelhante a uma tela de arame e, é constituída principalmente de colágeno não fibrilar tipo IV e a laminina. 
	Suas funções incluem: suporte mecânico (ancoragem da célula e migração celular – colágeno e elastina), controle da proliferação celular (presença de fatores de crescimento e sinalização celular – os proteoglicanos se ligam a fatores de crescimento e os exibem em altas [ ]; a fibronectina e a laminina estimulam as células através dos receptores de integrina), arcabouço para renovação tecidual (arcabouço de estroma e membrana basal são críticos para a regeneração tecidual - funciona como substrato para o crescimento celular) e estabelecimento de microambiente tecidual. A regeneração tecidual requer MEC intacta e, se houver lesão à MEC, o reparo é feito apenas por formação de cicatriz.
	Os componentes da MEC são basicamente as proteínas estruturais fibrosas, como os colágenos e as elastinas, que conferem resistência à tensão e flexibilidade; géis hidratados, como os proteoglicanos e a hialuronan (ácido hialurônico), que permitem elasticidade e lubrificação; e glicoproteínas de adesão, que conectam os elementos da matriz uns aos outros e às células.
	O colágeno fibrilar constitui a maior parte do tecido conjuntivo de cura de feridas e particularmente das om mais cicatrizes. Suas ligações cruzadas, responsáveis pela resistência à tensão, são dependentes de vitamina C. Desta forma, indivíduos com deficiência de vitamina C sobrem sangramentos com mais facilidade. O tecido elástico confere ao tecido habilidade de se expandir e retrair após estresse físico, retornando à estrutura original, o que é importante na parede dos grandes vasos, assim como no útero, na pele e nos ligamentos. Os proteoglicanos conferem elasticidade e lubrificação, e o hialuronan se liga a água e forma uma matriz gelatinosa e viscosa. Alguns proteoglicanos são proteínas integrais de membrana celular, tendo papéis na proliferação, migração e adesão celulares – p.ex., por ligação aos fatores de crescimento e quimiocinas, e fornecendo [ ] locais desses mediadores.
Glicoproteínas de adesão e receptores de adesão
	A fibronectina possui domínios específicos que se ligam a um amplo espectro de componentes da MEC. Além disso, forma agregados fibrilares nos locais de cura de feridas e a fibronectina plasmática se liga à fibrina dentro do coágulo sanguíneo que se forma na ferida, fornecendo substrato para deposição de MEC e reepitelização. 
	A laminina conecta as células aos componentes da MEC. Além de mediar a adesão à membrana basal, ela também modula a proliferação, a diferenciação e a motilidade celulares. As integrinas constituem os principais receptores para componentes da MEC, como fibronectinas e lamininas. 
Papel da Regeneração no Reparo Tecidual
	Em tecidos lábeis, como o epitélio do TGI e da pele, as células lesadas são substituídas por proliferação das célulasresiduais e diferenciação das células-tronco do tecido fornecida pela membrana basal intacta. Em parênquimas de órgãos com populações celulares estáveis, a regeneração tecidual é limitada (exceto o fígado). O pâncreas, a adrenal, a tireoide e os pulmões possuem alguma capacidade regenerativa. A remoção cirúrgica de um rim induz uma resposta compensatória do outro rim. A resposta regenerativa do fígado que ocorre após remoção cirúrgica de tecido hepático é única e notável entre todos os órgãos. 
	É importante salientar que extensa regeneração ou hiperplasia compensatória pode ocorrer apenas se o tecido conjuntivo residual estiver estruturalmente intacto. Ao contrário, se todo o tecido é lesado por infecção ou inflamação, a regeneração é incompleta e feita por cicatrização, mesmo nos casos em que as células são capazes de se regenerar, como p.ex. o fígado.
FORMAÇÃO DA CICATRIZ
	Como já discutido, se a lesão tecidual é grave ou crônica e resulta em dano às células do parênquima e do tecido conjuntivo ou se células que não se dividem forem lesadas, o reparo não pode ser feito apenas por regeneração. Nessas condições, ocorre o reparo por substituição das células não regeneradas por tecido conjuntivo, levando à formação de uma cicatriz ou por combinação de regeneração de algumas células e formação de cicatriz. 
	A formação da cicatriz consiste em um processo sequencial que segue a resposta inflamatória: angiogênese; migração e proliferação de fibroblastos e deposição de tecido conjuntivo que, junto com a abundância de vasos e leucócitos dispersos, têm aparência granular e rósea, sendo chamado de tecido de granulação; maturação e reorganização do tecido fibroso para produzir uma cicatriz fibrosa estável.
	O reparo se inicia dentro de 24 horas da lesão por migração dos fibroblastos e indução de proliferação dos fibroblastos e células endoteliais. Em 3-5 dias, surge o tecido de granulação (característico do processo de cura). É evidente a presença de novos e delicados capilares (angiogênese) em MEC frouxa, frequentemente com células inflamatórias, principalmente macrófagos. Progressivamente, o tecido de granulação acumula mais fibroblastos que depositam colágeno, resultando, finalmente, na formação da cicatriz. Com o tempo, as cicatrizes se remodelam. 
Angiogênese
	A angiogênese é essencial para a cura nos locais da lesão, para o desenvolvimento de circulações colaterais em locais de isquemia e para permitir o aumento de tumores e de sua disseminação. Este processo envolve o brotamento de novos vasos a partir de vasos preexistentes e conta com uma série de fatores de crescimento (VEGF e fator de crescimento fibroblástico), de interações célula-célula, interações de proteínas da MEC e enzimas teciduais. Consiste nas seguintes etapas: vasodilatação em resposta ao NO e aumento da permeabilidade induzida pelo VEGF; separação dos periquitos da superfície abluminal; migração de células endoteliais logo atrás da frente principal de células migratórias; remodelação em tubos capilares; recrutamento de células periendoteliais (pericitos e células musculares) para formar o vaso maduro; supressão da proliferação e migração endotelial e deposição de membrana basal.
*Obs.: A hipóxia é o indutor mais importante de VEGF; anticorpos contra VEGF são aprovados no tratamento de alguns tumores que dependem da angiogênese para sua disseminação e crescimento e também no tratamento da degeneração macular “úmida” (neovascular), a principal causa de dificuldade visual em adultos acima de 50 anos de idade. 
	Os diversos fatores de crescimento estão envolvidos na angiogênese. Os da família VEGF estimulam a migração e a proliferação das células endoteliais, iniciando o processo de brotamento dos capilares, promovem vasodilatação por estimulação do NO e contribui para a formação do lúmen vascular. A família do FGF estimula, principalmente, a proliferação de endoteliais, porém, também promove a migração de macrófagos e fibroblastos para a área lesada e estimula a migração de células epiteliais para recobrir feridas cutâneas. As angiopoietinas (Ang 1 e 2) são importantes para angiogênese e na maturação estrutural dos novos vasos.
	As proteínas da MEC participam do processo de brotamento dos vasos na angiogênese, em grande parte através de interações com os receptores de integrina nas células endoteliais e por promoverem o arcabouço para o crescimento vascular. As metaloproteinases (enzimas da MEC) degradam matriz para permitir o remodelamento e a extensão dos tubos vasculares.
Ativação de Fibroblastos e Deposição de Tecido Conjuntivo
	Na cicatriz, a deposição de tecido conjuntivo ocorre em duas etapas: (1) migração e proliferação de fibroblastos para o local da lesão e (2) deposição de proteínas da MEC produzidas por essas células. O recrutamento dos fibroblastos é induzido por fatores de crescimento produzidos por células inflamatórias, particularmente macrófagos, mas também podem estar presentes mastócitos e linfócitos. Cada um desses tipos celulares pode secretar citocinas e fatores de crescimento que contribuem para a proliferação e a ativação de fibroblastos. 
	Com a progressão da cura, o número de fibroblastos e de novos vasos em proliferação diminui, enquanto os primeiros assumem um fenótipo sintetizador, aumentando a deposição de MEC. A síntese de colágeno, em particular, é essencial para o desenvolvimento da resistência no local da cura da ferida. Basicamente, o tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta de fibroblastos fusiformes e inativos, colágeno denso, fragmentos de fibras elásticas e outros componentes da MEC. Com a maturação da cicatriz, ocorre uma regressão vascular progressiva que, finalmente, transforma o tecido de granulação, altamente vascularizado, em uma cicatriz amplamente avascular e pálida.
	Os fatores de crescimento envolvidos na deposição de MEC e na formação da matriz incluem TGF-β, PDGF e FGF. O fator de crescimento transformador (TGF-β) estimula a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos, e inibe a degradação do colágeno através da diminuição da atividade da proteinase e aumento da atividade dos inibidores de proteinases teciduais. Ele também é uma citocina anti-inflamatória, no qual participa inibindo a proliferação dos linfócitos e da atividade de outros leucócitos. O fator derivado de plaquetas (PDGF) é armazenado nas plaquetas e liberado na sua ativação; é também produzido por células endoteliais, macrófagos ativados, células musculares lisas e muitas células tumorais. Promove a migração e a proliferação de fibroblastos e células musculares lisas, podendo contribuir para a migração de macrófagos. 
As citocinas da inflamação também podem funcionar como fatores de crescimento e participar da deposição de MEC e formação de cicatriz. P.ex., IL-13 e IL-1 agem nos fibroblastos estimulando a síntese de colágeno, podendo aumentar a proliferação e a migração dos fibroblastos. 
Remodelação do Tecido Conjuntivo
	Após sua síntese e deposição, o tecido conjuntivo da cicatriz continua sendo modificado e remodelado. Dessa maneira, o resultado do processo de reparo é o equilíbrio entre síntese e degradação das proteínas na MEC. A degradação dos colágenos e de outros componentes da matriz é realizada por uma família de metaloproteinases.
FATORES QUE INCLUENCIAM O REPARO TECIDUAL
	Particularmente importantes sãos as infecções (fatores extrínsecos) e diabetes (fator intrínseco). A infecção retarda a cura, pois prolonga a inflamação e aumenta a lesão local; A nutrição também exerce efeito sobre o reparo como ex. temos a vitamina C, uma vez deficiente no organismo, ocorre inibição da síntese de colágeno e retarda a cicatrização; A administração de anti-inflamatórios esteroides pode resultar em cicatrização deficiente porque inibem a produção de TGF-β e diminuem a fibrose; Os fatores mecânicos podem causar separação ou deiscência da ferida; A perfusão deficiente, devido ao diabetes, aterosclerose ou obstrução de drenagem venosa, também impede a cura; A presença de corpos estranhos, como vidro, osso,etc. também prejudicam a cura. O tipo e a extensão da lesão influenciam o reparo, pois a restauração completa pode ocorrer apenas em tecidos compostos por células lábeis e estáveis – a lesão em tecidos com células permanentes resulta em cicatriz (ex. infarto do miocárdio). Podem ocorrer também as aberrações do crescimento celular e da produção da MEC, no qual há o acúmulo de quantidade excessiva de colágeno, gerando uma cicatriz proeminente denominada queloide. 
EXEMPLOS CLÍNICOS DE REPARO TECIDUAL E FIBROSE
Cura de Feridas Cutâneas - envolve a regeneração do epitélio e a formação de cicatriz de tecido conjuntivo.
	Na incisão cirúrgica não infectada ocorre a cicatrização denominada cura por união primária ou por primeira intenção. Nesta situação, a regeneração epitelial é o principal mecanismo de reparo. O espaço da incisão é preenchido por um coágulo sanguíneo contendo fibrina que é rapidamente invadido pelo tecido de granulação e coberto por um novo epitélio. As etapas são: 
- Dentro de 24hs, os neutrófilos aparecem na borda da incisão, migrando em direção ao coágulo de fibrina. As células basais da epiderme começam a exibir atividade mitótica. Entre 24-48hs, as células epiteliais das margens migram e se proliferam ao longo da derme; se fundem produzindo uma fina e contínua camada epitelial.
- Por volta do 3º dia, os neutrófilos são amplamente substituídos por macrófagos e o tecido de granulação invade, progressivamente, o espaço da incisão. As fibras colágenas são evidentes nas margens da incisão e as células epiteliais continuam a se proliferar produzindo uma camada epidérmica espessa.
- Em torno do 5º dia, a neovascularização alcança o seu ponto máximo e o tecido de granulação preenche o espaço da incisão. As fibrilas colágenas tornam-se mais abundantes, a epiderme recupera sua espessura normal e há queratinização superficial na arquitetura epidérmica madura.
- Durante a 2ª semana, ocorre contínua proliferação de fibroblastos e acúmulo de colágeno. O infiltrado leucocitário, o edema e o aumento da vascularização diminuem e há um aumento da deposição de colágeno dentro da cicatriz.
- No fim do 1º mês, a cicatriz consiste em tecido conjuntivo celular, coberta por epiderme normal. Entretanto, os anexos dérmicos que foram destruídos na linha da incisão são perdidos permanentementes.
	A cura ocorre por segunda intensão ocorre quando a perda de células e de tecido é mais extensa (grandes feridas, abscessos, ulcerações e necrose isquêmica dos órgãos). O processo de reparo é mais complexo e envolve regeneração e cicatrização. Neste caso, a reação inflamatória é intensa, com formação de abundante tecido de granulação, acumulação de MEC e formação de uma grande cicatriz, seguida por contração da ferida mediada pela ação de miofibroblastos. Etapas:
- Formação de coágulo ou crosta, rica em fibrina e fibronectina, na superfície da ferida. 
- Volume maior de restos necróticos, exsudato e fibrina, que devem ser removidos= da inflamação.
- Exige volume maior de tecido de granulação = maior massa de tecido cicatricial.
- A cura por união secundária envolve a contração da ferida.
Fibrose em Órgãos Parenquimatosos
	Há deposição excessiva de colágeno e de outros componentes da MEC em um tecido. A fibrose refere-se frequentemente à deposição de colágenos em doenças crônicas, que muitas vezes é responsável pela disfunção e insuficiência do órgão. Diferente da cicatriz, cujos mecanismos de reparo ocorrem após um estímulo nocivo de curta duração, a fibrose é induzida por estímulo nocivo persistente (infecções, reações imunológicas, etc.).
Cap. 3 – Distúrbio Hemodinâmicos, Tromboembolismo e Choque
	A saúde das células e dos tecidos depende da circulação do sangue, importante por desempenhar inúmeras funções no organismo, dentre elas a liberação de oxigênio e nutrientes. Em condições patológicas, ocorre um desequilíbrio nestas funções, e consequentemente este promove uma alteração da função endotelial, aumento da pressão vascular ou diminuição do conteúdo plasmático, e tudo isso promove o edema – acúmulo de fluido resultante de um movimento líquido de água par fora dentro dos espaços extravasculares.
	Hemostasia é o processo de coagulação sanguínea que impede o sangramento excessivo no caso de uma injúria no vaso. A hemostasia inadequada pode resultar em hemorragia, capaz de comprometer a perfusão tecidual, podendo levar a hipotensão, choque e óbito. Por outro lado, uma inadequada coagulação (trombose) ou a migração de coágulos (embolia) pode obstruir os vasos sanguíneos, causando a morte celular isquêmica (infarto).
HIPEREMIA E CONGESTÃO
	Hiperemia e congestão se referem a aumento do volume sanguíneo em um tecido. A hiperemia é um processo ativo resultante da dilatação arteriolar e aumento do influxo sanguíneo, como ocorre em locais de inflamação ou no músculo esquelético em exercício = tecido avermelhado = ingurgitamento com sangue oxigenado. A hiperemia pode ser ativa ou passiva (congestão). 
Na hiperemia ativa há uma vasodilatação arteriolar devido ao aumento do fluxo sanguíneo arterial. Macroscopicamente é caracterizada pelo aumento do volume, enrubescimento da área e aumento da temperatura local.
a) Hiperemia ativa fisiológica: O2 e nutrientes, paralelamente à demanda de maior trabalho (músculos em exercício);
b) Hiperemia ativa patológica: do fluxo sanguíneo devido à liberação local de mediadores bioquímicos da inflamação (injúria térmica, traumatismos, infecções).
A congestão é um processo passivo (hiperemia passiva) resultante do comprometimento do fluxo de saída do sangue venoso de um tecido (ocorre 	redução ou bloqueio do retorno sanguíneo). Pode ocorrer localmente (obstrução venosa isolada) ou sistemicamente (insuficiência cardíaca). Neste caso, os tecidos têm coloração azul-avermelhada anormal (cianose) = hemoglobina desoxigenada. Macroscopicamente é caracterizada por coloração cianótica, aumento de volume (devido ao edema) e endurecimento (por estase sanguínea). 
*A hipóxia é a principal complicação da estase sanguínea, haja vista que o aumento da permeabilidade provoca uma perda de líquido bastante acentuada, tornando o sangue muito viscoso a ponto de parar a circulação no interior do vaso.
Na congestão crônica de longa duração, a perfusão tecidual inadequada e a hipóxia persistente podem levar à morte celular parenquimatosa e à fibrose tecidual secundária, enquanto as pressões intravasculares elevadas podem causar edema ou, às vezes, ruptura de capilares, produzindo hemorragias focais.
a) Hiperemia passiva local: está restrita a uma área do organismo e é determinada pela obstrução (trombose ou embolias), compressão (vasos interpostos entre uma parede óssea e um tumor em crescimento) ou dilatação vascular (trombos venosos, neoplasias, varizes);
b) Hiperemia passiva geral: acomete toda a circulação e é decorrente de insuficiência cardíaca congestiva	
As consequências da hiperemia são edema, hemorragia, necrose (congestão passiva crônica – pulmão, baço e fígado).
EDEMA
	É o acúmulo anormal de fluido intersticial dentro dos tecidos (compartimento extracelular ou cavidades corporais). As principais causas de edema são: pressão hidrostática aumentada (retorno venoso comprometido, dilatação arteriolar); pressão osmótica plasmática reduzida (hipoproteinemia- ↓ da pressão oncótica); obstrução linfática; retenção de sódio; e inflamação.
	Tipos de edema: Inflamatório; não-inflamatório (hemodinâmico); anarsaca (profundo inchaço dos tecidos subcutâneos e acúmulo de fluido nas cavidade corporais – edema grave e generalizado).
	O movimento de fluido entre os espaços vascular e intersticial rege-se, sobretudo, por duas forças opostas: a pressão hidrostática vascular e a pressão oncótica (pressão osmótica coloide – produzida pelas proteínas plasmáticas). Normalmente, o fluxo de saída de fluido produzido pela pressão hidrostática na extremidade arteriolar da microcirculação é equilibrado pelo influxo devido à ligeira elevação da pressão oncótica na extremidade venular; portanto, há apenas um pequeno fluxo líquidode saída de fluido para o espaço intersticial, que é drenado pelos vasos linfáticos. Com o da pressão hidrostática ou ↓ da pressão coloide osmótica = movimento de água para dentro do interstício. Isso, por sua vez, aumenta a pressão hidrostática tissular e, eventualmente, um novo equilíbrio é alcançado. O excesso de fluido do edema é drenado pelas vias linfáticas.
	O fluido de edema que se acumula devido a aumento da pressão hidrostática ou coloide intravascular reduzida é tipicamente um transudato pobre em proteínas. Em contrapartida, devido ao aumento da permeabilidade, o fluido do edema inflamatório é um exsudato rico em proteínas.
Causas do Edema
	Pressão hidrostática aumentada – Aumentos locais da pressão intravascular podem resultar do retorno venoso comprometido, p.ex., uma trombose venosa profunda na extremidade inferior pode causar edema restrito à porção distal da perna afetada. Aumentos generalizados da pressão venosa, com resultante edema sistêmico, ocorrem com mais frequência na insuficiência cardíaca congestiva.
	Com o aumento da pressão hidrostática na extremidade arterial, há uma tendência de maior saída de líquido para o meio extravascular, provocando o acúmulo deste no interstício. Ocorre também, uma vasodilatação arteriolar. O débito cardíaco reduzido leva a hipoperfusão dos rins, deflagrando o eixo renina-angiotensina-aldosterona e induzindo retenção de sódio e água (hiperaldosteronismo secundário). O coração insuficiente não é capaz de aumentar seu débito cardíaco em resposta aos aumentos compensatórios do volume sanguíneo e, com isso, segue-se um círculo vicioso de retenção de fluido, aumento da pressão hidrostática venosa e piora do edema.
	Pressão osmótica plasmática (oncótica) reduzida – Sob circunstâncias normais, a albumina é responsável por quase metade da proteína plasmática total. A deficiência de proteína no sangue pode ser resultante da falta de ingestão ou da má absorção, levando a um aumento de volume de líquido intersticial, que em consequência da redução da pressão oncótica, não é capaz de produzir uma pressão de reabsorção suficiente para o retorno do líquido para o ambiente intravascular. Na síndrome nefrótica, os capilares glomerulares danificados passam a extravasar, levando à perda de albumina (e de outras proteínas plasmáticas) na urina e ao desenvolvimento de edema generalizado. Os níveis baixos de proteína sérica levam, gradualmente, ao edema, volume intravascular reduzido, hipoperfusão renal e hiperaldosteronismo secundário. Outros exemplos: queimaduras extensas e hepatopatias.
 “Quando a pressão hidrostática encontra-se aumentada e a pressão oncótica reduzida, ocorre o acúmulo de fluido extravascular (edema). Os linfáticos teciduais drenam grande parte do excesso de fluido de volta à circulação por meio do ducto torácico; entretanto, se a capacidade para a drenagem linfática for excedida, resulta o edema tecidual.”
“O aumento da permeabilidade devido às reações inflamatórias e alérgicas são exemplos clássicos desta forma de edema. A formação e liberação de substâncias vasoativas como a histamina, que age sobre o endotélio, permitindo a saída de água, eletrólitos e grande quantidade de proteínas (↓ da pressão oncótica), elevando os seus níveis no líquido intersticial, promove o aumento da permeabilidade. Este tipo de edema ocorre nos casos de queimaduras, infecções severas, envenenamentos e anóxia”.
	Obstrução linfática – A obstrução localizada causada por uma condição inflamatória ou neoplásica prejudica a drenagem linfática e, consequentemente, ocorre o linfedema. Em condições de normalidade, uma pequena quantidade de proteína sai para o ambiente extravascular sendo removidas pelos capilares linfáticos que as devolvem à circulação. Com o bloqueio linfático, há o acúmulo proteico no interstício, resultando no aumento da pressão coloide osmótica extravascular e consequentemente de líquido também. P.ex., a infecção parasitária por filariose pode causar edema maciço na extremidade inferior e genitália externa (elefantíase) produzindo fibrose linfática e linfonodal inguinal. Outros exemplos: neoplasias, esvaziamento ganglionar (Infiltração e obstrução dos linfonodos superficiais por CA de mama).
	Retenção de sódio e água – observada em doenças que comprometem a função renal, incluindo glomerulonefrite pós-estreptocócica e insuficiência renal aguda. A excessiva retenção de sal (e obrigatoriamente sua água associada) pode induzir o edema aumentando a pressão hidrostática (devido à expansão do volume intravascular) e reduzindo a pressão oncótica. A elevação da concentração do sódio no líquido intersticial estimula os osmoreceptores do hipotálamo a transmitir impulsos para a hipófise que passa a liberar, como resposta, o hormônio antidiurético. Assim, quanto maior for a secreção de ADH, maior a reabsorção de água em nível dos túbulos renais, que na tentativa de diluir o sódio alcança o interstício, se acumulando e determinando o edema.	 
Aspectos morfológicos do edema
O edema é mais encontrado em tecidos: subcutâneo, pulmão e encéfalo.
O edema subcutâneo é tipicamente pronunciado nas partes do corpo posicionadas em maior distância abaixo do coração, onde as pressões hidrostáticas são maiores (p.ex.pernas); No edema pulmonar, a secção revela um fluido espumoso, algumas vezes sanguinolento, que conste em uma mistura de ar, fluido de edema e hemácias extravasadas; O edema cerebral pode ser localizado (devido abscesso ou tumor) ou generalizado, dependendo da natureza da extensão do processo patológico ou lesão. No edema generalizado, os sulcos são estreitos, enquanto os giros estão entumescidos e achatados contra o crânio.
Características macroscópicas: Inflamatórias (dor, calor, rubor e textura mole); alérgico (endurecimento, urticariforme); perda proteica (edema de face e extremidades inferiores); cardiopatia (edema de extremidades inferiores); visceral (aumento de volume e peso, diminuição de consistência, aspecto liso e brilhante, palidez); anasarca (edema de tecido subcutâneo – Sinal de Cacifo); origem renal (edema generalizado, mas identificado pelo edema de face, principalmente das pálpebras).
Características microscópicas: Dissociação de fibras colágenas e células, vasos linfáticos dilatados, fibrina, hemácias e leucócitos; edema crônico – fibroplasia.
HEMORRAGIA
	A hemorragia é definida como extravasamento de sangue para fora do sistema cardiovascular. São classificadas quanto à origem (venosa, arterial	, capilar, cardíaca), de acordo com a sua relação com o organismo (externas ou superficiais, internas com fluxo externo, ocultas), e de acordo com a idade do processo (recente ou antiga). Morfologicamente são classificadas em petéquias, púrpura, equimose e hematoma. De acordo com o local de acúmulo nas cavidades corporais: hemartrose, hemotórax, hemoperitônio, hemopericárdio. Extensas hemorragias podem ocasionalmente resultar em incterícia decorrente da maciça destruição de hemácias e hemoglobina.
- As patéquias (1-2 mm) são diminutas hemorragias dentro da pele, membranas mucosas ou superfícies serosas. Entre suas causas estão contagens plaquetárias baixa (trombocitopenia), função plaquetária defeituosa e perda de suporte da parede vascular, como na deficiência de vitamina C.
- A púrpura (3-5 mm) consiste em hemorragias ligeiramente maiores. Podem resultar das mesmas desordens que causam petéquias, assim como trauma, inflamação vascular e maior fragilidade vascular.
- Equimoses (1-2 cm) são hematomas subcutâneos maiores, também chamadas de contusões. Hemácias extravasadas são fagocitadas e degradadas por macrófagos; as alterações de cor são devido à conversão enzimática de hemoglobina para bilirrubina e, eventualmente, em hemossiderina. 
	A perda de um elevado volume sanguíneo pela hemorragia pode causar choque hemorrágico, em volumes pequenos, pode ter pouco impacto. Dependendo do local da hemorragia, esta pode ser considerada grave ou não. (tecido X tecido subcutâneo). A perda sanguínea externa crônica ou recorrente (p.ex. menstruação) pode culminarpara uma anemia ferropriva, devido à perda de ferro na hemoglobina.
"A hemorragia pode ser de origem plaquetária (número e função) ou devido à coagulopatias (congênitas e adquiridas)". 
1) Sangramentos associados a redução do número de plaquetas: 
A trombocitopenia é caracterizada pela produção diminuída de plaquetas (anemia aplástica, leucemias e deficiência de B12); sobrevivência plaquetária diminuída (trobocitopenias HIV-associadas, etc.); e dilucional  (transfusões). 
2) Distúrbios relacionados a funções defeituosas de plaquetas (coagulopatias):  
a) Congênitos - adesão; agregação; e secreção. 
b) Adquiridos - AAS e drogas antinflamatórias não-esteroidais; deficiência de vitamina K (necessária para a síntese de fatores de coagulação II, VII, IX e X); doença hepática (deficiência de fator V, função plaquetária deficiente); uso de anticoagulantes orais (são antagonistas da vit.K, produzindo graves deficiências dos fatores de coagulação II, VII, IX e X.
Diáteses hemorrágicas relacionadas a anormalidades de fatores de coagulação 
- Hemofilia tipo A – deficiência do fator VIII. É caracterizada por hemorragias tardias, duradouras e espontâneas; contagem de plaquetas (CP), tempo de sangramento (TS) e tempo de protrombina (TP) normais; tempo de tromboplastina parcial (TTP) aumentado. Macroscopicamente é caracterizado pelo avermelhamento vivo ou arroxeado na área atingida; e microscopicamente são observadas hemácias fora do vaso sanguíneo (hemossiderina e hemossiderofagos).
- Hemofilia tipo B – deficiência do fator IX. A grande hemorragia das articulações é o problema dominante na hemofilia A ou B e afeta mais frequentemente os joelhos, cotovelos, tornozelos e punhos, mas também pode comprometer outras articulações sinoviais. A desmineralização, a perda da cartilagem articular, a formação de osteófitos produz deformação e invalidez.
*Importante – Devido ao sangramento prolongado e tardio, pacientes hemofílicos devem ser submetidos a procedimentos odontológicos em ambiente hospitalar, mediante reposição do fator VIII em tempo hábil (Hemofilia tipo A), no caso da hemofilia B, se faz necessário apenas o uso do Ipsilon.
- Doença de von Willembrand – deficiência do fator de von Willembrand (fvW). O distúrbio é caracterizado pela hemorragia cirúrgica e pós-traumática, sangramento de mucosas e perda excessiva de sangue por cortes superficiais abrasões.
HEMOSTASIA E TROMBOSE
A hemostasia normal consiste numa séria de processos regulados que mantêm o sangue em estado fluido, sem coágulos, nos vasos normais, formando ao mesmo tempo e rapidamente um tampão homeostático, localizado no sítio de lesão vascular. A contraparte patológica da hemostasia é a trombose, a formação de coágulo sanguíneo (trombo) dentro de vasos intactos. Tanto a hemostasia como a trombose envolvem três elementos: parede vascular (endotélio), plaquetas e cascata de coagulação. 
A hemostasia é um processo que envolve vários eventos fisiológicos e são identificadas duas fases: a primária (mediada por plaquetas e que resulta do sangramento) e a secundária (mediada pelo sistema fibrinolítco). Após a injúria de um vaso sanguíneo ocorre a vasoconstrição arteriolar acentuada (mecanismos neurogênicos reflexos e endotelina), seguida da adesão das plaquetas à superfície danificada (exposição da MEC subendotelial aderência, ativação – mudança de forma e liberação de ADP e TxA2), para, a partir daí, agregarem-se formando o tampão hemostático temporário. Para completar a hemostasia primária as plaquetas liberam os seus grânulos com altas concentrações de ADP, serotonina e cálcio no ambiente extracelular. A hemostasia secundária – fator tecidual é responsável pela geração e ativação da trombina*, que é responsável pela clivagem do fibrinogênio e formação da fibrina que ocorre através de duas vias separadas, envolvendo uma cascata de doze proteínas plasmáticas circulantes, chamadas fatores de coagulação. A fibrina liga firmemente as plaquetas agregadas, formando o coágulo definitivo e por fim são ativados mecanismos anticoagulantes, para permitir a dissolução do coágulo e a reparação do vaso danificado. A liberação de mecanismos contrarregulatórios (t-PA), limita o tampão homeostático ao local da lesão. O sucesso da hemostasia depende, portanto, da integridade dos fatores de coagulação e do funcionamento adequado do sistema fibrinolítico.
*A trombina ativada promove a formação de um coágulo insolúvel de fibrina por clivagem de fibrinogênio. A trombina também é um potente ativador de plaquetas adicionais, que servem para reforçar o tampão hemostático. A hemostasia secundária resulta na formação de um coágulo estável capaz de impedir mais hemorragia.
Propriedades Antitrombóticas do Endotélio Normal
	As células endoteliais são reguladores centrais da hemostasia; o equilíbrio entre as atividades anti e protrombóticas do endotélio determina se ocorre formação, propagação ou dissolução de trombo. As propriedades antitrombóticas do endotélio normal consistem em (1) efeitos inibidores sobre as plaquetas, (2) efeitos inibidores sobre os fatores de coagulação e (3) fibrinólise.
(1) O endotélio intacto impede que as plaquetas (e os fatores de coagulação plasmática) se juntem ao MEC subendotelial altamente trombogênica. As plaquetas não ativadas não aderem ao endotélio normal; mesmo com plaquetas ativadas, a prostaglandina I2 e o óxido nítrico produzido pelo endotélio impedem a adesão. Ambos também são potentes vasodilatadores e inibidores da agregação plaquetária.
(2) Moléculas do tipo heparina, trombomodulina e inibidor da via de fator tecidual, expressas nas superfícies endoteliais, possuem este efeito.
(3) Uma protease que cliva plasminogênio para plasmina, denominada ativador de plasminogênio do tipo tecidual (t-PA), é sintetizada pelas células endoteliais; esta protease, por sua vez, cliva a fibrina para degradar o trombo.
Propriedades Pró-trombóticas do Endotélio Lesionado ou Ativado 
Ativação de plaquetas - A lesão endotelial põe as plaquetas em contato com a MEC subendotelial, a qual inclui entre seus constituintes o fator de von Willebrand (fvW), uma grande proteína multimérica que é sintetizada por células endoteliais e que tem como função manter as plaquetas fortemente aderidas as paredes desnudas do vaso (se mantém aderido ao MEC). 
Ativação de fatores de coagulação (pró-coagulante) - Em resposta às citocinas ou certos produtos bacterianos, as células endoteliais produzem fator tecidual, o principal ativador in vivo de coagulação. As células endoteliais também se liga a fatores de coagulação IXa e Xa, o que aumenta as atividades catalíticas desses fatores.
Efeitos antifibrinolíticos - As células ativadas secretam inibidores do ativador do plasminogênio (PAIs), os quais limitam a fibrinólise e, portanto, favorecem a trombose. 
 Importante saber =  1) As células endoteliais normais, íntegras, ajudam a manter o fluxo sanguíneo pela inibição da ativação plaquetária e dos fatores de coagulação. 2) As células endoteliais estimuladas por lesão ou citocinas inflamatórias fazem a regulação crescente da expressão dos fatores pró-coagulantes, que promovem a coagulação, e a regulação descrescente da expressão dos fatores anticoagulantes; 3) A perda da integridade endotelial expõe o fvW subendotelial e o colágeno da membrana basal, estimulando a adesão plaquetária, a ativação plaquetária e a formação de coágulo. 
Plaquetas 
São fragmentos celulares anucleados descartados na circulação sanguínea por megacariócitos medulares. Têm um papel crítico na hemostasia normal pela formação de um tampão hemostático, que sela os defeitos vasculares, e pela provisão de uma superfície que recruta e concentra os fatores de coagulação ativados. A função plaquetária depende de vários receptores de glicoproteína da família da integrina, um citoesqueleto contrátil, e dois tipos de grânulos citoplasmáticos: grânulos α e  grânulos δ (corpos densos). Tais grânulos estão envolvidos na expressão de moléculas de adesão, contêm fatores de crescimento, ATP e ADP, entre outras moléculas importantes