Antibioticos - Relação estrutura e atividade

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Faculdade de Medicina de Campos
Disciplina: Química Farmacêutica
Aluna: Luísa da Costa Neves Vasconcelos
Antibióticos
 Antibióticos são compostos naturais ou sintéticos que atuam inibindo o crescimento de fungos ou bactérias ou causando a sua morte. Quando matam a bactéria são classificados como bactericida e, quando causa a inibição do crescimento, bacteriostáticos.
 Através de triagens de produtos naturais microbianos, entre 1940 e 1960 foram descobertos novos antibióticos, a maioria eficaz para o tratamento de bactérias Gram positivo. Entre 1960 e 1980 antibióticos semissintéticos foram introduzidos no mercado, combatendo bactérias Gram positivo e Gram negativo, análogos a antibióticos naturais já existentes, obtidos a partir de protótipos naturais microbianos.
As principais classes de antibióticos em uso clínico são, de origem natural,os β-lactâmicos, aminoglicosídeos, tetraciclinas, macrolídeos, peptídicos cíclicos (glicopeptídeos, lipodepsipeptídeos), estreptograminas, entre outros (lincosamidas, cloranfenicol, rifamicinas etc), e de origem sintética, sulfonamidas, fluoroquinolonas e oxazolidinonas.
Os antibióticos β-lactâmicos atuam inibindo irreversivelmente a enzima transpetidase, que catalisa a reação de transpeptidação entre as cadeias peptideoglicanas da parede celular bacteriana. Essa enzima leva à formação de ligações cruzadas entre as cadeias peptídicas da estrutura peptideoglicana, importante para proteção da célula, pois confere à parede celular uma estrutura rígida, importante para as variações osmóticas do meio. Como a enzima transpeptidase só está presente em bactérias confere a classe uma excelente segurança e eficácia clínica.
O anel azetidinona de quatro membros, também conhecido como anel β-lactâmico está presente em todos os antibióticos β-lactâmicos. Em sua grande maioria, os antibióticos possuem o anel central β-lactâmico fundido a outro anel de cinco (tiazolidínico) ou seis (di-hidrotiazínico) membros, formando as penicilinas ou cefalosporinas, respectivamente.  Em geral, o sistema bicíclico é fundamental para a atividade destes antibióticos, por mimetizar o resíduo dipeptídico terminal D-Ala-D-Ala da cadeia de peptideoglicana, substrato da enzima transpeptidase
O sistema bicíclico tensionado destes antibióticos contribui para o aumento da instabilidade química do anel β-lactâmico, altamente suscetível ao ataque de nucleófilos que promovem a hidrólise do grupo farmacológico. No caso das penicilinas, o oxigênio da cadeia lateral acíclica participa como nucleófilo em reação intramolecular que promove a abertura do anel β-lactâmico em meio ácido, inativando o antibiótico e inviabilizando sua administração por via oral.
Para haver um aumento na estabilidade em meio ácido pode ser adicionado grupos retiradores de elétrons no carbono α ao carbono carbonílico da cadeia lateral em penicilinas semi-sintéticas (ampicilina, amoxicilina, oxacilinas), que atua diminuindo a afinidade do oxigênio carbonílico.
As cadeias laterais são suscetíveis a mudanças e podem modular a estabilidade em meio ácido, importante para a atividade por via oral destes fármacos; a estabilidade frente às β-lactamases, enzimas bacterianas relacionadas à resistência, que hidrolisam o grupo farmacofórico destes antibióticos e, o espectro de ação frente a bactérias Gram negativo.
Os antibióticos aminoglicosídicos apresentam efeito bactericida, pois interrompem a síntese de proteína, se ligando especificamente à subunidade 30S dos ribossomos bacterianos, impedindo o movimento do ribossomo ao longo do mRNA. Esses agentes são efetivos contra bactérias Gram negativo aeróbicas, e apresentam efeito sinérgico com β-lactâmicos, devendo ter seu uso controlado devido aos efeitos ototóxicos e nefrotóxicos.
Os aminoglicosídeos possuem um grupo amino básico e uma unidade de açúcar. A estreptomicina, principal representante da classe, foi isolada em 1944 de Streptomyces griseus, um micro-organismo de solo. Os aminoglicosídeos apresentam atividade melhorada em PH levemente alcalino, em torno de 7,4, onde estão positivamente carregados, facilitando a penetração em bactérias Gram negativo.
Os aminoglicosídeos devem ser administrados por via injetável, devido à polaridade. Eles são incapazes de atravessar, eficientemente, a barreira hemato-encefálica e, portanto, não podem ser usados para o tratamento de meningites, a menos que sejam injetados diretamente no sistema nervoso central.
Os aminoglicosídeos são moléculas hidrofílicas formadas por um anel aminociclitol, derivado do inositol, ligado a um ou mais açúcares aminados, através de ligações glicosídicas. Na maior parte dos compostos utilizados na clínica, o grupo aminociclitol é 2-deoxiestreptamina, que pode ser dissubstituído na posição 4-OH e 5-OH ou 4-OH e 6-OH.
Há, entretanto, estruturalmente, três tipos de anéis, referindo-se ao anel I como o açúcar aminado que se liga na posição 4-OH do anel 2-deoxiestreptamina, o anel II corresponde ao aminociclitol (2-deoxiestreptamina), enquanto o anel III é referido como o anel do aminoaçúcar que se liga à posição 5-OH ou 6-OH do anel deoxiestreptamina. O anel IV corresponde a qualquer anel adicional ligado ao anel III. Entretanto, há uma exceção, a estreptomicina, que possui um anel aminociclitol de estreptidina, e a espectinomicina, que apresenta três anéis fundidos, cujo anel aminociclitol é a espectinamina.
Devido ao grande número de radicais NH2 e OH, os aminoglicosídeos são considerados em por isso, apresentam um grande número de incompatibilidades químicas, de que serve de exemplo a associação com aminopenicilinas ou com cefalosporinas. 
Os antibióticos da classe dos macrolídeos atuam através da inibição da síntese proteicas, se ligando a receptores localizados na porção 50S do ribossomo, na molécula 23S do RNA, impedindo assim as reações de transpeptidação e translocação. Pode surgir resistência devido à diminuição da permeabilidade da célula ao antimicrobiano, alteração no sítio receptor da porção 50S do ribossomo e inativação enzimática.
Os macrolídeos naturais caracterizam-se pela presença de lactonas macrocíclicas de origem policetídica de 14 ou 16 membros, apresentam um grupo cetônico, um ou dois amino-açúcares unidos ao núcleo por ligações glicosídicas, um açúcar neutro ligado ao amino-açúcar ou ao núcleo, além de um grupo di-metilamínico no resíduo de açúcar, o que explica a basicidade destes antibióticos e torna possível a preparação de seus sais. Os derivados semi-sintéticos podem apresentar anel macrocíclico de 15 membros (azitromicina). 
A eritromicina foi isolada pela primeira vez em 1952 e atua frente à maioria dos patógenos respiratórios, sendo amplamente prescrita a crianças por ser considerada segura. Possui amplo espectro de ação, incluindo bactérias Gram positivas, treponemas, micoplasma e clamídias. Entretanto, como possui limitado espectro de ação e estabilidade em meio ácido, gera uma fraca biodisponibilidade e diversos efeitos colaterais, como inibição do metabolismo de fármacos, influencia na motilidade gastrointestinal e ações pró-arrítmicas. 
 Antibióticos macrolídeos de segunda geração, como roxitromicina, claritromicina e azitromicina, foram gradativamente substituindo a eritromicina, superando seu espectro de atividade, melhorando a atividade e os perfis físico-químico e farmacocinético, além de atenuar os efeitos colaterais. A claritromicina, por exemplo, é altamente ativa contra bactérias gram positivas, sendo de 2 a 4 vezes mais ativa do que a eritromicina contra a maioria dos estreptocos e estafilococos sensíveis a oxacilina, enquanto a azitromicina, por possuir no anel de lactona um átomo de nitrogênio, aumentou o espectro de atividade da droga, garantindo um nível tecidual sustentado, superior ao nível sérico, proporcionando uma meia-vida tecidual prolongada, permitindo a diminuição da dose durante o tratamento. Além disso, a azitromicina difere-se dos medicamentos supracitados por possuir maior atividade contra bactérias gram negativas, em particulara H. influenzae.
O cloranfenicol foi isolado a primeira vez do micro-organismo Streptomyces Venezuela, atualmente é sintetizado e somente o isômero R,R é ativo. Por muitas décadas o cloranfenicol foi a única droga realmente eficaz no tratamento de salmoneloses, inclusive a S. typhi.
O cloranfenicol liga-se à subunidade 30S do ribossomo e inibe o movimento dos ribossomos ao longo do mRNA, provavelmente pela inibição da peptidil transferase, responsável pela extensão da cadeia peptídica, tendo assim, uma ação bacteriostática. Porém, pode ser bactericida contra algumas espécies como S. pneumoniae, H. influenzae e N. meningitidis, através de mecanismo ainda pouco elucidado. Por se ligar na mesma região que os macrolídeos e as lincosamidas, eles não podem ser administrados em associação. Pois os grupamentos nitro e grupamentos álcool estão envolvidos nessas interações. O grupo dicloroacetamida, porém, pode ser substituído por outros grupos eletronegativos.
O Cloranfenicol apresenta dois centros quirais. A inativação se dá por acetilação das hidroxilas, portanto, devem estar livres para a susbtancia apresentar atividade biológica. Além disso, a amina deve ser sempre secundária, pois se for terciária torna-se inativa.
 
As tetraciclinas são antibióticos policetídicos bacteriostáticos de amplo espectro e bastante eficazes frente a diversas bactérias aeróbicas e anaeróbicas, espiroquetas, riquétsias, micoplasma, clamídias e alguns protozoários além de bactérias Gram positivo e Gram negativo.
As tetraciclinas entram na célula por difusão, em um processo que demanda gasto de energia, atua inibindo a síntese de proteínas através da ligação com a subunidade 30S dos ribossomos, de maneira reversível, impedindo a ligação do aminoacil-tRNA. Como resultado, a adição de novos aminoácidos para o aumento da cadeia proteica é bloqueada, impedindo a liberação de proteína. 
Há uma maior seletividade frente aos ribossomos bacterianos quando comparados aos ribossomos eucariotos. O uso de tetraciclinas como primeira escolha na terapia antibiótica tem reduzido devido ao aumento de resistência antibiótica aos medicamentos dessa classe. Entretanto, a tigeciclina, um derivado semi-sintético dessa classe, que inibe a bomba de efluxo gera interesse nessa classe de antibióticos.
As tetraciclinas não são indicadas para crianças e gestantes, pois, se depositam em tecidos recém-formados, devido a presença de formas de equilíbrio ceto-enólico, essa classe apresenta capacidade de quelar metais formando pontes de hidrogênio, principalmente o cálcio, podendo haver acumulo desses antibióticos em dentes e ossos em formação, num processo irreversível.
Essa classe de antimicrobianos caracteriza-se pelo esqueleto do ectaidronaftaceno, que é formado por quatro anéis condensados, e pelo seu amplo espectro de ação. A tetraciclina também possui cinco centros quirais. O grupamento 2-amida de um dos átomos de hidrogênio pode ser substituído e a fração 4-metilamino ser removido sem que haja a perda da atividade da molécula.
O sistema conjugado formado pelos átomos de carbono 10 e 12, no qual o oxigênio se dispõe nas posições 10, 11, 12 parece ser essencial para a atividade em compostos de atividade mínima ou completamente inativos.
Além disso, a esterioquímica correta dos substituintes no carbono 5, a epimerização ou desidrogenação causa perda sensível de atividade.
 
 Tetracilina
Os antibióticos glicopeptídicos têm se tornado os fármacos de primeira linha no tratamento de infecções por bactérias Gram positivo com resistência a diversos antibióticos. A vancomicina, primeiro antibiótico glicopeptídico introduzido na prática clínica em 1959, foi isolada de amostras de solo de Streptomyces orientalis  e apresenta uma conformação rígida importante para a atividade.
 Os glicopeptídeos inibem a biossíntese da parede celular bacteriana pela complexação com o resíduo dipeptídico terminal D-Ala-D-Ala das cadeias peptídicas que constituem a parede celular. Tal complexação impede que o substrato esteja disponível para a ação da transpeptidase, o que acaba inibindo a reação de transpeptidação. O desenvolvimento de resistência bacteriana a estes antibióticos é mais lento, entretanto os enterococos desenvolveram resistência aos glicopeptídeos, particularmente à vancomicina, devido a alterações genéticas na bactéria (gen vanA) que diminuíram o tropismo da droga pelo microrganismo e os estafilococos, que acredita-se que possa ser pelo espessamento da parede celular bacteriana. Sugere-se, também, que possa ter ocorrido através da aquisição do gen vanA de um enterococo resistente à vancomicina.
Essa classe de antibióticos é restrita ao tratamento de infecções causadas por bactérias Gram positivo por serem incapazes de penetrar nas membranas de bactérias Gram negativo. A vancomicina é, em geral, o antibiótico de última escolha frente a patógenos Gram positivo resistentes. 
Os antibióticos glicopeptídeos são constituídos por grandes estruturas cíclicas complexas, contendo em sua molécula aminoácidos e açúcares. Em consequência de sua conformação molecular, estes antibióticos são resistentes à ação de enzimas proteolíticas, como as beta-lactamases.
Nos microrganismos em reprodução, durante a formação de nova parede celular, os glicopeptídeos ligam-se e formam complexos com as unidades N-acetilglicosamina e N-acetilmurâmico-peptídeo, que iriam compor o peptidoglicano da nova parede. Desta maneira, interrompem o processo de polimerização da parede celular. Desprovidas de parede celular, as bactérias sensíveis sofrem lise, devido à elevada pressão osmótica do seu meio interno, gerando então um efeitobactericida.
As sulfonamidas, também conhecidas como sulfas são antibióticos sintéticos que começaram a ser sintetizados em 1908, mas que seu reconhecimento como agente antibacteriano apenas em 1935. As sulfonamidas apresentam um amplo espectro de ação: Gram positivo, negativo, e protozoários. Esses fármacos bloqueiam uma etapa no metabolismo do ácido fólico, por mecanismo competitivo. As células humanas conseguem aproveitar o folato exógeno no metabolismo, enquanto as bactérias precisam da produção endógena.
 O sulfametoxazol é comumente empregado em associação com o trimetoprim, uma diamino-pirimidina, associação mais conhecida como cotrimoxazol. O sulfametoxazol bloqueia a enzima di-hidropteroato sintetase, presente apenas nas bactérias, enquanto o trimetoprim inibe a di-hidrofolato redutase. Ambas as enzimas atuam na via de biossíntese do N5,N10-metileno-tetra-hidrofolato, importante cofator que fornece uma unidade de carbono na biossíntese de bases pirimidínicas constituintes dos ácidos nucleicos. A atuação destes fármacos é sinérgica no bloqueio de dois diferentes passos na via bioquímica de formação deste cofator essencial. As sulfonamidas são, portanto, agentes bacteriostáticos que atuam como antimetabólitos do ácido p-aminobenzoico, substrato para a di-hidropteroato sintetase bacteriana, que impede a formação do di-hidropteroato e, consequentemente, do N5,N10-metileno-tetra-hidrofolato.
 O termo sulfonamidas é utilizado para derivados do para-amino-benzeno-sulfonamida. A molécula possui um grupo p-NH2, que é essencial e só pode ser substituído por radicais capazes de serem convertidos in vivo em grupo amino livre. Tais substituições possuem efeitos variáveis sobre a atividade antibacteriana da molécula.
As sulfas em sua maioria são relativamente insolúveis em água, mas os sais de sódio são rapidamente solubilizados. No grupo –SO2NH2 é essencial que o enxofre esteja diretamente ligado ao anel benzênico. O substituinte p-NH2 é importante e só pode ser substituído por radicais capazes de ser convertido in vivo em grupo amino livre. As substituições feitas no grupo amina NH2 (cujo N recebeu a designação de N1) possuem efeitos variáveis sobre a atividade antibacteriana da molécula. Todavia, a substituição dos núcleos aromáticos heterocíclicos em N1 produz compostos altamente potentes. O caráter do grupo SO2 retiradorde elétrons faz com que o nitrogênio amídico torne-se parcialmente eletropositivo e o hidrogênio relativamente ácido. Essa acidez caracteriza a solubilidade e a potencialidade de efeitos adversos, visto que quanto menor a solubilidade da sulfa (hidrogênio pouco ácido), maior tendência de acúmulo da droga no organismo, ocasionando cristalúria. Então substituições em p-NH2 com radicais que saquem elétrons do nitrogênio amídico são interessantes terapeuticamente, como por exemplo, a substituição por heterocíclos. Sabe-se também que esses radicais são fortes aceptores de elétrons, o que leva ao aumento da acidez do hidrogênio amídico e elevam o potencial antibacteriano das sulfas. Além disso, esses heterocíclos aumentam a solubilidade em água nas condições fisiológicas.
As primeiras quinolonas começaram ser utilizadas no início dos anos 60, com a introdução do ácido nalidíxico na prática clínica. No início dos anos 80, houve o acréscimo de um átomo de flúor na posição 6 do anel quinolônico, que gerou as fluorquinolonas aumentando o espectro para os bacilos gram-negativos, além de boa atividade contra alguns cocos gram-positivos.
As quinolonas atuam inibindo a atividade da DNA girase ou topoisomerase II, enzima essencial à sobrevivência bacteriana. A DNA girase torna a molécula de DNA compacta e biologicamente ativa e, ao ser inibida, essa enzima faz com que a molécula de DNA passe a ocupar grande espaço no interior da bactéria e suas extremidades livres, gerando uma síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas causando a morte das bactérias. Também inibem, in vitro, a topoisomerase IV, porém não é conhecido se este fato contribui para a ação antibacteriana.
As fluoroquinolonas, entretanto, agem inibindo a topoisomerase IV de bactérias Gram positivo e apresentam seletividade maior para enzimas bacterianas quando comparada às enzimas de células humanas. Em bactérias Gram negativo, o alvo das fluoroquinolonas também é a topoisomerase II.
Quando adicionado um átomo de flúor na posição 6 há um aumento da atividade da molécula, bem como a facilitação da entrada na entrada da célula bacteriana. Enquanto se for adicionado um anel piperazínico básico na posição 7 leva ao aumento na absorção por via oral, distribuição tecidual e estabilidade metabólica. Foi observado também um aumento no nível e espectro de atividade, particularmente frente a bactérias Gram negativo como Pseudomonas aeruginosa. Muitos desses benefícios são devidos ao substituinte básico ligado à posição 7 formar um zwitterion com o ácido carboxílico da posição 3.
Quando há a introdução de um substituinte ciclopropílico na posição 1 observa-se amplo espectro de ação, enquanto a substituição do nitrogênio da posição 8 por um carbono reduz as reações adversas e aumenta a atividade frente a S. aureus. Estas modificações originaram a ciprofloxacina, o antibiótico mais ativo da classe das fluoroquinolonas frente a bactérias Gram negativo. Esse fármaco é amplamente utilizado em infecções do trato urinário, respiratório e gastrointestinal, além de infecções de pele, ossos e articulações.
 Ciprofloxacina
A classe das oxazolidinonas apresenta um amplo espectro de ação e atividade frente a bactérias resistentes a outros antibióticos que atuam a síntese de proteínas, sendo a linezolida o único membro comercializado dessa classe de antimicrobianos. As oxazolidinonas atuam inibindo a síntese de proteínas em um estagio inicial baseado no bloqueio de formação do complexo de iniciação (translação bacteriana), ligando-se diretamente a subunidade 50S do ribossomo distorcendo o local de ligação tRNAfMet e o sítio de interface com a sub-unidade 30S, inibindo assim, a síntese de proteínas bacterianas pelo impedimento da formação do complexo de iniciação 70S.
 A atividade antibacteriana das oxazolidinonas é conferida e limitada por alguns pontos estruturais essenciais como na presença de oxigênio em I e presença de oxigênio carboxílico em II. Se substituído o nitrogênio do anel oxazolidínico há uma maior atividade se substituído por um grupo arila. Havendo substituição na posição 5 do anel oxazolidínico esse substituinte deve apresentar configuração S. E, tratando-se do grupo acetamida em IV, o qual foi identificado exibir maior atividade biológica, este deve ser uma O-acetamida..
Referências:
GUIMARÃES, Denise Oliveira et. al. Antibióticos: importância terapêutica e perspectivas para a descoberta e desenvolvimento de novos agentes. Quím. Nova vol.33 no.3 São Paulo  2010
REZENDE, Patrícia. SÍNTESE DE 2-OXAZOLIDINONAS COM POTENCIAL ATIVIDADE ANTIBACTERIANA, A PARTIR DE ADUTOS DE MORITA-BAYLIS-HILLMAN. Campinas, 2007
KAISER, Carlos R. et. al. Oxazolidinonas: uma nova classe de compostos no combate ‡ tuberculose, Rev. Bras. Farm., 88(2), 2007.
Agência Nacional de Vigilância Sanitária. III. Antimicrobianos - principais grupos disponíveis para uso clínico. Disponível em: < http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/antimicrobianos.htm> Acessado em: 09/05/2019
RIBEIRO, Alexandra Manuela Ferreira. Farmacologia dos Antibióticos Aminoglicosídeos. Porto, 2017