Antibioticos - Relação estrutura e atividade
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Antibioticos - Relação estrutura e atividade


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Faculdade de Medicina de Campos
Disciplina: Química Farmacêutica
Aluna: Luísa da Costa Neves Vasconcelos
Antibióticos
 Antibióticos são compostos naturais ou sintéticos que atuam inibindo o crescimento de fungos ou bactérias ou causando a sua morte. Quando matam a bactéria são classificados como bactericida e, quando causa a inibição do crescimento, bacteriostáticos.
 Através de triagens de produtos naturais microbianos, entre 1940 e 1960 foram descobertos novos antibióticos, a maioria eficaz para o tratamento de bactérias Gram positivo. Entre 1960 e 1980 antibióticos semissintéticos foram introduzidos no mercado, combatendo bactérias Gram positivo e Gram negativo, análogos a antibióticos naturais já existentes, obtidos a partir de protótipos naturais microbianos.
As principais classes de antibióticos em uso clínico são, de origem natural,os \u3b2-lactâmicos, aminoglicosídeos, tetraciclinas, macrolídeos, peptídicos cíclicos (glicopeptídeos, lipodepsipeptídeos), estreptograminas, entre outros (lincosamidas, cloranfenicol, rifamicinas etc), e de origem sintética, sulfonamidas, fluoroquinolonas e oxazolidinonas.
Os antibióticos \u3b2-lactâmicos atuam inibindo irreversivelmente a enzima transpetidase, que catalisa a reação de transpeptidação entre as cadeias peptideoglicanas da parede celular bacteriana. Essa enzima leva à formação de ligações cruzadas entre as cadeias peptídicas da estrutura peptideoglicana, importante para proteção da célula, pois confere à parede celular uma estrutura rígida, importante para as variações osmóticas do meio. Como a enzima transpeptidase só está presente em bactérias confere a classe uma excelente segurança e eficácia clínica.
O anel azetidinona de quatro membros, também conhecido como anel \u3b2-lactâmico está presente em todos os antibióticos \u3b2-lactâmicos. Em sua grande maioria, os antibióticos possuem o anel central \u3b2-lactâmico fundido a outro anel de cinco (tiazolidínico) ou seis (di-hidrotiazínico) membros, formando as penicilinas ou cefalosporinas, respectivamente.  Em geral, o sistema bicíclico é fundamental para a atividade destes antibióticos, por mimetizar o resíduo dipeptídico terminal D-Ala-D-Ala da cadeia de peptideoglicana, substrato da enzima transpeptidase
O sistema bicíclico tensionado destes antibióticos contribui para o aumento da instabilidade química do anel \u3b2-lactâmico, altamente suscetível ao ataque de nucleófilos que promovem a hidrólise do grupo farmacológico. No caso das penicilinas, o oxigênio da cadeia lateral acíclica participa como nucleófilo em reação intramolecular que promove a abertura do anel \u3b2-lactâmico em meio ácido, inativando o antibiótico e inviabilizando sua administração por via oral.
Para haver um aumento na estabilidade em meio ácido pode ser adicionado grupos retiradores de elétrons no carbono \u3b1 ao carbono carbonílico da cadeia lateral em penicilinas semi-sintéticas (ampicilina, amoxicilina, oxacilinas), que atua diminuindo a afinidade do oxigênio carbonílico.
As cadeias laterais são suscetíveis a mudanças e podem modular a estabilidade em meio ácido, importante para a atividade por via oral destes fármacos; a estabilidade frente às \u3b2-lactamases, enzimas bacterianas relacionadas à resistência, que hidrolisam o grupo farmacofórico destes antibióticos e, o espectro de ação frente a bactérias Gram negativo.
Os antibióticos aminoglicosídicos apresentam efeito bactericida, pois interrompem a síntese de proteína, se ligando especificamente à subunidade 30S dos ribossomos bacterianos, impedindo o movimento do ribossomo ao longo do mRNA. Esses agentes são efetivos contra bactérias Gram negativo aeróbicas, e apresentam efeito sinérgico com \u3b2-lactâmicos, devendo ter seu uso controlado devido aos efeitos ototóxicos e nefrotóxicos.
Os aminoglicosídeos possuem um grupo amino básico e uma unidade de açúcar. A estreptomicina, principal representante da classe, foi isolada em 1944 de Streptomyces griseus, um micro-organismo de solo. Os aminoglicosídeos apresentam atividade melhorada em PH levemente alcalino, em torno de 7,4, onde estão positivamente carregados, facilitando a penetração em bactérias Gram negativo.
Os aminoglicosídeos devem ser administrados por via injetável, devido à polaridade. Eles são incapazes de atravessar, eficientemente, a barreira hemato-encefálica e, portanto, não podem ser usados para o tratamento de meningites, a menos que sejam injetados diretamente no sistema nervoso central.
Os aminoglicosídeos são moléculas hidrofílicas formadas por um anel aminociclitol, derivado do inositol, ligado a um ou mais açúcares aminados, através de ligações glicosídicas. Na maior parte dos compostos utilizados na clínica, o grupo aminociclitol é 2-deoxiestreptamina, que pode ser dissubstituído na posição 4-OH e 5-OH ou 4-OH e 6-OH.
Há, entretanto, estruturalmente, três tipos de anéis, referindo-se ao anel I como o açúcar aminado que se liga na posição 4-OH do anel 2-deoxiestreptamina, o anel II corresponde ao aminociclitol (2-deoxiestreptamina), enquanto o anel III é referido como o anel do aminoaçúcar que se liga à posição 5-OH ou 6-OH do anel deoxiestreptamina. O anel IV corresponde a qualquer anel adicional ligado ao anel III. Entretanto, há uma exceção, a estreptomicina, que possui um anel aminociclitol de estreptidina, e a espectinomicina, que apresenta três anéis fundidos, cujo anel aminociclitol é a espectinamina.
Devido ao grande número de radicais NH2 e OH, os aminoglicosídeos são considerados em por isso, apresentam um grande número de incompatibilidades químicas, de que serve de exemplo a associação com aminopenicilinas ou com cefalosporinas. 
Os antibióticos da classe dos macrolídeos atuam através da inibição da síntese proteicas, se ligando a receptores localizados na porção 50S do ribossomo, na molécula 23S do RNA, impedindo assim as reações de transpeptidação e translocação. Pode surgir resistência devido à diminuição da permeabilidade da célula ao antimicrobiano, alteração no sítio receptor da porção 50S do ribossomo e inativação enzimática.
Os macrolídeos naturais caracterizam-se pela presença de lactonas macrocíclicas de origem policetídica de 14 ou 16 membros, apresentam um grupo cetônico, um ou dois amino-açúcares unidos ao núcleo por ligações glicosídicas, um açúcar neutro ligado ao amino-açúcar ou ao núcleo, além de um grupo di-metilamínico no resíduo de açúcar, o que explica a basicidade destes antibióticos e torna possível a preparação de seus sais. Os derivados semi-sintéticos podem apresentar anel macrocíclico de 15 membros (azitromicina). 
A eritromicina foi isolada pela primeira vez em 1952 e atua frente à maioria dos patógenos respiratórios, sendo amplamente prescrita a crianças por ser considerada segura. Possui amplo espectro de ação, incluindo bactérias Gram positivas, treponemas, micoplasma e clamídias. Entretanto, como possui limitado espectro de ação e estabilidade em meio ácido, gera uma fraca biodisponibilidade e diversos efeitos colaterais, como inibição do metabolismo de fármacos, influencia na motilidade gastrointestinal e ações pró-arrítmicas. 
 Antibióticos macrolídeos de segunda geração, como roxitromicina, claritromicina e azitromicina, foram gradativamente substituindo a eritromicina, superando seu espectro de atividade, melhorando a atividade e os perfis físico-químico e farmacocinético, além de atenuar os efeitos colaterais. A claritromicina, por exemplo, é altamente ativa contra bactérias gram positivas, sendo de 2 a 4 vezes mais ativa do que a eritromicina contra a maioria dos estreptocos e estafilococos sensíveis a oxacilina, enquanto a azitromicina, por possuir no anel de lactona um átomo de nitrogênio, aumentou o espectro de atividade da droga, garantindo um nível tecidual sustentado, superior ao nível sérico, proporcionando uma meia-vida tecidual prolongada, permitindo a diminuição da dose durante o tratamento. Além disso, a azitromicina difere-se dos medicamentos supracitados por possuir maior atividade contra bactérias gram negativas, em particular