AULA 2 HISTO

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HISTOPATOLOGIA—UC7—AULA 2
ORGANIZAÇÃO ESTRUTURAL DO FÍGADO
Os componentes estruturais do fígado são os seguintes:
O parênquima, que consiste em placas organizadas de hepatócitos que, no adulto, têm geralmente a espessura de uma célula e são limitados por capilares sinusoidais.
O estroma de tecido conjuntivo, que é contínuo com a cápsula fibrosa de Glisson. Vasos sanguíneos, nervos, vasos linfáticos e ductos biliares seguem o seu trajeto no estroma do tecido conjuntivo.
Os capilares sinusoidais (sinusoides), que são os canais vasculares entre as placas de hepatócitos.
Os espaços perissinusoidais (espaços de Disse), que se localizam entre o endotélio sinusoidal e os hepatócitos.
A) LÓBULO HEPÁTICO: 
Existem três maneiras de descrever a estrutura do fígado em termos de unidade funcional: o lóbulo clássico (de formato poligonal), o lóbulo porta (de formato triangular) e o ácino hepático (uma área em formato de losango que contém três zonas e fornece melhor correlação entre perfusão sanguínea, atividade metabólica e patologia hepática).
O lóbulo hepático clássico é formado por massa de tecido com formato aproximadamente hexagonal. Consiste em pilhas de placas anastomosadas de hepatócitos, com uma célula de espessura, intercaladas por um sistema anastomosado de vasos sinusoides que perfundem as células com uma mistura de sangue porta e arterial. No centro do lóbulo, há uma vênula relativamente grande, a vênula hepática terminal (veia central do lóbulo), para a qual drenam os sinusoides. As placas de células, bem como os sinusoides, irradiam-se a partir da veia central para a periferia do lóbulo.
Nos ângulos do hexágono, estão as áreas porta (canais porta), que consistem em um estroma de tecido conjuntivo frouxo caracterizado pela existência das tríades porta. Esse tecido conjuntivo é contínuo com a cápsula fibrosa do fígado.
Nas margens do canal porta, entre o estroma de tecido conjuntivo e os hepatócitos, há um pequeno espaço denominado espaço periportal (espaço de Mall).
Figura 1 A) Lóbulo de um porco B) Lóbulo humano
O ácino hepático é uma interpretação funcional da organização do fígado. Consiste em locais adjacentes de regiões hexagonais vizinhas de lóbulos clássicos parcialmente separados por vasos sanguíneos distribuidores. As zonas, marcadas com 1, 2 e 3, são supridas com sangue, que é mais oxigenado e mais rico em nutrientes na zona 1 e menos oxigenado e menos rico em nutrientes na zona 3. Em consequência do fluxo sanguíneo sinusoidal, o gradiente de oxigênio, a atividade metabólica dos hepatócitos e a distribuição das enzimas hepáticas variam nas três zonas. A distribuição do dano hepático em consequência de isquemia e exposição a substâncias tóxicas pode ser explicada quando se utiliza essa interpretação zonal.
Figura 2 Ácino Hepático
B) VEIA CENTRAL DO LÓBULO HEPÁTICO 
A veia central é um vaso de parede fina que recebe sangue dos sinusoides hepáticos. O revestimento endotelial da veia central é circundado por pequenas quantidades de fibras de tecido conjuntivo dispostas em espiral. A veia central, assim designada em virtude de sua posição central no lóbulo clássico, constitui, na realidade, a vênula terminal do sistema de veias hepáticas e, portanto, é mais apropriadamente denominada vênula hepática terminal.
C) ESPAÇO PORTA-HEPÁTICO 
Os vasos sanguíneos que ocupam os canais porta são denominados vasos interlobulares.
D) ARTERÍOLA DO ESPAÇO PORTA-HEPÁTICO 
A estrutura da artéria hepática assemelha-se àquela de outras artérias (i. e., contém uma parede muscular espessa). Além de fornecer sangue arterial diretamente aos sinusoides, a artéria hepática também fornece sangue arterial ao tecido conjuntivo e a outras estruturas dos canais porta maiores.
E) VÊNULA DO ESPAÇO PORTA-HEPÁTICO 
A estrutura da veia porta do fígado e de seus ramos no fígado é típica das veias em geral. O lúmen é muito maior que o da artéria associada a ela.
F) DUCTO BILÍFERO OU DUCTO DO ESPAÇO PORTA-HEPÁTICO
G) HEPATÓCITO 
Os hepatócitos constituem as placas celulares anastomosadas do lóbulo hepático.
O hepatócito é uma célula poliédrica. O citoplasma do hepatócito é geralmente acidofílico. Os núcleos dos hepatócitos são grandes e esféricos e ocupam o centro da célula e são binucleadas. Os peroxissomos são numerosos nos hepatócitos e estão envolvidos em muitos processos de desintoxicação que ocorrem no fígado por meio da catalase. O REL nos hepatócitos pode ser extenso, mas varia de acordo com a atividade metabólica.
A superfície basal dos hepatócitos tem contato com o espaço perissinusoidal (de Disse), enquanto a superfície apical está conectada com o hepatócito adjacente, formando um canalículo biliar. 	
Figura 3 O Hepatócito
H) CAPILAR SINUSÓIDE HEPÁTICO
Os sinusoides hepáticos são revestidos por um endotélio descontínuo e fino. Os sinusoides hepáticos diferem de outros sinusoides pela existência de um segundo tipo de célula, o macrófago sinusoidal estrelado ou célula de Kupffer. Assim como outros membros do sistema fagocítico mononuclear, as células de Kupffer originam-se a partir de monócitos.
O espaço perissinusoidal (espaço de Disse) é o local de troca de materiais entre o sangue e as células hepáticas.
O espaço perissinusoidal fica entre as superfícies basais dos hepatócitos e as superfícies basais das células endoteliais e das células de Kupffer que revestem os sinusoides. Pequenas microvilosidades irregulares projetam-se para dentro desse espaço a partir da superfície basal dos hepatócitos. O outro tipo de célula encontrado no espaço perissinusoidal são as células estreladas hepáticas (células de Ito) que armazenam vitamina A; no entanto, em condições patológicas, diferenciam-se em miofibroblastos e sintetizam colágeno.
A linfa hepática origina-se no espaço perissinusoidal.
O plasma que permanece no espaço perissinusoidal drena para o tecido conjuntivo periportal, em que há um pequeno espaço, o espaço periportal (espaço de Mall), entre o estroma do canal porta e os hepatócitos mais externos. A partir desse local, o líquido adentra nos capilares linfáticos que transitam com os outros componentes da tríade porta.
I) TRAMA RETICULAR DA VEIA CENTRAL DO LÓBULO HEPÁTICO/TRAMA RETICULAR DO ESPAÇO PORTA-HEPÁTICO/TRAMA RETICULAR PERICAPILAR
 
São as fibras que revestem certas estruturas do fígado.
OS MECANISMOS DE PRODUÇÃO DE BILIRRUBINA, ASSIM COMO O TRANSPORTE SANGUÍNEO E METABOLISMO HEPÁTICO
A bilirrubina é um pigmento amarelo, produto final do metabolismo do heme, derivado sobretudo da hemocaterese ou destruição fisiológica das hemácias senescentes, com cerca de 120 dias de vida, que ocorre predominantemente no sistema fagocítico mononuclear. Rompida a hemácia, a hemoglobina libera a globina do heme. 
Sob ação da hemeoxigenase, o núcleo tetrapirrólico abre-se e libera o átomo de ferro, formando-se um pigmento intermediário, a biliverdina, processo no qual são indispensáveis oxigênio e NADPH. A biliverdina é um composto instável que, sob ação da enzima biliverdina redutase, transforma-se em bilirrubina não conjugada (BNC), a qual, por ser pouco hidrossolúvel, circula ligada à albumina. 
O fígado ocupa papel central no metabolismo da bilirrubina, sendo responsável por sua captação, conjugação e excreção.
Em condições normais, a bilirrubina não conjugada é rapidamente captada e metabolizada pelo fígado que a prepara para ser eliminada. 
Estudos sugerem que a bilirrubina se dissocia da albumina nos sinusóides e é transportada através da membrana plasmática dos hepatócitos envolvendo a participação de proteínas transportadoras. 
Uma vez transferida para dentro do hepatócito, a bilirrubina provavelmente se liga, pelo menos em parte, a uma proteína citoplasmática denominada ligandina. Essa ligação pode impedir o efluxo dessa substância do hepatócito para o plasma. Acredita-se que existam proteínas transportadoras responsáveis pelo transporte da bilirrubina da membrana plasmática até o retículo endoplasmático. 
No retículo, a bilirrubina não conjugada, que é lipossolúvel,é convertida pela ação da enzima UDP-glicuronosil transferase em compostos solúveis em água que são o monoglicuronato (15% do total) e o diglicuronato (85% do total) de bilirrubina. Esses compostos são passíveis de rápido transporte através da membrana canalicular para a bile. O processo de excreção de bilirrubina para o canalículo biliar requer energia, sendo um dos passos mais susceptíveis de comprometimento quando a célula hepática é lesada.
Uma vez excretada do hepatócito, a bile é transportada dos canalículos biliares para os dúctulos, destes para os ductos interlobulares e destes para os ductos septais, e, assim, sucessivamente, até atingir os dois principais ductos hepáticos que emergem dos lobos direito e esquerdo do fígado. Os dois ductos formam o ducto hepático comum, o qual, após unir-se com o ducto cístico e formar o ducto biliar comum, desemboca no duodeno.
A bilirrubina conjugada ou direta é polar e não absorvida pelo intestino delgado. Uma vez no íleo terminal e cólon, a bilirrubina é hidrolisada por enzimas bacterianas (betaglicuronidases) formando-se o urobilinogênio. Este é não polar e somente uma mínima parcela é absorvida no cólon. Em condições normais essa parcela é reexcretada pelo fígado na bile (90% do total) e pelos rins (10% do total). Em situação de disfunção hepática, a reexcreção biliar de urobilinogênio pode diminuir, aumentando a parcela eliminada na urina.
Em condições normais, a urina contém somente traços de bilirrubina. A bilirrubina não conjugada, como é firmemente ligada à albumina, não é filtrada pelos glomérulos renais e, não sendo também secretada pelos túbulos renais, não é excretada na urina. Uma fração da bilirrubina conjugada liga-se à albumina, enquanto uma pequena fração permanece não ligada, sendo filtrada pelos rins e eliminada na urina.
IDENTIFICAR AS PRINCIPAIS CAUSAS DE ICTERÍCIA 
As causas para a icterícia tanto podem estar relacionadas tanto à problemas no fígado e hemólise, como também defeitos nas vias de condução do metabolismo da bilirrubina. Muitas dessas doenças são: Anemia falciforme, Talassemia, Síndrome de Gilbert, Síndrome de Crigler-Najjar, Hepatites, Cirrose hepática, Esteatose hepática grave, Cirrose biliar, Obstrução das vias biliares em decorrência da presença de cálculos e Câncer.
A FISIOPATOLOGIA DA ICTERÍCIA DO RECÉM NASCIDO 
A icterícia constitui-se em um dos problemas mais frequentes do período neonatal e corresponde à expressão clínica da hiperbilirrubinemia, que é definida como a concentração sérica de bilirrubina indireta (BI) maior que 1,3 a 1,5 mg/dL ou de bilirrubina direta (BD) superior a 1,5 mg/dL, desde que esta represente mais do que 10% do valor de bilirrubina total (BT).
No período neonatal, na maioria das vezes, a icterícia decorre de um aumento da fração indireta da bilirrubina e apresenta uma evolução benigna. No entanto, um pequeno número de pacientes com níveis “críticos” elevados de BI pode desenvolver a encefalopatia bilirrubínica, que ao exame anátomo-patológico caracteriza-se pela coloração amarelada dos núcleos da base, sendo denominada “kernicterus”.
Icterícia fisiológica
FISIOLOGICAMENTE, 98% dos RN apresentam níveis séricos de bilirrubina total acima de 1 mg/dL durante a primeira semana de vida, sendo que cerca de dois terços ou mais desenvolvem icterícia com valores superiores a 5 mg/dL. Várias são as limitações do metabolismo da bilirrubina que explicam a icterícia fisiológica, tais como: a sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito e a menor capacidade de captação, conjugação e excreção hepática da bilirrubina.
A circulação êntero-hepática elevada de bilirrubina decorre da escassa flora intestinal e da maior atividade da enzima beta-glicorunidase na mucosa intestinal. Existe diminuição da conversão de mono e diglicuronídeos de bilirrubina em urobilinogênio;
O RN apresenta captação hepática limitada da bilirrubina nos primeiros três a quatro dias devido à deficiência de ligandina, principal proteína carreadora da bilirrubina dentro do hepatócito;
Além disso, a conjugação hepática deficiente decorre da atividade diminuída da glicuronil-transferase;
A excreção hepática de bilirrubina também é limitada, ocorrendo contra o gradiente de concentração, uma vez que o nível biliar é muito superior ao citoplasmático no hepatócito.
Icterícia patológica
Icterícia que ocorre por sobrecarga de bilirrubina no hepatócito, deficiência/inibição da conjugação da bilirrubina ou colestase. Frequentemente, a bilirrubina sérica já atinge nível maior que 12 mg/dl nas primeiras 24 horas de vida.
FORMA PRECOCE: 
 RN amamentado exclusivamente com LM são fisiologicamente mais ictéricos; 
 Ocorre um aumento na circulação entero-hepática devido à ingestão d e leite insuficiente, relacionada às dificuldades do início da amamentação e a menor eliminação de mecônio. 
FORMA TARDIA: 
 Tem um início mais demorado, ao redor do 4º dia não ocorre queda nos índices de bilirrubina, continuando a subir até 14º dia de vida. 
 Mecanismo patogênico: fatores do leite materno que interferem no metabolismo da bilirrubina
Complicações 
Encefalopatia bilirrubínica aguda 
Manifestação neurológica aguda e eventualmente reversível, secundária à toxicidade da bilirrubina no sistema nervoso central nas primeiras semanas após o nascimento. Inicialmente, o RN apresenta-se letárgico, hipotônico e com dificuldade de sucção, evoluindo com irritabilidade, hipertermia, choro agudo e hipertonia extensora de pescoço e tronco, podendo progredir para apnéia, convulsões, coma e morte. 
Kernicterus 
Forma crônica e permanente da encefalopatia bilirrubínica. O RN desenvolve paralisia cerebral atetoide, neuropatia auditiva, displasia dentária, e ocasionalmente, deficiência mental.
RECONHECER AS PRINCIPAIS SÍNDROMES HIPERBILIRRUBÍNICAS HEREDITÁRIAS
Icterícia por excesso de oferta de bilirrubina não conjugada
Surge nos casos de hemólise, pela grande quantidade de bilirrubina formada. Tal acontece nas anemias hemolíticas das mais variadas causas, de modo mais importante na ERITROBLASTOSE FETAL, pelo risco de kernicterus. Excesso de oferta pode raramente ter outras origens: aproximadamente 20% da bilirrubina circulante formam-se a partir de outras fontes além da hemoglobina. A BNC pode derivar também da destruição de precursores anormais de eritrócitos, como na eritropoese ineficaz. Nas anemias hemolíticas, é típica a tríade: anemia, icterícia (à custa de BNC) e esplenomegalia, já que o baço é o órgão em que a hemólise ocorre predominantemente.
Icterícia por defeitos na conjugação da bilirrubina
 A forma mais conhecida é a deficiência da enzima UGT-1A1, encontrada na doença de Crigler-Najjar. Existem também situações em que a enzima está presente em quantidade normal mas é inibida por fatores pouco conhecidos, provavelmente relacionados com estrógenos existentes no leite materno (hiperbilirrubinemia da amamentação) ou no soro da mãe e/ou do recém-nascido (doença de Lucey-Driscoll). De acordo com sua gravidade, a doença de Crigler-Najjar é dividida em dois tipos.
Tipo 1: Transmitida por herança autossômica recessiva, a atividade da UGT-1A1 é nula, a BC está ausente na bile e a BNC atinge níveis plasmáticos muito altos, acima de 25 mg/dL. As crianças morrem devido ao kernicterus, geralmente no primeiro ano de vida, embora fototerapia possa reduzir pela metade os níveis de bilirrubinemia. Indutores enzimáticos, como o fenobarbital, são ineficazes, sendo o transplante hepático o único recurso capaz de salvar a criança da encefalopatia e da morte.
Tipo 2: Tem padrão de herança autossômico dominante. Embora a UGT-1A1 não seja detectada pelos métodos habituais no fígado, os níveis séricos de BNC são muito mais baixos do que no tipo 1 (abaixo de 25 mg/dL), e o uso de fenobarbital tem resposta terapêutica notável. Este procedimento, juntamente com a fototerapia, permite que a criança chegue à fase adulta sem as temíveis sequelas neurológicas do kernicterus.
A doença de Gilbert atinge 2 a 5% da população, tem caráter familial e pode ser consideradauma forma mínima da doença de Crigler-Najjar, já que nela os níveis de BNC são bem mais baixos (1 a 5 mg/dL) e não há consequências clínicas. Além da pequena deficiência na atividade da UGT-1A1 (cerca de 30%), pode haver também diminuição no transporte intracelular da BNC até a fração microssomal, devido provavelmente a falta de ligandina, o que colocaria a doença de Gilbert também no grupo das alterações do metabolismo da bilirrubina.
ATLAS DO FÍGADO:
FIGURA 1
FIGURA 2