Inflamação crônica

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Para relembrar, uma visão geral sobre o que é um processo inflamatório crônico: 
Longa duração (pode durar de meses a anos);
Existem situações que podem ser agudas ou crônicas (ex: a úlcera duodenal, em um determinado momento está em um processo de agudização e dependendo do momento está no processo crônico);
Na grande maioria das vezes, não há alteração vascular e edema (em casos de atrite, por exemplo, pode haver exsudação e em um determinado momento pode haver um edema, o que é uma exceção);
É um processo contínuo (o tempo inteiro estará havendo destruição e concomitantemente estará acontecendo a tentativa de reparo.)
Então, o que caracteriza um processo inflamatório crônico é justamente haver o tempo todo o processo inflamatório, a destruição e a tentativa de reparo. Pode ou não seguir uma inflamação aguda. Geralmente segue se o agente causador não é eliminado, ou se há algum distúrbio no reparo.
Principais células do processo inflamatório crônico: macrófagos, linfócitos e plasmócitos. 
Células que PODEM também estar nesse processo: mastócitos, eosinófilos e neutrófilos.
Causas da Inflamação Crônica
Quanto mais linfócitos, mais significa que é um processo de cronicidade, mais crítico é esse processo inflamatório crônico.
Microrganismos Difíceis de Erradicar
A principal causa seria uma infecção persistente. Os principais exemplos são: microrganismos difíceis de se erradicar, como a bactéria da tuberculose, ou o Treponema pallidum, da sífilis. Esses microrganismos persistentes desencadeiam uma reação de hipersensibilidade do tipo 4, com participação de linfócitos TCD4.
Doenças Alérgicas
 Substâncias que na grande maioria das pessoas não induz uma reação, mas aqui estão representadas por uma reação de hipersensibilidade do tipo 1, que ocorre na asma, por exemplo. Na asma há uma fase muito grande de liberação de aminas vasoativas, que vai causar extravasamento de líquido, coriza, secreção de muco, decorrente do aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação devido à liberação de histaminas. Mas também há uma fase pela liberação de citocinas, onde há liberação de linfócitos, que é uma fase de destruição tecidual, e por isso se encontra num processo de cronicidade.
Doenças Inflamatórias Imunomediadas 
Na imagem representadas por artrite, onde há uma ativação excessiva desse sistema imune contra próprios antígenos, contra autoantígenos.
Principais exemplos são: artrite reumatoide, lúpus e esclerose múltipla.
Lorenzo Yan Lugli
ARTRITE REUMATOIDE
Patogenia:
No processo de artrite reumatoide há a ativação de inúmeras células inflamatórias, principalmente os linfócitos Th 1, Th 17 e de linfócitos B, que são produtores de anticorpos.
A artrite reumatoide depende de fatores genéticos e ambientais.
Fatores genéticos: quando há alguns genes específicos do MHC, então indivíduos que possuem esses genes irão ter uma maior chance de ter artrite reumatoide ou, ainda, quando há uma falha na tolerância de alguns linfócitos, ou seja, quando diminui a tolerância imunológica também vai favorecer a artrite reumatoide.
Fatores ambientais: quadros de infecção e tabagismo, por exemplo. Esses quadros infecciosos vão diminuir a quantidade de aminoácidos específicos.
Citrulinização de Autoproteínas:
Aminoácidos arginina sofrem uma modificação enzimática em citrulina, e isso que caracteriza um processo de citrulinização. 
Pois a hora que tem esse processo acontece, seu organismo começa a reconhecer isso como um antígeno, então há um reconhecimento de um corpo estranho. E, inclusive, esse processo de modificação enzimática só ocorreu por conta de fatores ambientais de diferentes processos inflamatórios.
Então, independente do fator há a ativação de linfócitos, principalmente os T17 e são eles que vão recrutar mais células inflamatórias, linfócitos Th1 que também ativam células inflamatórias principalmente os macrófagos, e linfócitos B que vão induzir a produção de anticorpos. Isso tudo causa destruição e um processo inflamatório lá na sinóvia. 
Então, quando há grande quantidade de processos inflamatórios, de enzimas inflamatórias, começa também a ter um monte de fibroblastos sendo recrutados, começa a destruir cartilagem, começa a gerar um processo de fibrose. Tudo isso começa a fazer com que haja a formação de Pannus., que gera a anquilose óssea. Isso que caracteriza a artrite reumatoide decorrente de processo inflamatório crônico.
ESCLEROSE MÚLTIPLA
Desse mesmo jeito podemos pensar na esclerose múltipla, a participação de linfócitos Th1 vai ser a principal causa dessa patogenia. 
Os linfócitos TCD 4 e Th1 vão secretar citocinas que ativam macrófagos e esses macrófagos vão começar a destruir a bainha de mielina, começando a ocorrer alterações neurológicas. 
Uma das primeiras alterações é na visão, na destruição do nervo óptico.
Na esclerose, esse processo de participação dos linfócitos Th1 que secretam citocinas inflamatórias e recrutam macrófagos evolui com focos de agudinização. Então, o indivíduo que tem a destruição da bainha de mielina, piora e melhora.
Esse processo é crônico por conta do linfócito Th1 que recruta macrófagos principalmente por meio de citocinas ILF.
PERGUNTA: “O começo do processo é por fator genético?”
RESPOSTA: Acredita-se que pode se ter um fator genético, de novo, por genes MHC (HLA). Mas, também há uma relação muito grande da esclerose com o processo de infecções, depende da infecção há mimetismo molecular, quando os anticorpos que foram produzidos para aquele processo infeccioso reagem contra seus próprios antígenos. Então essas são as duas causas, genética e processos infecciosos.
LÚPUS
Também há susceptibilidade genética por HLA, então MHC está em tudo. Mas também há fatores ambientais.
Acredita-se que no lúpus, apesar de susceptibilidade genética, as células TCD4 e linfócitos B perderam a tolerância imunológica e começam a reconhecer os antígenos nucleares. 
Fator ambiental: Se observamos os indivíduos que entram em contato com a radiação UV a célula entra em apoptose, pois houve algum defeito no gene de reparo. 
Morre por apoptose, mas não retirada adequada dos antígenos nucleares, é como se tivesse sobrado pedacinhos. E esses pedacinhos vão ser reconhecidos por anticorpos e por linfócitos que não reconhecem eles por antígenos próprios. Isso induz a ativação de mais células B que vão começar a secretar anticorpos. Esses anticorpos se ligam aos antígenos em diferentes locais. Esses imunocomplexos começam a ser depositados na pele, nos rins (lúpus pode gerar uma glomerulonefrite), nas articulações.
Ou seja, ocorre a formação de imunocomplexos, anticorpos produzidos contra os antígenos nucleares que não foram removidos completamente no caso de uma radiação UV, ou por linfócitos T e B que perderam a tolerância imunológica. Esses imunocomplexos então vão se depositar nos tecidos desencadeando o lúpus. Então pode-se dizer que há processo inflamatório crônico.
Outras causas de Processo Inflamatório Crônico que possuem o mesmo mecanismo:
SÍLICA - silicose
Na silicose o composto não é degradado e vai ser englobado por macrófagos, quando ele é englobado ele ativa inflamassoma, quando ativa inflamassoma há a secreção de citocinas inflamatórias, começa a destruição do tecido e inicia também um processo de reparo.
Após a morte há um processo de fibrose e isso gera dano alveolar. Por isso que, com o passar do tempo o indivíduo começa a desencadear falta de ar, DPOC e aumenta a chance de ter câncer.
ASBESTO – pó de amianto 
Beatriz Sabec 
Para finalizarmos, é importante falarmos das duas principais células que estão envolvidas no processo inflamatório crônico: macrófago e linfócito.
Temos que saber que, quando falamos de processo inflamatório crônico, temos dois tipos de macrófagos: M1 e M2.
M1 é a via clássica, em que a citocina presente é interferon (IFN), então tem-se:
IFN ativa macrófago, que então secreta substâncias como espécies reativas de oxigênio (EROs), óxido nítrico (NO) e enzimas lisossomaispromovem fagocitose e mais inflamação. Isso é característico de processo inflamatório agudo, que já vimos, mas também está num processo inflamatório crônico, porque temos um processo de destruição.
Quando falamos de via alternativa, temos que pensar em M2, em que as principais citocinas envolvidas são IL-4 e IL-13, sendo que ele possui efeitos anti-inflamatórios e promove fibrose, então tem a ver com reparo tecidual.
Assim, num processo inflamatório crônico, automaticamente teremos M1 e M2, ou seja: haverá macrófago M1 destruindo, e depois haverá reparo. 
PERGUNTA: “O M2 não faz parte do processo agudo? É só o M1?” 
RESPOSTA: No agudo não. No crônico, posso pensar que tenho M1 e M2, mas no agudo não, é só M1, mas depois que eu encerro o processo inflamatório, podem vir macrófagos para iniciar o reparo.
 Resumindo: O processo agudo contempla apenas a participação de M1, porém, após o processo inflamatório cessar, é possível que haja recrutamento de macrófagos para início de reparo. No processo crônico há tanto M1 quanto M2.
Na imagem existem três classes de linfócitos que estão presentes no processo inflamatório crônico: TH1, TH2 e TH17. 
Th1: secreta IFN e ativa macrófago, então vai recrutar mais macrófago para destruir mais.
Th2: libera as citocinas IL-4, IL-5 e IL-13; recruta eosinófilos (papel muito significativo em doenças parasitárias) que, frente à liberação dessas citocinas, ativam a via alternativa de ativação de macrófagos, então tem relação com o que acabamos de falar sobre reparo.
Th17: como o próprio nome diz, irá secretar IL-17, e vai recrutar mais neutrófilo, ou seja, vai gerar mais inflamação.
 
(Explicação da imagem acima): Isso é um ponto muito importante, que são as ações bidirecionais de linfócitos e macrófagos, porque quanto mais linfócitos eu tenho, mais persiste o processo inflamatório, e num processo inflamatório há essa ligação entre macrófago e linfócito, o que exacerba o processo inflamatório crônico.
Tem-se uma célula apresentadora de antígeno que engloba esse micro-organismo, e então apresenta para o Linfócito T – principalmente por meio da citocina IL-12. 
Então temos: antígeno sendo capturado pela célula apresentadora de antígeno, que vai secretar citocina IL-12 e ativar Linfócito T que, por sua vez, será responsável por secretar outras citocinas, principalmente IFN - que recruta mais macrófago - e TNF – que recruta mais neutrófilo -. 
De novo: esse macrófago ativado irá apresentar o antígeno novamente para o linfócito tem-se um ciclo, por isso que, na inflamação crônica, há o processo de destruição o tempo todo. 
Inflamação Granulomatosa
Um processo inflamatório granulomatoso é uma forma alternativa de um processo inflamatório crônico, em que se tem macrófagos ativados, e, algumas vezes, ativação de linfócito com necrose. Então quem está ativado são macrófagos e linfócitos (na maioria das vezes) e necrose, e a tentativa é de conter e erradicar esse agente que não foi passível de destruição, por isso que gera, especificamente, esse granuloma.
Quando falamos de granuloma, conseguimos ver o agente com um monte de macrófagos ativados ao seu redor (obs.: macrófagos ativados recebem o nome de células epitelióides ou células gigantes); esses macrófagos estão grandes porque estão ativados, tentando conter esse agente. 
Ao redor ainda pode-se ter, especificamente, um colar de linfócitos e, num processo inflamatório granulomatoso, ainda pode haver fibrose e necrose associadas, podendo desencadear uma disfunção nesse órgão. 
Há dois tipos de granuloma: de corpo estranho, e imune.
De corpo estranho: caracterizado por poucos linfócitos, então não há a ativação de células T; 
Imune: grande ativação de células T, tendo então uma grande concentração de linfócitos, caracterizando a interação bidirecional entre linfócito e macrófago. Então temos a ativação da resposta imune por linfócito T, com a interação entre células T e macrófagos.
Diferença entre os granulomas Th1 e Th2: citocinas inflamatórias.
No Th1, as principais citocinas são IFN e IL-12; Evidencia a participação do linfócito T para formação do granuloma tem-se muito mais fibrose e ele é muito mais organizado por causa dessas citocinas.
Já no Th2, as principais citocinas são IL-4, IL-10 e IL-13; tem menos fibrose e é menos organizado do que o Th1, evidenciando a importância da célula T na formação de um granuloma. 
Maria Eugênia Pille