Lesões celulares - resumo

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Lesões celulares
>Recapitulando
-Célula sai da homeostase > entra em processo de adaptação > as vezes não é possível > levando a célula a sofrer uma lesão
-Lesão; reversível e irreversível 
-Lesão reversível > características morfológicas celulares: tumefação celular, degeneração gordurosa (aumento da célula em tamanho e de suas organelas principalmente retículo e as mitocôndrias > destacamento de ribossomos do R.E e consequente redução da síntese proteica; formação de bolhas na membrana e a condensação da cromatina
-Lesão irreversível > necrose e morte celular; rompimento de membrana fazendo com que o conteúdo extravase e tenha inflamação
 
>Lesões celulares
Hipertensão arterial
-Pode-se ter um processo de adaptação celular ou mecanismo de lesão (reversível/irreversível)
-Processo de adaptação por hipertrofia > aumento da resistência periférica > aumentar a síntese de proteínas 
-Mecanismos de isquemia (deficiência/ausência de suprimento sanguíneo e consequentemente de oxigênio) > tem-se morte celular -lesão irreversível-
 
Alzheimer 
-Geralmente em idosos acima de 65 anos
-Evolui conforme a idade aumenta; começa com um déficit de memória, linguagem e motora que culminam na incapacidade total do indivíduo
-Pode ocorrer morte de neurônios por apoptose
-Atrofia cerebral > morte neuronal > alargamento dos sulcos, aumento dos ventrículos (macroscopicamente)
 
--> Patogenia 
-Mecanismo de atrofia neural (adaptação celular) > diminuição de tamanho/volume da célula > para atender a demanda de forma geral > consiste na diminuição da síntese com aumento da degradação (pelas vias ubiquitina-proteossoma/autofagia)
-Lesão irreversível (apoptose)
-Atrofia neural contrária a hipertrofia 
-Processo normal: proteína precursora do amiloide > clivada pela alfa-secretase > depois pela gama-secretase > gera fragmentos solúveis/degradáveis > facilmente eliminados pelo corpo 
-Neurônio tem uma proteína transmembrana > precursora do amiloide > com função de receptora para outros tipos de proteínas (como os príons)
-Proteína precursora do amiloide > é clivada por enzimas > dependendo de como foi clivada> gera fragmentos tóxicos (peptídeo beta-amiloide -se acumulam no neurônio) ou não
-Processo alterado: devido alguma alteração gênica, mutação; a proteína precursora do amiloide é clivada > pela beta-secretase (outra parte da proteína que cliva) > depois pela gama-secretase > gerando agregados de beta-amiloides > tóxicos/poucos soluveís e acumulam-se no neurônio > com passar no tempo gera morte celular em diferentes áreas do cérebro -- agregados de beta-amiloides chamados de placas senis que é a principal causa do processo patogênico do Alzheimer 
-Toxicidade desses aglomerados causa disfunção sináptica, que leva a morte neuronal
-Quantidade excessiva de aglomerados de beta-amiloide > tóxicos> induz a hiperfosforilação da proteína tau (estabiliza microtúbulos dos neurônios) > desestabiliza os microtúbulos (as ligações dos microtúbulos perdem sua integridade pelo excesso de potássio) e também geram aglomerados tóxicos e que são chamados de emaranhados neurofibrilares
-Aumento da Apo E4 (apolipoproteína) > induz uma maior formação de agregados beta-amiloide > também sendo responsável pela morte neuronal
-Alzheimer tem que estar presente: peptídeo beta-amiloide e a proteína tau (placa senil +emaranhados neurofibrilares)
-Inicialmente o neurônio irá se atrofiar para diminuir a demanda frente a toxicidade; só que a concentração de fragmentos tóxicos só tende a aumentar > causa a morte celular da célula (lesão irreversível) 
 
Hipóxia (Lesão Reversível)
-Deficiência de oxigênio 
-Lesão oxidativa por reduzir a respiração oxidativa aeróbica
-Redução na fosforilação oxidativa > depleção de ATP
-Pode causa uma lesão reversível >>>>> e tornar-se uma lesão irreversível
-Principais causas:
-->Isquemia: (redução do fluxo sanguíneo total ou parcial) 
-->Insuficiência cardíaca congestiva > redução na oxigenação por perda da capacidade cardiorrespiratória 
-->Diminuição do transporte de oxigênio por anemia 
-->Grave perda sanguínea
-Nessas situações as células respondem primeiramente tentando sobreviver e depois vem a lesão irreversível
 
--> Mecanismo da hipóxia
-Existem dois mecanismos possíveis: ativar o fator de indução de hipóxia ou ativar as substâncias que resultam em um mesmo objetivo = evitar a morte celular 
-Aumentar a glicólise > produzir mais ATP/ aumentar a captação da glicose / diminuir gliconeogênese e a síntese de ácidos graxos
 
-Situação de hipóxia > liberado o fator 1 de indução por hipóxia > responsável pela sobrevivência da célula > estimula a transcrição de genes > liberam diferentes substâncias que irão auxiliar no objetivo de a célula sobreviver
-Situação de hipóxia > fator 1 de indução por hipóxia > liga ao CPB (fator de choque tóxico) > liberação do fator de crescimento do endotélio vascular > libera óxido nítrico para vasodilatação > aumento do GLUT-4 para aumentar a quantidade glicose e consequentemente aumentar o processo de fosforilação oxidativa para maior produção de ATP > liberação de eritopetina > aumentar a produção de hemácias e o transporte de O2
 
-Situação de hipóxia > liberada outras substâncias (adenosina, bradicinina, prostaglandinas e noradrenalina) > tem-se uma ativação de uma cascata de MAPquinase > promove a sobrevivência da célula > ativação do ciclo celular > proliferação celular por mitose > diminuição apoptose da célula (liberam-se substâncias antiapoptóticas)
 
-Situação de oxigenação normal > fator 1 de indução por hipóxia se liga a uma proteína VHL > degradação do fator via ubiquitina-proteossoma > inativação do fator 1 indução por hipóxia
 
Caso clínico
-Menos de 5 minutos > reforça lesão reversível
-Privação de oxigênio não foi suficiente para causa lesão irreversível
-Célula conseguiu se adaptar frente a situação de hipóxia
-Hipóxias causadas por: acidentes isquêmicos transitórios ou por acidentes arterioscleróticos aumentam as chances de ocorrer um AVC
 
Hepatite Aguda (Lesão irreversível)
-Lesão por agente químico = paracetamol
-Uso exagerado do medicamento pode levar a uma lesão irreversível dos hepatócitos 
--> Mecanismo
-Paracetamol sofre seu processo de metabolização no fígado
-95% do paracetamol > conjugado com o ácido glicourônico gerando um composto não tóxico e que será eliminado na urina
-5% vai ser conjugado > com o citocromo P450 > gerando um composto que é tóxico > NAPQI que causará a lesão irreversível 
-Hepatócito é uma célula estável e está em G0 > quando estimulada pode entrar no ciclo celular
-Normalmente temos enzimas glutationas que irão agir como antioxidantes > e forma um conjugado com a NAPQI que não é tóxico e será eliminado
-Overdose de paracetamol (+10g) + uso concomitante ao álcool = lesão irreversível (estimula a quantidade de citocromo P450_ formando mais composto tóxico) (também reduz a quantidade da enzima glutationa) resultando em destruição dos hepatócitos 
 
Doença de Creutzfeltd-Jakob (Lesão irreversível)
-Por alterações genéticas
-Ocorre uma mutação genética da proteína priônica (chamada príon-função de estabilizar o neurônio) > quando ocorre mutação na proteína > ocorre a doença
-Pessoa nasce com a mutação na proteína príon > continua mutada > se acumula no neurônio e destrói ele
-Algumas causas de demência
-Existe uma variante dessa doença, que é a Doença da Vaca Louca, que é uma variante dela; a alteração genética ocorre no gado e tem o mesmo mecanismo de ação (mutação - acúmulo - destruição dos neurônios); a doença começou a aparecer em humanos porque a variante que aparecia no gado ao ser consumida junto com a carne do animal contaminada, passou a induzir demência dos humanos
 
Lesão irreversível por fato imunológico; Tireoidite de Hashimoto
-Lesão celular > há morte de moléculas > referente a uma resposta imunológica
-Mecanismo de morte neuronal > caso de doenças imunológicas > perda de auto tolerância = indivíduo para de reconhecer seus própriosantígenos > e passa ataca-los e destruí-los
-Normalidade: reconhecimento do linfócito por ter sinal 1 e sinal 2 (apresenta MHC, B7 se ligando a CD28) > se não houver esses dois sinais os linfócitos não se tornam ativos
-Molécula CLTA4 > uma das formas de não reconhecer seus antígenos > é uma molécula de tolerância que impede a ativação de LynT > ela se liga a B7 na célula > impossibilitando que a B7 se ligue ao CD28 impedindo o sinal 1 e o sinal 2 > dessa forma linfócitos não são ativos 
 
-->Patogenia da tireoidite de hashimoto
-Destruição da tireoide (células foliculares)
-Deficiência imunológica > não tem molécula para induzir tolerância a algo próprio
-Ativação de células diferentes > destroem as células da tireoide
-Ativação do TCD8 > destrói diretamente as células 
-Ativação do TCD4 > induz processo inflamatório através da secreção de citocinas inflamatórias interferon-gama(IFN-gama) que recruta macrófago que irá destruir a célula da tireoide / se diferencia em plasmócito secretando anticorpos que induzem a citotoxicidade nos folículos da tireoide
-Doença provoca bócio > aumentando as chances de desenvolver outras doenças autoimunes e o indivíduo ter que tomar T3 e T4 _ podendo ocorrer fibrose em alguns casos 
 
Adaptações
-Adaptações podem evoluir para lesão reversível >>> lesão irreversível (dependendo do tempo de duração do estímulo)
-Ao atingir o ponto de não retorno (quando há lesão irreversível) > ocorrem alterações bioquímicas > ao evoluir o tempo ocorre alterações estruturais (aumento do tamanho da célula, aumento na membrana celular, aumento de organelas)
-Infarto agudo do miocárdio > célula fragmenta o núcleo e fica maior 
-Alterações evoluem de acordo com o tempo de lesão
 
Caso clínico - Infarto
-Indivíduo hipertenso0 > processo de hipertrofia (aumento da síntese de proteína) > certo momento pode sofrer uma lesão > especificamente um infarto agudo do miocárdio (caracterizado por ser uma lesão irreversível)
-Suspeita de infarto > eletrocardiograma > desnivelamento do segmento S-T (nem todos os pacientes apresentam essa alteração)
-Curva enzimática > especificamente das troponinas (I e T) e CK-MB (creatina quinase-fração MB) e também mioglobina
-Enzimas pesquisadas > procurar lesão irreversível
-Mioglobina > não é específica de lesão no miocárdio pois pode ter uma lesão em outra parte do corpo, tem se estravasamento e dessa forma ocorre aumento na circulação
-Creatina quinase fração MB (CK-MB) e troponina (Tn) T e I> específicas para lesões no miocárdio/representam lesão irreversível
-Há rompimento de membrana > enzimas extravasam 
-Atingem seus picos dentro de 24h
-Alguns pacientes não sentem a dor característica e evidentes de um infarto (como em diabéticos) e idosos
-Dosagens de marcadores > se as enzimas aumentarem e depois estabilizarem e começarem a cair > faz-se a dosagem de 15 em 15min ou de 30 em 30min> se a dosagem não voltar a subir > representa que cessou a morte celular -> determina a conduta a ser tomada = nesse caso não há necessidade entrar com uma intervenção rapidamente, é importante fazer medida profilática pois o dano já ocorreu
-Dosagem de marcadores > as enzimas estão aumentando e não caem > uma intervenção IMEDIATA é necessária > para evitar MAIS mortes celulares
-Não é possível salvar células que já morreram com a intervenção
 
Caso clínico-Hepatite
-Lesão irreversível em um tecido específico - AST/ALT (tecido do fígado) 
-Caso de Hepatite A - gera quadro agudo com manifestações inespecíficas (mal-estar, enjoo, vomito e perda de apetite)
-Marcadores: AST / ALT > transaminases > rompimento da membrana > extravasamento das enzimas
-Dosagem é feita para verificar se há lesão; não para procurar o vírus
-Lesões são desencadeadas por espécies reativas de oxigênio
-ALT: encontrada em alta concentração nos hepatócitos > muito pouco em outros tecidos > específica para lesão hepatocelular
-AST: distribuição ampla, é encontrada em hemácias, músculos estriados e coração
 
-Metabolizar o álcool > por duas maneiras > resultam no mesmo composto ACETALDEÍDO
(1)Metabolizar pela álcool-desidrogenase ou catalase nos peroxisossomos
(2)Sistema microssomal (citocromo P-450)
-Acetaldeído > mitocôndria > presença de aldeído-desigrogenase será convertido em acetil-CoA (ciclo de krebs e metabolismo lipídico)
-Durante esse processo de metabolização ocorre a formação de espécies reativas de oxigênio 
-Álcool > de forma crônica > causa lesão irreversível > altera níveis de enzimas AST/ALT > forma lesões em membranas, no DNA, ou em proteínas
-Se desestabilizar a membrana ocorre morte celular por necrose
-Durante metabolização NORMAL > há espécie reativa de oxigênio > faz lesão na membrana do hepatócito
-Uso crônico > morte por apoptose, necrose, acúmulo de gordura, processo inflamatório e fibrose