Módulo III - Problema 3

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Módulo III - Metabolismo
Problema 3
Termos Desconhecidos: recirculação enterohepática, esfíncter de Oddi
Objetivos: 
1 - Descrever os aspectos anatômicos, histológicos e fisiológicos (função digestiva) do TGI baixo (até o delgado)
INTESTINO DELGADO
HISTOLOGIA
· CAMADA MUCOSA:
· Células absortivas (enterócitos): colunares altas com microvilosidades
· Células caliciformes: Menos abundantes no duodeno e vão aumentando sua frequência em direção ao íleo, produzem glicoproteínas ácidas do tipo mucina (proteger e lubrificar a parede do intestino)
· Células de Paneth: Localizadas na porção basal das criptas intestinais, células exócrinas com grandes grânulos de secreção (lisozimas e defensina)
· Células tronco: Localizadas no terço basal das criptas entre as células de Puneth
· Células M: Apresentam muitos linfócitos e macrófagos
· A lâmina própria é formada por TCPD frouxo e contem muita vascularização e nervos
· A muscular da mucosa não apresenta nenhuma peculiaridade 
· CAMADA SUBMUCOSA: forma as glândulas duodenais, que secretam muco alcalino na porção inicial do duodeno
· CAMADA MUSCULAR: Circular interna e longitudinal externa
· INERVAÇÃO: 
· Componente intrínseco 
· Plexo nervoso mioentérico – entre as camadas musculares
· Plexo nervoso submucoso
· Componente extrínseco: pertence ao SNA
· Fibras nervosas colinérgicas parassimpáticas
· Fibras nervosas adrenérgicas simpáticas
FÍGADO
Funções:
· Contribuições para o metabolismo de todo corpo
· Destoxificação
· Excreção de produtos residuais ligados às proteínas e de produtos residuais lipossolúveis
· a maior parte do sangue que chega ao fígado é venoso e provém do intestino trazido pela veia porta. 
· Fissura transversal na face visceral entre os lobos caudado e quadrado
· Local onde a veia porta e a artéria hepática entram no fígado e os ductos hepáticos saem
HISTOLOGIA
· Revestimento: capa delgada de tecido conjuntivo que se torna mais espessa no Hilo (por onde a veia porta e a artéria hepática penetram o fígado, por onde saem os ductos hepáticos direito e esquerdo, revestidos por tecido conjuntivo)
· Hepatócitos: Células poliédricas, que entram em contato com o capilar sinusoide pelo espaço de Disse. O encontro entre dois hepatócitos eles delimitam um espaço tubular chamado canalículo biliar. Primeira porção do sistema dos ductos biliares
· Os hepatócitos, que se constituem no principal tipo de célula do fígado, estão dispostos em cordões anastomosados que formam placas ao redor das quais circula grande volume de sangue. 
· O fígado recebe fluxo elevado de sangue, que é desproporcional à sua massa, o que garante que os hepatócitos recebam grandes quantidades de O2 e nutrientes. As placas de hepatócitos constituem o parênquima hepático e são irrigadas por um conjunto de sinusoides, cavidades de baixa resistência que recebem sangue de ramos da veia porta e da artéria hepática. 
· Os sinusoides são diferentes dos capilares encontrados nos outros órgãos. Durante o jejum, muitos sinusoides estão colapsados, mas podem ser recrutados, de modo gradual, à medida que o fluxo de sangue porta aumenta no período que se segue à refeição, quando os nutrientes absorvidos são transportados para o fígado. Por causa da baixa resistência das cavidades sinusoidais, o fluxo sanguíneo pelo fígado pode aumentar consideravelmente, sem que ocorra elevação concomitante de sua pressão. No final, o sangue drena para os ramos centrais da veia hepática. As células endoteliais que revestem a parede dos sinusoides também são incomuns. Elas contêm aberturas especializadas, conhecidas como fenestrações, que são amplas o suficiente para permitir a passagem de moléculas tão grandes quanto a albumina. Além disso, as células endoteliais dos sinusoides não têm membrana basal, a qual poderia, se presente, representar barreira à difusão. Essas características permitem que substâncias ligadas à albumina atinjam os hepatócitos e sejam captadas por eles. Os sinusoides também contêm células de Kupffer. Abaixo do endotélio sinusoidal, separando esse endotélio dos hepatócitos, existe fi na camada de tecido conjuntivo frouxo, denominada espaço de Disse que, da mesma forma, impõe pouca resistência ao movimento das moléculas, até mesmo, das grandes, como a albumina, em circunstâncias normais. O espaço de Disse também é o sítio de outro tipo importante de célula hepática, a célula estrelada. Essas células atuam como sítios de armazenamento de retinoides, além disso são a fonte de fatores de crescimento importantes para os hepatócitos. Em condições anormais, as células estreladas são ativadas, passando a sintetizar grandes quantidades de colágeno, o que contribui para a disfunção do fígado. Os hepatócitos também constituem o ponto de origem do sistema biliar. Embora os hepatócitos sejam considerados células epiteliais, com membranas apical e basolateral, a disposição espacial desses dois domínios celulares difere da vista no epitélio colunar simples, como o que reveste o trato gastrointestinal. Mais precisamente, no fígado, a superfície apical do hepatócito ocupa apenas a pequena fração da membrana celular, e as membranas apicais das células adjacentes se opõem umas às outras, formando um canal entre elas, conhecido como canalículo. O papel dos canalículos é o de drenar a bile, produzida no fígado, para o interior de dúctulos biliares, que são revestidos por células epiteliais colunares, do tipo clássicos, chamadas colangiócitos. Por fim, os dúctulos biliares drenam para grandes ductos biliares que coalescem, formando os ductos hepáticos direito e esquerdo, que permitem a saída da bile do fígado. Esses últimos ductos, por sua vez, formam o ducto hepático comum, de onde a bile pode fluir, dependendo das relações de pressão vigentes, para a vesícula biliar, passando pelo ducto cístico, ou para o intestino, descendo pelo ducto biliar comum. Existe outra característica da organização estrutural do fígado que se destaca por sua importância clínica. Os ramos da veia hepática, da artéria hepática e dos ductos biliares cursam, em paralelo, pela chamada tríade hepática. Por um lado, os hepatócitos mais próximos dessa tríade são chamados periportais, ou hepatócitos da “zona 1”. Eles recebem o maior suprimento de oxigênio e de nutrientes. Por outro lado, os hepatócitos que estão mais próximos dos ramos da veia hepática são chamados pericentrais, ou hepatócitos da “zona 3”. Estes últimos são mais sensíveis à isquemia, ao passo que os primeiros são mais sensíveis à lesão oxidativa. Portanto, a localização das células lesadas, na biópsia, pode fornecer pistas sobre a causa de determinada lesão hepática. Em circunstâncias normais, as células da zona 1 são mais ativas nas funções de destoxificação. Já nos casos de doença hepática, as células da zona 2 (situadas entre as zonas 1 e 3) e da zona 3 podem ser recrutadas de modo gradual, o processo comparável ao conceito de reserva anatômica. De modo inverso, acredita-se que as células da zona 3 sejam mais ativas na síntese dos ácidos biliares.
· Veia porta: sangue proveniente do trato digestivo, pâncreas e baço
· Artéria hepática: contém sangue proveniente do tronco celíaco da aorta abdominal
· Ducto: Revestido por epitélio cúbico, transporta a bile sintetizada pelos hepatócitos
· Sinusoides hepáticos: Capilares que estão distribuídos entre as placas no lóbulo 
· Células de Kupffer: Metabolizar hemácia vermelha, digerir hemoglobina, secretar proteínas relacionadas com processo imunológico, destruir bactérias que eventualmente penetrem o sangue portal
· Células de Ito: Armazenadoras de lipídeos, contêm inclusões lipídicas ricas em vitamina A, síntese de várias proteínas da matriz extracelular, captação, armazenamento e liberação de retinoides, secreção de fatores de crescimento e citocinas, regulação do diâmetro do lúmen sinusoidal em resposta a diferentes fatores reguladores
FISIOLOGIA:
· FUNÇÕES METABÓLICAS: Os hepatócitos contribuem para o metabolismo dos principais nutrientes: carboidratos, lipídios e proteínas. Assim, o fígado desempenha papel importante no metabolismoda glicose ao se encarregar da gliconeogênese, a conversão de outros açúcares em glicose. O fígado também armazena glicose na forma de glicogênio, nos momentos em que ela está em excesso (como no período pós-prandial), e libera a glicose armazenada para a corrente sanguínea, quando ela é necessária. Esse processo hepático é conhecido como “função tampão da glicose”. Os hepatócitos também participam do metabolismo dos lipídios. Essas células são fonte, particularmente, rica em enzimas metabólicas engajadas no processo de oxidação dos ácidos graxos, que fornece energia para outras funções do corpo. Os hepatócitos também convertem produtos do metabolismo dos carboidratos em lipídios, que podem ser armazenados no tecido adiposo e sintetizam grandes quantidades de lipoproteínas, colesterol e fosfolipídios. Esses dois últimos são importantes para a biogênese das membranas celulares. Além disso, os hepatócitos convertem parte considerável do colesterol sintetizado em ácidos biliares, substâncias que serão estudadas mais adiante, neste capítulo. O fígado também desempenha papel vital no metabolismo das proteínas. Ele sintetiza todos os chamados aminoácidos não essenciais, cuja presença não é necessária nos alimentos consumidos, além de participar da interconversão e da desaminação dos aminoácidos, processos cujos produtos podem entrar nas vias biossintéticas, relacionadas à síntese de carboidratos. Com exceção das imunoglobulinas, o fígado sintetiza quase todas as proteínas presentes no plasma, sobretudo a albumina, que determina a pressão oncótica do plasma, bem como a maioria dos fatores de coagulação.
· DESTOXIFICAÇÃO: Como tal, o fígado está em local estratégico para receber não apenas os nutrientes absorvidos, mas também as moléculas absorvidas que são potencialmente nocivas, como os fármacos e as toxinas bacterianas. Dependendo da eficiência com que essas moléculas são removidas pelos hepatócitos e submetidas ao chamado metabolismo da primeira passagem, somente algumas dessas moléculas atingem a circulação sistêmica ou, até mesmo, nenhuma molécula chega ao sangue. Essa é a principal razão pela qual nem todos os agentes farmacêuticos são capazes de atingir concentrações sanguíneas terapêuticas, quando administrados por via oral. O fígado tem dois níveis de defesa para a remoção e a metabolização ou destoxificação das substâncias que chegam ao fígado pela circulação porta. O primeiro nível é físico. Ao entrar no fígado, o sangue passa por entre as células da linhagem macrofágica, conhecidas como células de Kupffer. São fagócitos particularmente importantes para a remoção do material particulado do sangue porta, inclusive bactérias colônicas que podem entrar na circulação, mesmo em condições normais. O segundo nível de defesa é bioquímico. Os hepatócitos são dotados de grande variedade de enzimas que metabolizam e modificam as toxinas endógenas e as exógenas, a fim de que os produtos resultantes dessas ações sejam, de modo geral, mais solúveis em água e menos suscetíveis à reabsorção intestinal. As reações metabólicas envolvidas são, a grosso modo, divididas em duas classes. As reações de fase I (oxidação, hidroxilação e outras reações, catalisadas pelas enzimas do complexo citocromo P-450) são seguidas pelas reações de fase II, que conjugam os produtos resultantes com outra molécula, como ácido glicurônico, sulfato, aminoácidos ou glutationa, a fim de promover sua excreção. Os produtos dessas reações são excretados na bile ou retornam à corrente sanguínea para serem, por fim, excretados pelos rins. Mais adiante, voltaremos a estudar os mecanismos precisos envolvidos na destoxificação de alguns produtos metabólicos residuais importantes.
· EXCREÇÃO: Os rins desempenham papel importante na excreção de catabólitos hidrossolúveis, conforme discutido na seção referente aos rins. Apenas os catabólitos hidrossolúveis relativamente pequenos podem ser excretados pelo processo da filtração glomerular. Os catabólitos hidrossolúveis maiores e as moléculas ligadas a proteínas plasmáticas, que incluem metabólitos e xenobióticos lipofílicos, hormônios esteroides e metais pesados, não podem ser filtrados pelos glomérulos e são potencialmente nocivos quando se acumulam no organismo. Por essa razão, é preciso que exista mecanismo que elimine essas substâncias do corpo. Esse mecanismo existe e envolve o fígado, que se encarrega de excretar tais substâncias na bile. Essas substâncias se ligam, com grande afinidade, a um conjunto de transportadores localizados na membrana basolateral dos hepatócitos e, no interior dos hepatócitos, elas são metabolizadas no compartimento microssômico e no citosol. Por fi m, as substâncias destinadas à excreção biliar atravessam a membrana canalicular dos hepatócitos com o auxílio de conjunto diferente de transportadores. As características da bile permitem a solubilização até mesmo das substâncias lipofílicas, que podem, então, ser excretadas para o intestino e, por ali, deixar o corpo nas fezes.
· BILE: A bile é um líquido excretor do que desempenha papel importante na digestão dos lipídios. A formação da bile começa nos hepatócitos, que transportam ativamente solutos para os canalículos biliares, através da membrana apical. A bile é solução micelar cujos principais solutos são os ácidos biliares, a fosfatidilcolina e o colesterol, na proporção aproximada 10:3:1, respectivamente. A secreção desses solutos desencadeia movimento concomitante de água e de eletrólitos, através das junções fechadas (tight junctions) que unem os hepatócitos adjacentes e, desse modo, a bile canalicular é formada. A maior parte do fluxo biliar é composta por ácidos biliares, secretados através da membrana apical dos hepatócitos, pela ação ATPase transportadora, conhecida como bomba de exportação de sais biliares (BSEP). A composição do líquido resultante pode ser modificada mais adiante, à medida que flui pelos dúctulos biliares (resultando na bile hepática) e, ainda mais adiante, quando a bile é armazenada na vesícula biliar (bile vesicular). Por fim, a bile é transformada em solução concentrada de detergentes biológicos que auxilia na solubilização dos produtos da digestão dos lipídios, no meio aquoso do lúmen intestinal, aumentando, assim, a velocidade com a qual os lipídios são transferidos para a superfície epitelial absortiva. A bile também atua como meio em que os produtos residuais do metabolismo são eliminados do corpo.
· SÍNTESE DOS ÁCIDOS BILIARES: Os ácidos biliares são produzidos pelos hepatócitos e consistem nos produtos finais do metabolismo do colesterol, que sofre a ação seletiva de um grupo de enzimas. A etapa que dá início ao processo e que também limita a sua velocidade consiste na adição de um grupo hidroxila à posição 7 do núcleo esteroide pela ação da enzima colesterol 7α-hidroxilase. Em seguida, a cadeia lateral do produto dessa reação é encurtada e, pela ação da C27 desidroxilase, sofre a adição de um grupo carboxila. Forma-se assim o ácido quenodesoxicólico, um ácido biliar com duas hidroxilas. Mas há um caminho alternativo no qual o produto da reação recebe uma nova hidroxila na posição 12 e, em seguida, pela ação da C27 desidroxilase, dá origem ao ácido cólico, um ácido biliar com três hidroxilas. A síntese dos ácidos biliares pode ser suprarregulada ou infrarregulada, dependendo das necessidades do organismo. Por exemplo, quando os níveis de ácidos biliares estão reduzidos no sangue que fl ui para o fígado, a síntese pode aumentar em até 10 vezes. De modo inverso, o fornecimento de ácidos biliares suprime acentuadamente a síntese dessas substâncias pelos hepatócitos. Os mecanismos que controlam essas alterações da síntese dos ácidos biliares estão associados a modificações na expressão das enzimas envolvidas, e já se sabe que os ácidos biliares são capazes de ativar diretamente fatores de transcrição específicos que medeiam tal regulação. Os ácidos quenodesoxicólico e cólico são denominados ácidos biliares primários, por ser sintetizados pelos hepatócitos. Contudo, esses dois ácidos podem passarpela ação de enzimas bacterianas presentes na luz do cólon, transformando-se nos ácidos ursodesoxicólico e desoxicólico, respectivamente. O ácido quenodesoxicólico também é convertido pelas enzimas bacterianas em ácido litocólico, substância relativamente citotóxica. Juntos, esses três produtos do metabolismo dasbactérias são chamados ácidos biliares secundários. Ocorre outra modificação bioquímica importante, pela qual ácidos biliares primários e secundários passam no interior dos hepatócitos. Essas moléculas são conjugadas com a glicina ou a taurina, fato que reduz, de modo significativo, seu pKa. Como consequência, os ácidos biliares conjugados são quase totalmente ionizados no pH vigente no lúmen do intestino delgado e, dessa forma, não conseguem atravessar de forma passiva as membranas celulares. Eles permanecem no lúmen do intestino até que sejam absorvidos, ativamente, no íleo terminal, por ação do transportador apical de sais biliares dependente de sódio (ASBT). Os ácidos biliares conjugados que escapam dessa etapa de captação são desconjugados por enzimas bacterianas do cólon, e as formas não conjugadas resultantes são reabsorvidas, passivamente, através do epitélio colônico, porque elas não têm mais carga.
· ASPECTOS DA CIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁTICA DOS ÁCIDOS: Os ácidos biliares auxiliam a digestão e a absorção dos lipídiosao atuar como detergentes, e não comoenzimas. Por essa razão, é necessária uma quantidade significativa dessas moléculas para solubilizar todos os lipídios da ingestão alimentar. Pela circulação entero-hepática, os ácidos biliares conjugados que foram reabsorvidos ativamente passam no sangue porta de volta para os hepatócitos, onde são captados, de modo eficiente, pelos transportadores basolaterais que podem ser dependentes ou independentes de Na+. De modo similar, os ácidos biliares que são desconjugados no cólon também retornam para os hepatócitos, onde são reconjugados e, posteriormente, secretados na bile. Dessa forma, adquirimos reserva de ácidos biliares primários e secundários circulantes, e a síntese diária corresponde a uma pequena parte (aproximadamente 10%/ dia, ou 200 a 400 mg) que escapa da captação e é perdida nas fezes. A única exceção a essa regra é o ácido litocólico, que passa, preferencialmente, por sulfatação no hepatócito, em vez de ser conjugado com a glicina ou a taurina. A maior parte desse ácido conjugado é eliminada do organismo após cada refeição por não se ligar ao ASBT, o que evita o acúmulo dessas moléculas potencialmente tóxicas. O reservatório de colesterol presente no organismo reflete a quantidade de colesterol sintetizada diariamente, acrescida de fração relativamente menor que provém da captação alimentar ineficiente, contrabalanceada pela quantidade perdida que, nos indivíduos saudáveis, ocorre apenas pela bile. O colesterol pode ser excretado em duas formas: na forma inalterada, ou na forma de ácidos biliares, após a conversão hepática. A segunda forma é responsável por até um terço do colesterol excretado por dia, a despeito da reciclagem êntero-hepática. Assim, a estratégia que pode ser utilizada para tratar a hipercolesterolemia consiste em interromper a circulação êntero-hepática dos ácidos biliares, que leva ao aumento da conversão do colesterol em ácidos biliares. Após a conversão, os ácidos biliares são eliminados do corpo nas fezes.
· OUTROS CONSTITUINTES DA BILE: Como notado acima, a bile contém também colesterol e fosfatidilcolina. O transporte do colesterol através da membrana canalicular é mediado, pelo menos em parte, por heterodímero dos transportadores ativos, que participam do efluxo de colesterol, pelas células epiteliais do intestino delgado, isto é, os transportadores ABC5 e ABC8. A fosfatidilcolina provém do folheto interno da membrana canalicular e é “lançada”, de modo específico, através da membrana, por outro transportador da família ABC denominado proteína da resistência a múltiplos fármacos tipo 3 (MDR3). Além disso, como as micelas mistas compostas por ácidos biliares, fosfatidilcolina e colesterol são osmoticamente ativas e as junções fechadas que unem hepatócitos adjacentes não bloqueiam, completamente, a passagem de substâncias, a água e outros solutos do plasma, como Ca++, glicose, glutationa, aminoácidos e ureia, são arrastados para o lúmen canalicular, em concentrações que se aproximam das observadas no plasma. Por fim, a bilirrubina conjugada, que é hidrossolúvel, e vários cátions e ânions orgânicos, que se originam de metabólitos endógenos e de xenobióticos, são secretados na bile, através da membrana apical do hepatócito.
· MODIFICAÇÕES NOS DÚCTULOS: Os colangiócitos que revestem os dúctulos biliares são, especialmente, projetados para modificar a composição da bile. Os solutos úteis, como a glicose e os aminoácidos, são recuperados pela atividade de transportadores específicos. Os íons Cl– da bile também são trocados por íons HCO3–, o que torna a bile levemente alcalina e reduz o risco de precipitação do Ca++. A glutationa é quebrada na superfície dos colangiócitos, até seus aminoácidos constituintes, pela enzima γ-glutamil transpeptidase (GGT), e esses produtos são reabsorvidos. Concomitantemente com a ingestão de alimentos, ocorre a diluição da bile, nesse local, em resposta a hormônios, como a secretina, que aumentam a secreção de HCO3– e estimulam a inserção de canais de água, da família das aquaporinas, na membrana apical dos colangiócitos. Dessa forma, o fluxo da bile é aumentado durante o período pós-prandial, quando os ácidos biliares são necessários para auxiliar na assimilação dos lipídios.
· VESÍCULA BILIAR: Por fim, a bile entra nos ductos e é conduzida para o intestino. Entretanto, no período entre as refeições, o fluxo de bile é bloqueado pela constrição do esfíncter de Oddi, e a bile é redirecionada para a vesícula biliar. A vesícula biliar é um saco muscular revestido com células epiteliais de alta resistência. Durante o armazenamento vesicular, a bile é concentrada, porque íons sódio são absorvidos, ativamente, em troca de prótons, e os ácidos biliares, como os principais ânions, são grandes demais para sair pelas junções fechadas do epitélio da vesícula biliar. Embora a concentração dos ácidos biliares possa aumentar por mais de 10 vezes, a bile permanece isotônica porque cada micela age como uma só partícula osmoticamente ativa. Os monômeros de ácido biliar que permanecem livres, como resultado da concentração, são imediatamente incorporados nas micelas mistas pré-existentes. Esse fato também reduz, em algum grau, o risco de precipitação do colesterol na bile. Em muitos adultos, contudo, a bile está supersaturada de colesterol, mas a precipitação do colesterol é, normalmente, inibida pela presença de proteínas antinucleantes. O armazenamento prolongado da bile aumenta a probabilidade de ocorrer nucleação, por isso não se deve pular o café-da-manhã. E, talvez, esse fato explique por que os distúrbios da vesícula biliar são relativamente prevalentes entre os humanos. A bile é secretada pela vesícula biliar, em resposta a sinais que, simultaneamente, relaxam o esfíncter de Oddi e contraem o músculo liso que envolve externamente o epitélio da vesícula. O principal mediador dessa resposta é a colecistocinina — hormônio que recebeu esse nome por causa de sua capacidade de provocar a contração da vesícula biliar. Além disso, é provável que reflexos neurais intrínsecos e vias vagais, algumas estimuladas pela colecistocinina, que se liga às fibras aferentes vagais, também contribuam para a contração da vesícula biliar. O resultado é a ejeção de bile concentrada no lúmen do duodeno, onde suas micelas mistas podem auxiliar na captação dos lipídios. Posteriormente, quando não são mais necessários, os ácidos biliares são recuperados e reingressam na circulação entero-hepática, dando início a um novo ciclo. Os demais componentes da bile são, em sua maioria, eliminados do corpo, ao serem excretados junto com as fezes.
· SECREÇÃO BILIAR: A bile é secretada e serve para ajudar na digestão e na absorção delipídios. A bile que sai do fígado é estocada e concentrada na vesícula biliar, até sua liberação, em resposta à ingestão de alimento. A contração da vesícula biliar e o relaxamento do esfíncter de Oddi são induzidos, predominantemente, pela CCK. De fato, sua capacidade de contrair a vesícula biliar deu à CCK seu nome. Quando se considera a fase do intestino delgado de absorção da refeição, os constituintes da bile em que estamos mais interessados são os ácidos biliares. Estes ácidos formam estruturas conhecidas como micelas, que servem para proteger produtos hidrofóbicos da digestão lipídica, no ambiente aquoso do lúmen. Os ácidos biliares são, em essência, detergentes biológicos e grandes quantidades diárias são necessárias para absorção lipídica ótima — tal como 1 a 2 g/dia. A maioria do conjunto de ácidos biliares é reciclada no intestino de volta para o fígado, após cada refeição, via circulação êntero-hepática. Assim, os ácidos biliares são sintetizados em forma conjugada, que limita sua capacidade de cruzar passivamente o epitélio que recobre o intestino, retendo-os no lúmen, para participar na absorção lipídica (ver adiante). Entretanto, quando o conteúdo da refeição atinge o íleo terminal, após a absorção lipídica ter sido completada, os ácidos biliares conjugados são reabsorvidos por um simporte que, especificamente, transporta ácidos biliares conjugados em associação a íons sódio, conhecidos como transportadores apicais de ácidos biliares dependentes de Na+ (asbt, apical Na+-dependent bile acid transporter). Somente uma pequena fração do conjunto de ácidos biliares extravasa para o cólon, onde os ácidos biliares são desconjugados e sujeitos à reabsorção passiva. 
· PROCESSAMENTO DE AMÔNIA: A amônia (NH3) é pequeno metabólito neutro, que se origina do catabolismo das proteínas e da atividade bacteriana, e que passa facilmente pelas membranas. O fígado é o órgão que mais contribui para a prevenção do acúmulo de amônia na circulação, porque, como a bilirrubina, a amônia é tóxica para o sistema nervoso central. Para ser eliminada do organismo, a amônia é convertida em ureia, após passar por várias reações enzimáticas no fígado, conhecidas como ciclo da ureia ou ciclo de Krebs-Henseleit. O fígado é o único tecido do corpo capaz de converter amônia em ureia. Existem duas fontes principais de amônia. Aproximadamente, 50% da amônia do corpo é produzida no cólon por ureases bacterianas. Dado que o lúmen do cólon é normalmente pouco ácido, parte dessa amônia é convertida no íon amônio (NH4+), que não consegue atravessar o epitélio colônico e, como consequência, é excretado nas fezes. O restante da amônia atravessa passivamente o epitélio colônico e é transportado para o fígado pela circulação porta. A outra fonte importante de amônia (aproximadamente 40%) são os rins (Capítulo 36). Pequena quantidade de amônia (cerca de 10%) provém da desaminação de aminoácidos no próprio fígado, de processos metabólicos que ocorrem nas células musculares e da liberação da glutamina, contida nos glóbulos vermelhos senescentes. A Figura 31-15 traz o “balanço da massa” relativo ao processamento da amônia, em adulto saudável. Como notado, a amônia é uma pequena molécula neutra que atravessa facilmente as membranas das células, sem necessidade de transportador específico, embora algumas proteínas membranosas transportem a amônia, incluindo certas aquaporinas. Seja qual for o mecanismo para o transporte, as propriedades físico-químicas da amônia garantem que ela seja retirada, de modo eficiente, das circulações porta e sistêmica pelos hepatócitos. No interior dessas células, a amônia entra no ciclo da ureia onde é convertida em ureia e, subsequentemente, transportada de volta para a circulação sistêmica. A ureia é pequena molécula neutra que, após ser filtrada sem dificuldade no glomérulo, é parcialmente reabsorvida nos túbulos renais. Aproximadamente 50% da ureia filtrada é excretada na urina. A ureia que chega ao cólon é excretada, ou metabolizada a amônia, pelas bactérias colônicas, e essa amônia produzida é reabsorvida ou excretada. Quando a capacidade metabólica do fígado é comprometida de forma aguda, o paciente pode entrar em coma e morrer rapidamente. Na doença hepática crônica, os pacientes podem apresentar um declínio gradual do funcionamento mental que reflete a ação da amônia como de outras toxinas que não podem ser removidas pelo fígado. Essa condição é conhecida como encefalopatia hepática. O surgimento de confusão, demência e, por fi m, coma em paciente com doença hepática é evidência da progressão significativa da doença que, se não for tratada, poderá ser fatal.
PÂNCREAS
HISTOLOGIA
· A unidade funcional é o ácino pancreático, formado por:
· Células centroacinosas
· Células acinosas: Secretoras de proteínas, possuem grânulos de secreção (grânulos de zimogênio)
· Ducto intercalar
· Lâmina basal: Sustentada por uma bainha de fibras reticulares
FISIOLOGIA
· SECREÇÃO PANCREÁTICA: As secreções que se originam no pâncreas são quantitativamente as maiores contribuintes da digestão enzimática da refeição. O pâncreas também produz importantes produtos secretores adicionais, que são vitais para a função digestiva normal. Esses produtos incluem substâncias que regulam a função ou a secreção (ou ambos) de outros produtos pancreáticos, bem como água e íons bicarbonato. Este último está envolvido na neutralização do ácido gástrico, de modo que o lúmen do intestino delgado tenha pH próximo de 7,0. 
· Isso é importante porque as enzimas pancreáticas são inativadas por altos níveis de acidez e, também, porque a neutralização do ácido gástrico reduz a probabilidade de que a mucosa do intestino delgado seja lesada por tais ácidos, agindo em combinação com a pepsina.
· Quantitativamente, o pâncreas é o maior contribuinte para o fornecimento de íons bicarbonato, necessários para neutralizar a carga de ácido gástrico, embora os ductos biliares e as células epiteliais duodenais também contribuam. Como ocorre nas glândulas salivares, o pâncreas tem estrutura que consiste em ductos e ácinos. As células pancreáticas acinais revestem as extremidades cegas do sistema de ductos que, por fi m, é esvaziado para o ducto pancreático principal, e daí para o intestino delgado, sob o controle do esfíncter de Oddi. Também em comum com as glândulas salivares, a secreção primária ocorre nos ácinos e é, então, modifi cada, quando passa pelos ductos pancreáticos. Em geral, as células acinais suprem os constituintes orgânicos do suco pancreático, em secreção primária, cuja composição iônica é comparável à do plasma, enquanto os ductos diluem e alcalinizam o suco pancreático, ao mesmo tempo, em que reabsorvem íons cloreto. Muitas das enzimas digestivas produzidas pelo pâncreas, particularmente as enzimas proteolíticas, são produzidas na forma de precursores inativos. O armazenamento, nessas formas inativas, parece ser criticamente importante na prevenção da digestão do próprio pâncreas.
· CARACTERÍSTICAS E CONTROLE DA SECREÇÃO: Os ductos do pâncreas podem ser considerados como o braço efetor do sistema de regulação do pH, desenvolvido para responder ao ácido luminal, no intestino delgado, e secretar quantidades suficientes de bicarbonato, para levar o pH à neutralidade. Essa função reguladora também requer mecanismos sensíveis ao pH luminal e transmite essa informação ao pâncreas, assim como a outros epitélios (p. ex., ductos biliares e o próprio epitélio duodenal), capazes de secretar bicarbonato. O mecanismo sensível ao pH está situado em células endócrinas especializadas, no epitélio do intestino delgado, conhecidas como células S. Quando o pH luminal cai abaixo de, aproximadamente, 4,5, as células S são estimuladas a liberar secretina, presumivelmente em resposta aos prótons. Os componentes dessa alça reguladora formam um sistema autolimitado. Assim, quando a secretina provoca secreção de bicarbonato, o pH, no lúmen do intestino delgado, aumenta e o sinal para a liberação de secretina pelas células S cessa. No nível celular, a secretina estimula,diretamente, as células epiteliais a secretar íons bicarbonato, na luz do ducto, com água seguindo pela via paracelular, a fi m de manter o equilíbrio osmótico. A secretina aumenta o AMPc nas células ductais e, assim, abre os canais CFTR Cl– produzindo efluxo de Cl–, para o lúmen do ducto. Isso, de forma secundária, impulsiona a atividade de contratransportador adjacente, que troca íons cloreto por bicarbonato. Também estão surgindo evidências de que o próprio CFTR, quando aberto, pode ser permeável aos íons bicarbonato. Em qualquer caso, o processo secretório do bicarbonato é dependente do CFTR, base racional para os defeitos na função pancreática vistos, na doença fibrose cística, em que o CFTR está mutado. O bicarbonato, necessário para esse processo secretor é derivado de duas fontes. Uma parte é levada, através da membrana basolateral das células epiteliais ductais, via transportador NBC-1 (cotransportador para sódio-bicarbonato do tipo 1). Recorde que o processo de secreção gástrica ácida resulta em aumento dos íons bicarbonato circulantes, que servem como fonte do bicarbonato a ser secretado pelo pâncreas. Entretanto, o bicarbonato também pode ser gerado no interior da célula, pela atividade da enzima anidrase carbônica. O efeito é o movimento do HCO3–, para o lúmen, aumentando assim o pH e o volume do suco pancreático.
2 - Entender as funções dos sais biliares e recirculação enterohepática (metabolismo das bilirrubinas)
BILE
· A bile é um líquido químico, produzido pelo fígado, que atua na digestão, e auxilia na absorção de nutrientes pelo nosso corpo.
· Sais biliares: composto químico, gerado principalmente de ácidos do colesterol e de sódio. 
· Quando nos alimentamos, os sais biliares atuam em conjunto com a bile. Porém, eles trabalham mais diretamente na quebra do colesterol, eliminando as toxinas do corpo e dissolvendo as moléculas de colesterol, auxiliando na absorção desses nutrientes.
· Funções: digestão dos lipídios
· Emulsificação: é a digestão dos lipídios se inicia com a decomposição das grandes gotículas de gordura em gotas menores, permitindo assim a ação das enzimas.
· É mediada por sais biliares, que são derivados do colesterol. Os sais biliares emulsificam as gorduras provenientes da dieta no intestino delgado formando micelas menores. 
· Ácidos biliares: 
· Os ácidos biliares são produzidos exclusivamente no fígado a partir do colesterol, o qual também é precursor dos hormônios esteróides e da vitamina D
· Após uma série de reações de hidroxilação e redução, dois compostos são produzidos: o ácido cólico e o ácido quenodesoxicólico, conhecidos como ácidos biliares primários, e cujas diferenças estruturais se baseiam nas posições dos grupos α-hidroxil
· A função dos ácidos biliares está relacionada à bile, produzida e secretada continuamente pelas células hepáticas e armazenada na vesícula biliar, onde permanece até que a sua ação seja necessária no duodeno, atuando sobre a gordura da dieta
· A concentração sérica de ácidos biliares é utilizada principalmente como parâmetro de alterações hepatobiliares ou no fluxo intestinal. Por outro lado, o valor obtido a partir desse perfil bioquímico não pode ser utilizado como patognomônico para nenhum distúrbio hepático em particular, embora seja possível fazer certas generalizações. Assim, a mensuração dos valores séricos totais dos ácidos biliares pode ser uma opção de teste de triagem sensível para a ausência ou presença de doença hepatobiliar, mas a realização de testes adicionais e mais específicos deve ser sempre considerada
· A função dos ácidos biliares:
· São a principal forma de excreção do colesterol que, nos mamíferos, não pode ser catalisado devido ao dióxido de carbono e água
· São potentes detergentes que preparam os triglicerídeos da dieta para hidrólise pela lipase pancreática através de sua ação emulsificante, formando as micelas
· A formação das micelas é consequência das características anfipáticas desses ácidos
· A secreção da bile no lúmen intestinal ocorre por estímulo do hormônio colecistoquinina. A liberação da bile é necessária após a alimentação, mas, durante os períodos de jejum, o ducto biliar comum permanece fechado através de um esfíncter constituído por musculatura lisa, responsável pelo controle do ducto. 
· O período em que o esfíncter permanece fechado corresponde à fase de armazenamento e modificação (concentração) da bile
· A concentração dos ácidos biliares, do colesterol e dos fosfolipídios na bile deve estar sempre equilibrada, pois, caso contrário, o colesterol pode precipitar e formar cálculos no 4 interior da vesícula, levando a obstruções e transtornos digestivos. Dessa forma, há má absorção lipídica pela falta de secreção adequada da bile e, consequentemente, dos ácidos biliares no lúmen intestinal, que não cumprirão o seu papel de emulsificação das gorduras e formação das micelas
· Circulação entero-hepática dos ácidos biliares: 
· A absorção a partir dos enterócitos é dependente de transporte ativo, principalmente aquele mediado por sódio, mas uma pequena porcentagem dos ácidos biliares que não estão conjugados pode atravessar as membranas passivamente. Após atingirem a circulação portal, os ácidos biliares retornam ao fígado, onde são extraídos do sangue dos sinusoides pelos hepatócitos da zona periportal. No fígado, os ácidos biliares são reutilizados, sendo secretados novamente na bile
· Aproximadamente 95% dos ácidos biliares que agem nas porções iniciais do intestino são absorvidos no íleo. O sítio principal de absorção é nas porções mais distais do intestino, no íleo. A maior parte dos ácidos absorvidos são os primários, mas uma pequena parte escapa da absorção intestinal e sofre a desidroxilação provocada por enzimas 5 bacterianas, formando os ácidos secundários que são absorvidos posteriormente. Os ácidos secundários são menos solúveis do que os ácidos primários, que são mais solúveis e prontamente absorvíveis. O ácido biliar menos solúvel e, portanto, mais excretado nas fezes é o litocólico. 
· A circulação entero-hepática resulta na manutenção estável dos ácidos biliares circulantes, sendo que, nos cães, esses ácidos podem circular até dez vezes por dia e, no geral, todas as perdas que ocorrem pelas fezes podem ser compensadas por uma maior produção hepática (de 0,3 a 0,7 g por dia)
Importante
· Os ácidos biliares auxiliam na digestão e na absorção de lipídios ao atuarem como detergentes, e não como coenzimas. Por essa razão, é necessária uma quantidade significativa dessas moléculas para solubilizar todos os lipídios da ingestão alimentar
· Pela circulação entero-hepática, os ácidos biliares conjugados que foram reabsorvidos ativamente passam no sangue porta de volta para os hepatócitos, onde são captados, de modo eficiente, pelos transportadores basolaterais que podem ser dependentes ou independentes de Na+
· De modo similar, os ácidos biliares que são desconjugados no cólon também retornam para os hepatócitos, onde são reconjugados e, posteriormente, secretados na bile. Dessa forma, adquirimos reserva de ácidos biliares primários e secundários circulantes, e a síntese diária corresponde a uma pequena parte (aproximadamente 10%/ dia, ou 200 a 400 mg) que escapa da captação e é perdida nas fezes. 
· A única exceção a essa regra é o ácido litocólico, que passa, preferencialmente, por sulfatação no hepatócito, em vez de ser conjugado com a glicina ou a taurina. A maior parte desse ácido conjugado é eliminada do organismo após cada refeição por não se ligar ao ASBT, o que evita o acúmulo dessas moléculas potencialmente tóxicas. 
· O reservatório de colesterol presente no organismo reflete a quantidade de colesterol sintetizada diariamente, acrescida de fração relativamente menor que provém da captação alimentar ineficiente, contrabalanceada pela quantidade perdida que, nos indivíduos saudáveis, ocorre apenas pela bile. O colesterol pode ser excretado em duas formas: na forma inalterada, ou na forma de ácidos biliares, após a conversão hepática. A segunda forma é responsável poraté um terço do colesterol excretado por dia, a despeito da reciclagem êntero-hepática. Assim, a estratégia que pode ser utilizada para tratar a hipercolesterolemia consiste em interromper a circulação êntero-hepática dos ácidos biliares, que leva ao aumento da conversão do colesterol em ácidos biliares. Após a conversão, os ácidos biliares são eliminados do corpo nas fezes.
3 - Conhecer os exames complementares citados (lipase, amilase, bilirrubina, fosfatase alcalina, TGO e TGP)
· Esses exames têm vários objetivos: 
· Avaliar se os hepatócitos foram lesionados ou se estão disfuncionais
· Determinar se a excreção da bile foi interrompida 
· Avaliar se os colangiócitos foram lesionados ou se estão disfuncionais. 
· Os exames que determinam se houve ou não lesão de hepatócitos se fundamentam em marcadores específicos dessas células. Quando os hepatócitos são mortos por respostas necróticas à inflamação ou infecção, liberam enzimas, entre elas a alanina aminotransferase (ALT) e a aspartato aminotransferase (AST). Essas enzimas, essenciais para a interconversão de aminoácidos, são facilmente quantificadas no soro e indicam a presença de hepatócitos lesados, embora a AST também possa ser liberada após lesão de outros tecidos, inclusive do coração. 
· Existem dois outros exames marcadores de lesão do sistema biliar. A fosfatase alcalina é expressa na membrana canalicular e a elevação do nível plasmático dessa enzima sugere a presença de obstrução localizada do fluxo biliar. De modo similar, o aumento do nível da GGT é notado quando ocorre lesão de colangiócitos. A quantificação da bilirrubina no sangue ou na urina também informa sobre o funcionamento hepático. Além disso, a quantificação de qualquer um dos demais produtos hepáticos característicos secretados pode ser utilizada para diagnosticar a doença hepática. Clinicamente, os exames mais comuns são a quantificação da albumina sérica e a determinação do tempo de protrombina, parâmetro da coagulação sanguínea. Quando os resultados desses exames são anormais, se forem analisados junto com outros aspectos do quadro clínico, é possível estabelecer o diagnóstico de doença hepática. 
· Os níveis sanguíneos da glicose e da amônia são monitorados, com frequência, em pacientes com doença hepática crônica. 
AMILASE
· Enzima pancreática responsável pela digestão de carboidratos
· Sua dosagem no sangue é o exame mais usado para diagnosticar e monitorar a pancreatite aguda
· A amilase total no sangue é a soma de duas isoenzimas:
· P-amilase, produzida no pâncreas
· S-amilase, produzida nas glândulas salivares
· Algumas vezes, elas podem ser medidas em separado, para distinguir causas pancreáticas e não pancreáticas de aumentos da amilase total. 
· A medida da amilase no sangue é usada, com frequência, junto com a dosagem de lipase, para o diagnóstico e o acompanhamento de pancreatites e de outras doenças pancreáticas. 
· Podem ser pedidas também a dosagem de amilase na urina e a depuração da creatinina. Em alguns casos, a amilase é medida no líquido peritonial. 
· Na pancreatite aguda, a amilase no sangue se eleva até valores quatro a seis vezes maiores que o valor de referência máximo. O nível aumenta em 12 a 72 horas após a lesão do pâncreas, e permanece elevado até o tratamento ser bem-sucedido, quando diminui em poucos dias. 
· Na pancreatite crônica, os níveis podem estar um pouco elevados, mas tendem a voltar ao normal com a destruição progressiva do pâncreas. 
· Outras doenças abdominais, não diretamente relacionadas ao pâncreas, podem elevar os níveis sanguíneos de amilase, como obstrução biliar, obstrução intestinal, úlcera perfurada, apendicite aguda e infarto mesentérico. 
· Aumento dos níveis sanguíneos de amilase sem aumento dos níveis urinários sugere a presença de macroamilase, um complexo de amilase e outras proteínas que pode afetar o resultado das medidas no sangue. Diminuição dos níveis sanguíneos indica destruição das células pancreáticas produtoras de amilase.
LIPASE
· O teste sanguíneo para lipase é pedido, muitas vezes em conjunto com o teste de amilase, para ajudar no diagnóstico e monitorar a pancreatite aguda e crônica, além de outras desordens que afetam o pâncreas. 
· Na pancreatite aguda, os níveis de lipase frequentemente se encontram de 5 a 10 vezes maior que o valor de referência. Os valores aumentam dentro do intervalo de 24 a 48 horas e podem se manter elevados de 5 a 7 dias. As concentrações também podem se encontrar elevadas quando se trata de obstrução do duto pancreático, câncer pancreático e outras doenças relacionadas ao órgão. 
BILIRRUBINA
· As bilirrubinas são medidas (dosadas) para avaliar anemias hemolíticas ou doenças hepáticas e das vias biliares. Essa dosagem é especialmente importante em recém-nascidos com icterícia. 
· A barreira entre o sangue e o líquido cefalorraquiano está incompleta nas primeiras semanas de vida, e um excesso de bilirrubina não conjugada no sangue pode se depositar em partes do cérebro do bebê, causando lesões irreversíveis. 
· Aumentos da bilirrubina não conjugada podem ser tóxicos para o cérebro de recém-nascidos até duas a quatro semanas de vida. Após essa idade, a barreira entre o sangue e o líquido cefalorraquiano está desenvolvida e impede a passagem da bilirrubina para o cérebro. 
· Níveis elevados de bilirrubina não constituem em si um problema, mas devem ser investigados porque indicam uma situação a ser avaliada e tratada. 
· A urina normal não contém bilirrubina. Entretanto, níveis elevados de bilirrubina conjugada, que é solúvel em água, são eliminados na urina e identificados na urinálise de rotina. 
· A associação de icterícia e colúria (bilirrubina na urina) sugere doença hepática ou obstrução biliar. Icterícia sem colúria sugere anemia hemolítica, quando há predomínio da bilirrubina não conjugada, que não é excretada na urina.
· Total
· Direta: aumentos com predomínio da bilirrubina conjugada (direta) sugerem lesão hepática ou obstrução biliar. Causas comuns de lesão hepática incluem Hepatites virais, consumo excessivo de álcool, reação a medicamentos. Causas comuns de obstrução biliar são cálculos biliares, tumores, fibrose de ductos biliares
· Indireta: Aumentos da bilirrubina não conjugada (indireta) podem ser causados por anemias hemolíticas, em que há aumento da destruição de hemácias, como a anemia falciforme, reações a transfusão de sangue (transfusionais), hemorragias internas ou grandes hematomas
FOSFATASE ALCALINA
· A fosfatase alcalina é usada no diagnóstico e no acompanhamento de distúrbios hepáticos e ósseos. Nos distúrbios hepáticos, ela reflete sofrimento das células dos ductos biliares. Nos distúrbios ósseos, indica aumento da atividade de formação óssea. 
· Pode ser pedida como parte de uma rotina de triagem, em geral com outros exames (chamados, em conjunto, de hepatograma) ou quando há sinais e sintomas de doença hepática ou óssea. 
· Sinais e sintomas de doenças hepáticas incluem aumento do abdome, dor no quadrante superior direito do abdome, icterícia,urina escura, fezes claras, prurido. 
· Exemplos de sinais e sintomas de distúrbios ósseos são dor óssea difusa, deformações ósseas, fraturas com traumatismos pequenos. 
· Níveis altos de fosfatase alcalina são observados em quase todos os distúrbios hepáticos. Elevações proporcionalmente mais altas de outras enzimas, principalmente aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT), sugerem envolvimento predominante das células do tecido hepático (hepatócitos). Elevações maiores da fosfatase alcalina indicam obstrução do fluxo biliar. Esta ocorre fora do fígado e é provocada por cálculos biliares ou tumores que bloqueiam os canais que conduzem a bile para o intestino ou na vesícula biliar. Nesses casos, costuma haver também um aumento grande das bilirrubinas. A gravidez pode aumentar os níveis sanguíneos de fosfatase alcalina. Também ocorem elevações temporárias durante a cicatrização de fraturas ósseas. Crianças e adolescentes em geral têm níveis de fosfatase alcalina mais altos que adultos,como reflexo do crescimento ósseo, especialmente durante as fases de crescimento rápido.
AST
· A medida da aspartato aminotransferase (AST) em geral é usada em conjunto com outra enzima hepática, a alanina aminotransferase (ALT), e outros exames para diagnóstico de doenças hepáticas, como fosfatase alcalina, proteínas totais, albumina e bilirrubinas. Todos esses formam um painel de exames denominado hepatograma, útil no diagnóstico das doenças hepáticas. 
· A medida da atividade da enzima aspartato aminotransferase é solicitada em conjunto com outros exames para avaliar os sinais e sintomas decorrente de uma doença hepática, como dor no quadrante superior direito do abdome, Icterícia, urina escurecida (colúrica), fezes descoradas (acólicas), ou prurido. 
· A AST também pode ser solicitada em casos em que há risco de doença hepática, como após exposição ao vírus da hepatite, uso excessivo de bebidas alcoólicas, uso de medicamentos que podem causar lesão hepática. A enzima pode ser pedida sequencialmente para acompanhar a evolução da lesão hepática. Níveis muito altos, acima de dez vezes o limite superior da normalidade, em geral, deve-se às hepatites agudas, na maioria dos casos causada por vírus. Quando isso ocorre, os valores permanecem elevados durante algumas semanas, e podem levar até três a seis meses para retornarem ao normal. 
· Dentre outras causas de aumento dos níveis de AST estão a exposição a substâncias tóxicas para o fígado e diminuição do fluxo sanguíneo hepático (isquemia hepática). Aumentos moderados são observados em hepatites crônicas e outras doenças hepáticas, incluindo obstrução biliar, cirrose hepática e tumores do fígado, no infarto do miocárdio e quando há lesão de músculos causados por traumatismos ou queimaduras extensos. A alanina aminotransferase (ALT) em geral é medida em conjunto com a aspartato aminotransferase. 
· A elevação nos níveis das duas enzimas pode ser comparada, ou pode-se calcular a relação entre ambas (relação AST/ALT). Na maioria das doenças hepáticas, predomina a elevação da ALT (relação AST/ALT baixa). Relações altas são observadas na hepatite alcoólica, na cirrose hepática e no infarto do miocárdio.
ALT
· O teste de ALT detecta lesão hepática. Os valores da ALT geralmente são comparados aos de outras enzimas, como fosfatase alcalina (ALP) e aspartato-aminotransferase (AST) para determinar que tipo de doença hepática está presente. 
· O médico geralmente solicita o teste de ALT (e vários outros) para a avaliação de paciente que se apresente com sintomas de distúrbio hepático. Dentre esses sintomas estão icterícia, urina escura, náusea, vômitos, distensão abdominal, ganho de peso incomum e dor abdominal. 
· A dosagem de ALT também pode ser solicitada isoladamente ou junto com outros testes para indivíduos com história comprovada ou possível de exposição a vírus de hepatite, indivíduos que consumam grande quantidade de bebidas alcoólicas, indivíduos com antecedentes familiares de doença hepática, ou indivíduos que façam uso de medicamentos que ocasionalmente causem danos ao fígado. 
· Nos indivíduos com sintomas leves, como fadiga ou perda de energia, a dosagem de ALT pode ser pedida para comprovar que o paciente não apresenta doença hepática crônica. A ALT é utilizada com frequência para monitoramento do tratamento de pessoas com doença hepática, para verificar se o tratamento está sendo efetivo, podendo ser solicitada isoladamente ou junto com outros testes. 
· Níveis muito elevados de ALT (acima de dez vezes o valor limite normal) geralmente são causados por hepatite aguda, frequentemente provocada por infecção viral. Nos casos de hepatite aguda, os níveis de ALT se mantêm altos por cerca de um a dois meses, mas é possível que sejam necessários de três a seis meses para que voltem ao normal. Os níveis de ALT geralmente não são tão altos na hepatite crônica, geralmente mantendo-se abaixo de quatro vezes o valor normal. Nesses casos, os níveis de ALT com frequência variam entre valor normal e ligeiramente aumentado e, consequentemente, os médicos normalmente solicitam esse teste para verificar se o padrão é mantido. Em algumas doenças hepáticas, especialmente quando há obstrução de ductos biliares, quando o indivíduo tem cirrose e quando há algum tipo de câncer hepático presente, a ALT pode estar próxima dos níveis normais. Injeção intramuscular ou exercícios extremos podem aumentar os níveis de ALT. 
· Muitos medicamentos podem elevar os níveis de ALT ao produzir lesão hepática em uma porcentagem muito pequena dos pacientes que deles fazem uso. Isso é verdade tanto para medicamentos prescritos quanto para produtos “naturais”. Se o seu médico encontrar níveis aumentados de ALT, será necessário que você relate todos os medicamento e produtos que estiver tomando.
VALORES DE REFERÊNCIA
· Amilase: 20-160 U / L
· Lipase: inferior a 160 unidades por litro (U/l). Dependendo de problemas de saúde específicos, valores de até 200 U/l podem ser considerados normais. 
· Bilirrubina total: até 1,2 mg/dL.
· Bilirrubina direta: até 0,4 mg/dL.
· Bilirrubina indireta: até 0,8 mg/Dl
· Fosfatase alcalina:
· Adultos: de 30 a 120 U/L
· Crianças:
	IDADE
	SEXO MASCULINO
	SEXO FEMININO
	De 1 a 29 dias 
	De 75 a 316 U/L
	De 48 a 406 U/L
	De 30 dias a 11 meses
	De 82 a 383 U/L
	De 124 a 341 U/L
	De 1 a 3 anos
	De 104 a 345 U/L
	De 108 a 317 U/L
	De 4 a 6 anos
	De 93 a 309 U/L
	De 96 a 297 U/L
	De 7 a 9 anos
	De 86 a 315 U/L
	De 69 a 325 U/L
	De 10 a 12 anos
	De 42 a 362 U/L
	De 51 a 332 U/L
	De 13 a 15 anos
	De 74 a 390 U/L
	De 50 a 162 U/L
	De 16 a 18 anos 
	De 52 a 171 U/L
	De 47 a 119 U/L
· AST: <40 U / l
· ALT: <45 U / l
4 - Entender a fisiopatologia da pancreatite
· Na pancreatite aguda, a função pode voltar ao normal se a causa subjacente da inflamação for removida
· Na pancreatite crônica, em contraste, tem-se a destruição irreversível do parênquima pancreático exócrino
PANCREATITE AGUDA
· É um distúrbio inflamatório reversível que varia quanto à gravidade: de edema focal e esteatonecrose a necrose hemorrágica parenquimatosa difusa
· A pancreatite aguda é relativamente comum, com incidência anual de 10-20 pessoas por cada 100.000 no Ocidente
· O consumo excessivo de álcool tem sido relatado como uma das causas principais da pancreatite aguda em taxas variáveis
· Outras causas da pancreatite aguda incluem:
· Obstruções dos ductos pancreáticos não relacionados com os cálculos biliares 
· Ex: por neoplasias, como o câncer pancreático, ou por parasitas como o Ascaris lumbricoides 
· Medicamentos como anticonvulsionantes, agentes quimioterápicos, diuréticos tiazídicos, estrogênios e mais de 85 outros em uso clínico
· Infecções por vírus da caxumba ou pelo coxsackievírus
· Distúrbios metabólicos, incluindo hipertrigliceridemia, hiperparatireoidismo e outros estados hipercalcêmicos
· Isquemia causada por trombose vascular, embolia, vasculite ou choque
· Trauma contuso e iatrogênico durante cirurgia ou endoscopia
· Mutações herdadas em genes que codificam as enzimas pancreáticas ou seus inibidores (ex: SPINK1)
· A pancreatite hereditária é uma doença autossômica dominante com 80% de penetrância, que é caracterizada por ataques recorrentes de pancreatite severa, geralmente iniciados na infância. 
· É causada por mutações no gene PRRS1, que codifica o tripsinogênio, a proenzima da tripsina pancreática
· As mutações patogênicas alteram o local por meio do qual a tripsina se cliva e se autoinativa, o que anula um importante mecanismo de feedback negativo. Esse defeito conduz não só à hiperativação da tripsina, mas também à de muitas outras enzimas digestivas que requerem a quebra da tripsina para sua ativação
· Como resultado dessa incontrolada atividade da protease, o pâncreas está propenso à autodigestão e a danos
· É importante notar que 10-20% dos casos de pancreatite aguda não têm nenhuma causa identificável (pancreatite idiopática), embora um crescente conjunto de evidências sugira que muitos podem ter uma base genética subjacente 
Morfologia: 
· As alteraçõesbásicas nos casos de pancreatite aguda são 
· Vazamento microvascular, o que causa edema
· Esteatonecrose causada por lipases
· Reação inflamatória aguda
· Destruição proteolítica do parênquima pancreático
· Destruição dos vasos sanguíneos, o que acarreta hemorragia intersticial
· Em formas mais brandas, alterações histológicas incluem edema intersticial e áreas focais de esteatonecrose no parênquima pancreático e na gordura peripancreática. A esteatonecrose decorre da destruição enzimática das células de gordura; os ácidos graxos combinam-se com o cálcio para formar sais insolúveis que se precipitam in situ. 
· Em formas mais severas, como a pancreatite aguda necrosante, a necrose do tecido pancreático afeta os tecidos acinares e ductais, assim como as ilhotas de Langerhans. O dano vascular causa hemorragia dentro do parênquima do pâncreas. Macroscopicamente, o pâncreas exibe áreas hemorrágicas vermelho-escuras com focos de esteatonecrose branco-amarelados e grumosos irregularmente intercalados. A esteatonecrose também poder ocorrer na gordura extrapancreática, incluindo o omento e o mesentério intestinal, e até fora da cavidade abdominal (p. ex., na gordura subcutânea). Na maioria dos casos, o peritôneo contém um fluido seroso acastanhado e levemente opaco com glóbulos de gordura (derivada de tecido adiposo enzimaticamente digerido). Na forma mais severa, a pancreatite hemorrágica, necrose parenquimatosa extensa é acompanhada por hemorragia difusa dentro da glândula.
Patogenia: 
· As alterações histológicas observadas na pancreatite aguda sugerem fortemente a autodigestão do parênquima pancreático por enzimas pancreáticas ativadas inapropriadamente. Como previamente descrito, as formas zimogênicas das enzimas pancreáticas precisam ser quebradas enzimaticamente para serem ativadas, e a tripsina é central nesse processo. Por isso, a ativação da tripsina é um evento ativador crítico da pancreatite aguda. Se a tripsina for gerada inapropriadamente a partir de suas proenzimas tripsinogênicas, ela pode se autoativar, assim como a outras proenzimas (p. ex., fosfolipases e elastases) que podem, então, participar do processo de autodigestão. A tripsina também converte a precalicreína em sua forma ativada, o que ativa, como consequência, o sistema de cininas e, pela ativação do fator XII (o fator Hageman), também põe em movimento os sistemas de coagulação e complemento. 
· Três vias podem incitar a ativação enzimática inicial que pode levar à pancreatite aguda: 
· Obstrução do ducto pancreático: a impactação de um cálculo biliar ou de lama biliar ou a compressão extrínseca do sistema ductal por uma massa bloqueia o fluxo ductal, faz a pressão intraductal aumentar e permite o acúmulo de um fluido intersticial rico em enzimas. Já que a lipase é secretada na sua forma ativa, pode surgir esteatonecrose localizada. Os tecidos danificados, os miofibroblastos periacinares e os leucócitos liberam então citocinas pró-inflamatórias que promovem inflamação local e edema intersticial por meio de um extravazamento microvascular. Além disso, o edema compromete o fluxo sanguíneo local, o que causa insuficiência vascular e danos isquêmicos às células acinares. 
· Dano primário às células acinares: esse mecanismo patogênico entra em jogo na pancreatite aguda causada por isquemia, infecções virais (p. ex., caxumba), drogas e trauma direto do pâncreas. 
· Transporte intracelular defectivo de proenzimas nas células acinares: em células acinares normais, as enzimas digestivas destinadas aos grânulos zimogênicos (e, posteriormente, à liberação extracelular) e as enzimas hidrolíticas destinadas aos lisossomos são transportadas em vias distintas depois da síntese no retículo endoplasmático. Contudo, pelo menos em alguns experimentos com animais acerca do dano metabólico, as proenzimas pancreáticas e as hidrolases lisossômicas encontram-se armazenadas em um mesmo compartimento. Isso resulta na ativação das proenzimas, na ruptura lisossômica (ação das fosfolipases) e na liberação local de enzimas ativadas. O papel desse mecanismo na pancreatite aguda humana não está claro. 
· O consumo de álcool pode causar pancreatite por diversos mecanismos. O álcool transitoriamente aumenta a secreção pancreática exócrina e a contração do esfíncter de Oddi (o músculo que regula o tônus da ampola de Vater). O álcool também tem efeitos tóxicos diretos sobre as células acinares, inclusive a indução do estresse oxidativo nessas células, o que leva ao dano da membrana (veja adiante). Finalmente, a ingestão crônica de álcool resulta na secreção de fluido pancreático rico em proteína, que leva ao depósito ou à precipitação de rolhas proteicas e à obstrução dos pequenos ductos pancreáticos.
Aspectos clínicos:
· Dor abdominal é a principal manifestação da pancreatite aguda
· A suspeita de pancreatite aguda é comprovada principalmente pela presença de elevados níveis plasmáticos de amilase e lipase, e pela exclusão de outras causas de dor abdominal
· A pancreatite aguda plenamente desenvolvida constitui uma emergência médica de primeira magnitude
· Pacientes apresentam dor abdominal cortante, com defesa abdominal e a ameaçadora ausência de sons intestinais
· Dor constante e intensa, frequentemente refletida na parte superior do dorso
· As manifestações da pancreatite aguda severa são atribuídas à liberação sistêmica de enzimas digestivas e à ativação explosiva da resposta inflamatória. A avaliação clínica inicial pode revelar leucocitose, coagulação intravascular disseminada, síndrome da angústia respiratória aguda (devido ao dano ao capilar alveolar) e esteatonecrose difusa. O colapso vascular periférico (choque) pode rapidamente se seguir como resultado da aumentada permeabilidade microvascular e da consequente hipovolemia, agravada pela endotoxemia (do colapso das barreiras entre a flora gastrointestinal e a corrente sanguínea), e da insuficiência renal causada pela necrose tubular aguda. 
· Achados laboratoriais incluem amilase sérica notoriamente elevada durante as primeiras 24 horas, seguida (entre 72-96 horas) dos crescentes níveis de lipase sérica. A hipocalcemia pode resultar da precipitação do cálcio em áreas de esteatonecrose; se for persistente, é um sinal de mau prognóstico. O pâncreas aumentado e inflamado pode ser visualizado por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM). 
· A terapia da apoio (p. ex., manter a pressão sanguínea e aliviar a dor) e o descanso do pâncreas pela restrição total de alimentos e líquidos são cruciais no manejo da pancreatite aguda. Em 40-60% dos casos de pancreatite aguda necrosante, o debri necrosado torna-se infectado, geralmente por microrganismos gram-negativos do trato alimentar, o que complica o transcurso clínico. Embora a maioria das pessoas com pancreatite aguda acabe se recuperando, cerca de 5% morrem de choque durante a primeira semana da doença. A síndrome da angústia respiratória aguda e a falência renal aguda são complicações ameaçadoras. Em pacientes sobreviventes, as sequelas incluem “abcessos” pancreáticos estéreis ou infectados ou pseudocistos pancreáticos.
PANCREATITE CRÔNICA 
· A pancreatite crônica é caracterizada por inflamação duradoura, por fibrose e pela destruição do pâncreas exócrino
· Em estágios mais avançados, o parênquima endócrino também é perdido
· Embora a pancreatite crônica possa resultar de crises recorrentes de pancreatite aguda, a principal distinção entre a PA e a PC é o dano irreversível da função pancreática causado pela PC
· A causa mais comum de pancreatite crônica é o abuso do álcool por um longo período de tempo
· Homens de meia-idade constituem a maioria dos pacientes de PC
· Causas menos comuns de pancreatite crônica incluem:
· Obstrução duradoura do ducto pancreático obstruído (ex: por pseudocistos, cálculos, neoplasias, etc)
· Pancreatite tropical
· Um distúrbio heterogêneo mal caracterizado observado na África e na Ásia, com um subgrupo de casos que têm base genética 
· Pancreatite hereditária causada por mutações no gene pancreático do tripsinogênio(PRRS1) ou no gene SPINK1, que codifica o inibidor da tripsina
· Pancreatite crônica associada a mutações CFRT
· Mutações no gene CRFT diminuem a secreção de bicarbonato e aumentam a viscosidade das secreções, o que promove o arrolhamento das proteínas
· Quase 40% das pessoas com pancreatite crônica não têm nenhum fator de predisposição reconhecível
Morfologia: 
· A pancreatite crônica é caracterizada por fibrose parenquimatosa, reduzido número e tamanho dos ácinos e dilatação variável dos ductos pancreáticos. Há relativa poupança das ilhotas de Langerhans. A perda dos ácinos é uma característica constante, geralmente com um infiltrado inflamatório crônico em torno dos lóbulos e ductos remanescentes. O epitélio ductal pode estar atrofiado ou hiperplásico, pode exibir metaplasia escamosa, e concreções ductais podem ser notadas. As ilhotas de Langerhans remanescentes ficam permeadas pelo tecido esclerótico e podem fundir-se e parecer aumentadas, até que acabam desaparecendo. Macroscopicamente, a glândula é dura, às vezes com ductos extremamente dilatados, com visíveis áreas de calcificações.
Patogenia: 
· Embora a patogenia da pancreatite crônica não esteja bem definida, várias hipóteses são propostas:
· Obstrução ductal por concreções: muitos dos agentes causadores da pancreatite crônica (p. ex.,o álcool) aumen-tam a concentração de proteínas das secreções pancreáti-cas, e essas proteínas podem formar rolhas nos ductos.
· Tóxico-metabólica: toxinas, inclusive o álcool e seus de-rivados metabólicos, podem exercer um efeito tóxico direto sobre as células acinares e acarretar acúmulo de lipídios, perda das células acinares e, por fim, fibrose parenquimatosa.
· Estresse oxidativo: o estresse oxidativo induzido pelo álcool pode gerar radicais livres nas células acinares, o que causa danos à membrana e subsequente produção de quimiocinas, como a interleucina 8 (IL-8), que recruta células inflamatórias mononucleares. O estresse oxidativo também promove a fusão de lisossomos e grânulos de zimogênio com a resultante necrose das células acinares, inflamação e fibrose. Em contraste com a pancreatite aguda, uma variedade de citocinas pró-fibrogênicas, como o fator de crescimento transformador beta (TGF-b), o fator de crescimento fibroblástico e o fator de crescimento derivado de plaquetas, é secretada na pancreatite crônica. Essas citocinas induzem a ativação e a proliferação de mio-fibroblastos periacinares (“células estreladas pancreáticas”), que depositam colágeno e são fundamentais na patogenia da fibrose.
Aspectos clínicos: 
· A PC pode se manifestar de várias maneiras, como por repetidos surtos de icterícia transitória, vaga indigestão, dores abdominal e dorsal persistentes ou recorrentes, ou pode seguir totalmente silenciosa até causar insuficiência pancreática ou diabetes melito (como consequência da destruição das ilhotas) 
· As crises podem ser desencadeadas por abuso de álcool, alimentação excessiva (o que aumenta a demanda por secreções pancreáticas), opiáceos ou outras drogas que aumentem o tônus muscular do esfíncter de Oddi
· O diagnóstico da pancreatite crônica requer alto grau de suspeição clínica. Durante uma crise de dor abdominal, pode haver febre branda e elevação modesta de amilase sérica. Na doença em estágio terminal, contudo, a destruição dos ácinos pode ser tão avançada que as elevações das enzimas fazem-se ausentes. A obstrução induzida por cálculos biliares pode manifestar-se com icterícia ou níveis elevados de fosfatase alcalina sérica. Um achado muito útil é a visualização de calcificações no interior do pâncreas por meio de tomografia computadorizada ou ultrassonografia. Perda de peso e edema hipoalbuminêmico da má absorção causada por insuficiência pancreática exócrina também podem apontar para a doença. 
· Embora a pancreatite crônica não seja agudamente uma ameaça à vida, o prognóstico a longo prazo não é bom, com taxa de mortalidade de 50% ao longo de 20-25 anos. A insuficiência exócrina do pâncreas, a má absorção crônica e o diabetes melito podem desenvolver-se. Em outros pacientes, a dor crônica severa pode dominar o quadro clínico. Os pseudocistos pancreáticos (já descritos neste capítulo) se desenvolvem em cerca de 10% dos pacientes. As pessoas com pancreatite hereditária têm 40% de chance de desenvolver câncer pancreático ao longo da vida. O grau em que outras formas de pancreatite crônica contribuem para o desenvolvimento do câncer é incerto.
* BILIRRUBINA
· Bilirrubina: metabólito do heme que é, potencialmente, tóxico para o organismo
· Age como antioxidante, mas também possibilita a eliminação do excesso de heme, que é liberado da hemoglobina dos glóbulos vermelhos senescentes (em processo de envelhecimento)
· Os glóbulos vermelhos são responsáveis por cerca de 80% da produção de bilirrubina. O restante provém de outras proteínas que contêm heme, encontradas em outros tecidos, como o músculo esquelético, e no próprio fígado
· A bilirrubina é capaz de atravessar a barreira hematocefálica e, quando em quantidades excessivas, provoca disfunção cerebral, por razões que ainda não são bem compreendidas (a condição pode ser fatal sem tratamento)
· A bilirrubina e seus metabólitos também dão cor à bile, às fezes e, em menor grau, à urina
· Quando acumulada na circulação, como resultado de doença hepática, a bilirrubina causa icterícia (amarelamento da pele e das conjuntivas)
METABOLISMO
· A bilirrubina é sintetizada do heme por meio de reação que ocorre, em duas etapas, no interior das células fagocíticas do sistema reticuloendotelial, entre elas as células de Kupffer e as células do baço
· A enzima heme oxigenase, presente nessas células, libera o ferro da molécula do heme e produz o pigmento verde biliverdina. Esse pigmento, por sua vez, pode passar por redução e originar a bilirrubina amarela
· Como essa molécula é praticamente insolúvel nas soluções aquosas com pH neutro, ela é transportada pelo sangue ligada à albumina. Quando esse complexo chega ao fígado, penetra no espaço de Disse, onde a bilirrubina é captada de forma seletiva pelo transportador OATP, localizado na membrana basolateral dos hepatócitos
· No compartimento microssômico dessas células, a bilirrubina é conjugada com uma ou duas moléculas de ácido glicurônico, o que aumenta sua solubilidade em meio aquoso
· A reação é catalisada pela UDP glicuronil fosfatase (UGT)
· Essa enzima é sintetizada, de modo lento, após o nascimento, fato que explica porque a icterícia leve é relativamente comum em recém nascidos
· A bilirrubina conjugada é, então, secretada na bile pela ação da proteína relacionada com múltiplos fármacos (MRP2), localizada na membrana canalicular do hepatócito
· OBS: as formas conjugadas da bilirrubina não podem ser reabsorvidas no lúmen do intestino e isso garante que elas sejam excretadas. Entretanto, o transporte da bilirrubina através do hepatócito, mais especificamente, sua retirada da corrente sanguínea, é um processo relativamente ineficiente, por isso não existe quantidade certa excretada de bilirrubina conjugada e não conjugada no plasma, mesmo sob condições normais.
· Ambas circulam ligadas à albumina, mas a forma conjugada está ligada mais fracamente e, por essa razão, não pode ser encontrada na urina
· No cólon, a bilirrubina é desconjugada pela ação de enzimas bacterianas, e a bilirrubina liberada é metabolizada por bactérias que produzem urobilirrubinogênio, que é reabsorvido, eurobilinas e estercobilinas, que são excretadas
· O urobilirrubinogênio absorvido, por sua vez, pode ser captado pelos hepatócitos e reconjugado, o que dá a essa molécula mais uma oportunidade de ser excretada
· A quantificação da bilirrubina plasmática, bem como a determinação do tipo de bilirrubina encontrado (conjugada ou não conjugada), constitui instrumento importante para a avaliação da doença hepática
· Presença da bilirrubina não conjugada – deficiência de UGT (ou retardo temporário e normal de sua maturação nos bebês) ou a oferta excessiva e súbita de heme que sobrecarrega o mecanismo de conjugação(como ocorre em transfusões e em recém nascidos, com o sistema Rh incompatível)
· Presença de bilirrubina conjugada – presença de bilirrubina na urina
· Presença de defeito genético que afeta o transportador responsável pela secreção do glicuronídeo e do diglicuronídeo da bilirrubina para o canalículo, ou bloqueio do fluxo da bile, talvez causado por cálculo biliar obstrutivo
· Nos dois casos, o fígado produz bilirrubina conjugada que, por não ter mais via de saída, regurgita de volta para o plasma e é, então, excretada na urina