Degradação oxidativa de aminoácidos/ciclo da ureia

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METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Os aminoácidos contribuem significamente para a produção de energia no organismo, principalmente dos carnívoros. Nos animais, a degradação oxidativa dos aminoácidos ocorre em 3 situações diferentes:
Durante a síntese e degradação normal de proteínas celulares, alguns aminoácidos que não foram necessários são liberados por hidrolise e vão para a degradação oxidativa;
Quando se tem uma dieta rica em proteínas, os aminoácidos que não forem utilizados na formação de proteínas são degradados (aminoácidos não podem ser armazenados);
Durante o jejum ou diabetes, as proteínas celulares são utilizadas como fonte de energia.
Quando os aminoácidos chegam no fígado, a primeira etapa a ser realizada é a remoção do grupo amino. Esse grupo amino, pela ação de uma transaminase, é transferido para o carbono alfa do alfa-cetoglutarato, liberando o correspondente alfa-cetoácido. Não existe desaminação efetiva nesta primeira etapa, porque o alfa-cetoglutarato se torna aminado quando o aminoácido é desaminado. Então, o alfa-cetoglutarato, também pela ação de uma transaminase, forma o glutamato. O glutamato por sua vez é a principal forma de coleta de grupos aminos nas reaçãoes de transaminação.
As aminotransferases são específicas para cada aminoácido e alfa-cetoglutarato, entretanto todas as aminotransferases possuem um grupo prostético piridoxal-fosfato (PLP), derivada da vitamina B6. A PLP funciona como carreador intermediário de grupos aminos, podendo receber um grupo amino (piridoxamina-fosfato) e doar um grupo amino para um alfa-cetoácido.
O alfa-cetoglutarato sempre irá formar o glutamato, já o aminoácido pode formar diferentes alfa-cetoácidos, como por exemplo:
Alanina Piruvato
Aspartato Oxaloacetato
O glutamato é utilizado para a síntese de glutamina, a principal forma de transporte do grupo amino para o fígado. Ele funciona como doador de grupos aminos para vias biossintéticas ou para vias de excreção, que levam à eliminação de produtos nitrogenados não utilizados (ureia). Nos hepatócitos o glutamato é transportado do citosol para a matriz mitocondrial, onde sofre a desaminação-oxidativa pela ação da enzima glutamato-desidrogenase (única enzima que utiliza NAD+ ou NADAP+ como aceptor de equivalentes redutores).
A amônia livre produzida nos tecidos junta-se com o glutamato, produzindo glutamina, pela ação da enzima glutamina-sintetase que requer gasto de energia (uso de ATP). Essa conversão ocorre em duas etapas:
- Na primeira o glutamato forma y-glutamil-fosfato, pela ação da glutamina-sintetase que utiliza uma molécula de ATP (ATP ADP);
- Já na segunda etapa, o y-glutamil-fosfato forma a glutamina, também pela ação da glutamina-sintetase que nesta etapa reage com um NH4 e libera um fosfato inorgânico (NH4 Pi).
Esta glutamina formada é uma forma de transporte não toxico de amônia no sangue. Ela é transportada até o fígado para ser processada. Essa glutamina precisa entrar na mitocôndria para ser processada, porém ela precisa ser convertida a glutamato novamente. Essa conversão é feita pela enzima glutaminase, que hidrolisa a glutamina (H20 NH4) liberando glutamato e NH4. Essa amônia liberada no fígado será então utilizada na síntese da ureia. Parte do glutamato produzido na reação da glutaminase pode ser adicionalmente processada no fígado pela glutamato-desidrogenase, liberando mais amônia e produzindo esqueletos de carbono para utilização como combustível.
CICLO DA GLICOSE-ALANINA
No músculo ocorre a degradação de aminoácidos, portanto os grupos aminos liberados neste tecido devem ser enviados para o fígado para seu processamento. Esses grupos amino podem ser coletados na forma de glutamato e enviados através do sangue, na forma de glutamina, para o fígado como já foi visto anteriormente ou esse grupo amino pode ser transferido para o piruvato presente no meio, pela ação da enzima alanina-aminotransferase, formando assim a alanina, que pode seguir pela corrente sanguínea até o fígado. Chegando no citosol das células hepáticas, a enzima alanina-aminotransferase atua novamente, só que dessa vez ela transfere o grupamento amino da alanina para o alfa-cetoglutarato, formando assim piruvato e glutamato. Esse glutamato formado então pode entrar na mitocôndria e liberar NH4 pela ação da enzima glutamato-desidrogenase ou pode sofrer transaminação com o oxaloacetato para formar aspartato. O aspartato também é um doador de nitrogênio para síntese da ureia. O piruvato que é liberado pode entrar na gliconeogênese, já que é um dos intermediários, e formar glicose, que posteriormente poderá ser enviada para o tecido muscular novamente como fonte de energia. 
Resumidamente: O ciclo da glicose-alanina. A alanina funciona como transportadora de amônia e do esqueleto de carbono do piruvato do músculo esquelético até o fígado. A amônia é excretada, e o piruvato é utilizado para produzir glicose, que é devolvida ao músculo.
CICLO DA UREIA
O ciclo da ureia se inicia dentro da matriz mitocondrial, entretanto alguma de suas etapas ocorrem, posteriormente, no citosol. O primeiro NH4 que entra no ciclo da ureia está presente dentro da matriz mitocondrial, que foi derivado do metabolismo de aminoácidos. Esse primeiro NH4 se junta com HCO3- (presente da matriz mitocondrial pois é produto da respiração celular) formando o carbamoil-fosfato, pela ação da enzima carbamoil-fosfato-sintetase I. Então, esse carbamoil-fosfato formado, que funciona como doador de grupos carbamoila, entra no ciclo da ureia.
Primeiramente, o carbamoil-fosfato doa seu grupo carbamoila para a ortinina, que forma a citrulina e libera Pi, pela ação da enzima ornitina-transcarbamoilase. Essa citrulina produzida passa da mitocôndria para o citosol. Já no citosol, ocorre a condensação de um aspartato (presente no meio) com a citrulina, formando arginino-succinato pela ação da enzima arginino-succinato-sintetase que requer o uso de ATP (ATP AMP) e de um intermediário citrulil-AMP. O arginino-succinato formado então forma fumarato e arginina, pela ação da enzima arginino-succinase. Esse fumarato formado é então convertido em malato e assim entra novamente no ciclo de Krebs para gerar energia. Já a arginina, sofre ação da enzima arginase, que cliva a arginina produzindo ureia e ornitina. A ornitina é transportada novamente para a mitocondria e assim inicia-se um novo ciclo. 
BICICLETA DE KREBS
O fumarato produzido na reação da enzima arginono-succinase também é um intermediário do ciclo de Krebs, sendo assim pode-se dizer que os ciclos (ureia e Krebs) estão interconectados, entretanto cada um opera independentemente. A ligação dos dois depende do transporte de intermediários entre a mitocôndria e o citosol.
A ligação desses ciclos é usualmente chamada de bicicleta de Krebs e se da pela lançadeira aspartato-arginino-succinato. 
REGULAÇÃO DO CICLO DA UREIA
As enzimas presentes no ciclo da ureia e a carbamoil-fosfato-sintetase I são sintetizadas em maior quantidade em animais de jejum ou com uma dieta rica em proteínas.
A enzima carbamiol-fosfato-sintetase I também pode ser regulada alostericamente, essa regulação atinge todo o ciclo da ureia, já que ela é a primeira enzima do mesmo. A carbamiol-fosfato-sintetase I é ativada alostericamente pelo N-acetil-glutamato. Este N-acetil-glutamato é formado pela junção de um glutamato com um Acetil-CoA, pela ação da enzima N-acetil-glutamato-sintase, tendo como regulador positivo a presença de arginina.