Aula 15 - 03 10 2013 - Metabolismo do Cálcio e Fosfato; Vitamina D

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FISIOLOGIA
METABOLISMO DO CÁLCIO E DO FOSFATO
VITAMINA D, PARATORMÔNIO E CALCITONINA
-Elementos importantes ao organismo
-Cálcio é o 5º elemento mais abundante (1 a 2 kg no total)
-99% do Cálcio estão nos nossos ossos e dentes
-0,1% do Cálcio corporal total se encontra no líquido extracelular
-1% está no líquido intracelular
-Todo o restante está armazenado nos ossos e dentes
CÁLCIO
-Diversos papeis importantes
-Diminuição da concentração intracelular (100nmol/l) --> 2º mensageiro: regula a atividade enzimática
-Diminuição da concentração extracelular (2,5mmol/l) --> Fração ionizada, fundamental na bioeletrogênese, controle altamente rigoroso
-Baixo Ca2+ --> Irritabilidade Neural (dormências, formigamentos, tetania - inclusive de laringe - convulsões)
-Aumento de Ca2+ --> Redução da TNM (fraqueza muscular, constipação intestinal, anorexia, arritmias, desorientação, coma)
Cálcio: Papel fundamental em vários processos fisiológicos como:
-Contração muscular esquelética
-Contração do miocárdio
-Contração da musculatura lisa
-Coagulação sanguínea
-Transmissão de impulsos nervosos, etc.
Cálcio no plasma está presente em 3 formas:
-Cerca de 41%: combinado com as proteínas plasmáticas (não difusíveis pela membrana dos capilares)
-Cerca de 9% (não ionizado): combinado com substâncias aniônicas do plasma como citrato e fosfato (difusíveis pela membrana dos capilares)
-50% restantes: ionizados e difusíveis pela membrana dos capilares --> então apenas metade da concentração plasmática total do cálcio = esse cálcio iônico é a forma relevante para as funções fisiológicas)
Cálcio - Fontes Alimentares: o corpo humano não é capaz de produzia cálcio por si só, sendo necessário ingeri-lo a partir da alimentação, principalmente a partir de derivados animais, como o leite, etc.
Metalbolismo do Cálcio:
-Mais de 95% do metabolismo ocorre nos ossos: porção de troca 0,4 -1% (turn-over de mais ou menos 700 mcg/dia)
-Controle da concentração:
	1) Absorção intestinal:
	-Proteína de ligação ao cálcio (síntese regulada pelo calcitriol)
	-É a principal forma de regulação (a excreção varia pouco)
	2) Excreção renal:
	-Varia com o conteúdo orgânico: diminui com o paratormônio (PTH) e o calcitriol 	(aumento da reabsorção tubular, sendo 2/3 reabsorvido no Túbulo Contorcido 	Proximal, 	1/3 no SAAH e Túbulo Contorcido Distal - fração variável)
	-Na média da ingestão diária, 1/10 é absorvido, contrabalanceado pela excreção renal, 	e 	9/10 perdido nas fezes
	-O PTH representa o principal fator na reabsorção de Ca+2 nas porções distais do néfron
FOSFATO
-papel estrutural: ácidos nucléicos, fosfolipídios e proteínas
-"Circulação" de energia (ATP, etc.)
-Alteração em atividades enzimáticas. Obs.: Variações são pouco significativas.
-"A Concentração de fosfato inorgânico (HPO4 e H2PO4) e expressa em termos de miligramas de fósforo por decilitro (100ml) de sangue.
-Não existem patologias de grande significâncias que sejam associadas à deficiência de fosfato
Metabolismo do Fosfato:
1) Absorção intestinal: requer energia, também sendo regulada pelo calcitriol (aumento deste)
2) Excreção:
	-Fecal: parte não absorvida é eliminada nas fezes junto com o cálcio
	-Renal: parte absorvida é regulada pelo PTH (aumento) e vitamina D (diminuição)
-Absorção: quase todo o fosfato da dieta é absorvido no intestino e depois excretado na urina
-Excreção: é mediada pela sua própria concentração plasmática (quando sua concentração cai abaixo de 1 mmol/l, todo o fosfato filtrado pelo glomérulo é reabsorvido)
**O OBJETIVO PRINCIPAL DO ORGANISMO NO METABOLISMO DO CÁLCIO/FOSFATO É MANTER OS NÍVEIS SÉRICOS DE CÁLCIO E FOSFATO DENTRO DE NÍVEIS RESTRITOS**
ESTRUTURA ÓSSEA:
-Osso: constante remodelamento
-Osteoblasto: sintetizam e secretam a matriz orgânica (osteóide)
-Osteoclasto: reabsorvem o osteóide
-Matriz óssea: Colágeno, osteocalcina (proteína de ligação ao cálcio), fosfoproteínas, cristais de hidroxiapatita (fosfato de cálcio, conferem rigidez ao osso)
PARATORMÔNIO (PTH)
-Polipeptídeo (84 Aminoácidos)
-Sem armazenamento (síntese e liberação contínuos)
-O controle da liberação de Paratormônio ocorre devido ao Feed-back existente com o cálcio ionizado no plasma sanguíneo, ou seja, quando a concentração de Cálcio diminui no plasma sanguíneo, o paratormônio começa a ser liberado para atuar de forma a regular a concentração deste íon e fazê-lo aumentar ao normal
-É um hormônio secretado pela paratireoide, glândula existente em 4 unidades na tireoide
-Funções:
	-->Aumentar a concentração de Cálcio Plasmático a partir do (a):
	 	 -Aumento da atividade osteoclástica (mobiliza cálcio ósseo)
	 	-Aumento da reabsorção renal (via adenilato ciclase)
	 	-Aumento da absorção intestinal (via calcitriol)
	 	-Diminuição da atividade osteoblástica
	--> Diminuir a concentração de Fosfato plasmático a partir da reabsorção renal deste íon 	no Túbulo Contorcido Proximal
PTH: potente mecanismo no controle das concentrações extracelulares de cálcio e fosfato através de 3 mecanismo principais:
1) Interferência na absorção intestinal: Ativa a Vitamina D nos rins, que promove um aumento na absorção intestinal do Cálcio (em parte devido ao estímulo da enzima Alfa-Hidroxilase)
2) Interferência na reabsorção renal: Aumenta a reabsorção tubular de Cálcio nas porções distais do néfron e diminui a reabsorção de Fosfato (fosfatúria)
3) Intercâmbio entre o líquido extracelular e o osso: Osteólise 
OSTEÓLISE - Aumenta a reabsorção óssea de Cálcio e Fosfato com perda de massa óssea:
A)Fase Rápida: menor diferenciação dos osteócitos, com absorção de cálcio e fosfato do osso para o plasma. Os osteócitos possuem receptores proteicos para o PTH, ativando a bomba de Cálcio, induzindo à remoção dos sais de fosfato cálcico presentes nos cristais ósseos
B) Fase Lenta: ativação dos osteoclastos já formados e formação de mais osteoclastos, com perda de massa óssea (efeito indireto). Acredita-se que os Osteócitos emitam um "sinal" aos osteoclastos induzindo-os a iniciar sua tarefa de osteólise
Aumenta a população de Proteoclastos = Atividade Osteolítica
EFEITOS DO PARATORMÔNIO:
1) No Osso: estimula a atividade dos osteoblastos e osteoclastos. Os efeitos sobre os osteoclastos são indiretos (mediados pela ativação osteoblástica), já que estas células não possuem receptores para o PTH. O metabolismo ósseo torna-se acelerado - ativação dos processos de reabsorção e neoformação do osso. O resultado final é a retirada de cálcio dos ossos para o plasma.
2) No Rim: são 4 efeitos importantes: (1) aumenta a reabsorção de cálcio no TCD, (2) aumenta a produção e liberação de calcitriol nas células do TCP, por estimular a enzima hidroxilase, (3) inibe a reabsorção de fosfato no TCP e (4) inibe a reabsorção de bicarbonato no TCP. Como resultado final, temos: retenção renal de cálcio, excreção renal de fosfato e de bicarbonato.
VITAMINA D
-Pró-hormônio, convertida no organismo em metabólitos biologicamente ativos ("hormônios")
-Principal função: Manter o cálcio plasmático a partir do aumento da absorção intestinal, mobilizando o cálcio ósseo e diminuindo a excreção renal
-Fontes: 
Vegetais com ergocalciferol (Vitamina D2) --> 7-desidrocolesterol (UV) --> Colecalciferol (D3)
-Ativação:
Colecalciferol (D3) --> Fígado --> Calcifediol (25 Hidroxi D3) --> Rim (TCP) --> Calcitriol (1,25 dihidroxi D3) --> ATUAÇÂO
-O aumento do Paratormônio e do Fosfato causa o aumento da formação do Calcitriol
-O aumento de Calcitriol e de Ca2+ causa a diminuição da formação de Calcitriol
-O aumento de Calcifediol causa a diminuição da formação de Calcifediol
-Calcifediol é a forma de reserva da Vitmina D, sendo a forma mais encontrada no organismo
-O Colecalciferol (Vit. D3) é formado na pele a partir da Vitamina D2 absorvida e da 7-desidrocolesterol (substância presente na pele) que sofrem ação ultravioleta sendo convertidas em Colecalciferol que é a Vitamina D "Inativa"
Ativação da Vitamina D:
A) 1º Passo(Fígado): conversão hepática do Colecalciferol em 25-Hidroxicolecalciferol
B) 2º Passo (Rim): conversão no TCP do 25-Hidroxicolecalciferol em Calcitriol que é a forma ativa da Vitamina D, sendo essa ação dependente do PTH e da enzima Alfa-Hidroxilase.
CALCITRIOL:
-Receptores amplamente distribuídos
-Regula o conteúdo de Ca2+ intracelular
-Controla a diferenciação e crescimento celular (medula óssea)
-Ação em processos inflamatórios (modulação)
-No intestino, após a ligação a receptores:
-Aumenta a síntese de transportadores de Cálcio
-Aumenta a absorção de Cálcio por outros mecanismos
-Aumenta a absorção de Fosfato
-No osso:
-Atua isoladamente e em associação com o PTH
-Diminui a síntese por osteoblastos de colágeno (ação a nível nuclear)
-Aumenta a síntese de osteocalcina (proteína de ligação ao cálcio, necessária para a formação óssea adequada)
-No Rim:
-Aumenta a reabsorção de Cálcio (calcitriol)
CALCITONINA:
-Produzida pelas células C da tireóide (polipeptídeo de 3600 daltons)
-Diminui a concentração de Ca2+ plasmático
-Diminui a ativação osteoclástica
-Aumenta a formação de osteoblastos
-Atua a nível renal e intestinal com efeitos opostos do PTH
-Efeito menos acentuado que PTH (sobrepujado)
Hormônio produzido pelas Células C da Tireóide (ou células parafoliculares):
-Efeitos da Calcitonina:
A) Reduz a ação osteoclástica (favorecendo a deposição de sais de cálcio na matriz óssea)
B) Diminui a formação de novos osteoclastos
C) Diminui a absorção intestinal de Cálcio
D) Reduz a reabsorção Tubular Distal de Cálcio pelo néfron
*Efeito do PTH é preponderante que ao efeito da Calcitonina no controle da Calcemia*
AÇÕES DA VITAMINA D
Aumenta a absorção intestinal de Cálcio e Fosfato, além de reduzir a excreção renal destes íons
-1,25-Diidroxicolecalciferol e absorção intestinal de Cálcio e Fosfato
-Promove a síntese de uma proteína ligante de Cálcio = transporta o Cálcio para o citoplasma celular (efeito prolongado por semanas)
-Síntese de uma ATPase = intensifica a absorção de Cálcio na "borda em escova" das células intestinais
-Síntese enzimática (fosfatase alcalina) = promove o deslocamento do Cálcio da face basolateral da célula por difusão facilitada
-Efeito direto na absorção de Fosfato pelas células intestinais
-> Nos Rins = o 1,25-Diidroxicolecalciferol aumenta a reabsorção de Cálcio e Fosfato pelos TCP renais
-No Duodeno --> absorção de Cálcio no duodeno e fósforo no jejuno e íleo
-No Osso --> reabsorção de Cálcio e Fósforo
-No Rim --> reabsorção de Cálcio e Fósforo
Causas de Hipoparatireoidismo Primário:
-Retirada ou lesão cirúrgica (tireoidectomia total, paratireoidectomia)
-Adrenalite auto-imune (hereditária)
-Hemocromatose (sobrecarga de ferro)
-Doença de Wilson (sobrecarga de cobre)
-Síndrome de Di George
Causas de Hiperparatireoidismo Primário:
-Adenoma solitário - 85% dos casos
-Doença multi-glandular - 10% dos casos
-Carcinoma - 5% dos casos
Sindrome da Hipocalcemia
-SNC: irritabilidade, depressão, psicose, edema cerebral, hipertensão intracraniana (papiledema), Crônica: calcificação dos núcleos da base cerebrais - síndrome extrapiramidal. Casos graves: convulsões tônico-clônico generalizadas, coma.
-Neuro-muscular: parestesias nas mãos e pés, parestesias peri-orais. Tetania: espasmos musculares carpo-pedais ("mão do parteiro"), estridor laríngeo, câibras
-Olhos: Crônica: catarata bilateral
-Pele e fâneros: unhas quebradiças, alopécia
-Coração: ECG com intervalo QT longo
Síndrome da Hipercalcemia
-SNC: fadiga, fraqueza muscular, depressão, letargia, estado confusional. Casos graves: coma, convulsões
-Trato gastrointestinal: anorexia, contipação, náuseas e vômitos, pancreatite aguda (raro)
-Rins: poliúria e polidipsia (diabetes insipidus nefrogênico), desidratação, nefrolitíase. Casos graves: insuficiência renal por nefrocalcinose e desidratação (pré-renal)
-Coração: hipertensão arterial, ECG com intervalo QT curto