Aula 7 - Antipsicóticos, Anticonvulsivantes e Doenças neurodegenerativas (1)

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Esquizofrenia, Convulsões e
Doenças Neurodegenerativas
P R O F E S S O R : D R . F I L I P E C A R VA L H O M AT H E U S
C U R S O : F I S I O T E R A P I A 
FA S E : 4
P E R Í O D O L E T I V O 2 0 1 6 / 2 
DISCIPLINA: FARMACOLOGIA 
Doenças 
Neurodegenerativas
Doença de Parkinson: 1-2% acima 60 anos
Doença de Alzheimer: 5% acima dos 60 anos
Doenças Neurodegenerativas: INTRODUÇÃO
Doenças caracterizadas por morte neuronal progressiva;
Número crescente de portadores;
Causa primária desconhecida (fatores ambientais x genéticos);
Diagnóstico tardio;
Tratamento farmacológico atual com eficácia limitada (efeitos paliativos, efeitos 
colaterais, etc...);
Grande investimento em pesquisas científicas;
Mecanismos bioquímicos comuns (alvos para o desenvolvimento de futuros 
fármacos mais eficazes): 
- neuroinflamação
- estresse oxidativo
- excitotoxicidade glutamatérgica
- ativação de vias de apoptose
EPIDEMIOLOGIA
• Incidência da Doença de Parkinson é de 
20 casos/100.000 habitantes/ano.
• Afetando 1% dos indivíduos acima dos 60 anos 
e 2% dos indivíduos acima de 70 anos.
• No Brasil existem aproximadamente 220 mil 
parkinsonianos.
DOENÇA DE PARKINSON
1817 – Descrita originalmente por James Parkinson 
(“Essay on the Shaking Palsy”)
(1755 – 1824)
"Involuntary tremulous motion, with lessened
muscular power, in parts not in action and
even when supported; with a propensity to
bend the trunk forward, and to pass from a
walking to a running pace; the senses and
intellects being uninjured."
Dos seis casos clínicos apresentados, todos homens, com 
idades entre 50 e 72 anos, três foram examinados 
pessoalmente, dois foram encontrados casualmente na 
rua e avaliados depois e um dos casos não foi avaliado -
"the lamented subject of which was only seen at a 
distance" 
ALTERAÇÕES NEUROPATOLÓGICAS
Dauer & Przedborski, Neuron 39: 889-909; 2003.
SINTOMAS MOTORES
Alvarez, Prediger et al., Cartilha sobre a doença de Parkinson, UFSC 2009
Aparecimento dos sintomas motores:
 50-70% neurônios DA SN,  80% DA estriado
Medicamentos que podem causar o parkinsonismo secundário
Nome comercial Substância ativa Indicação médica 
Cinageron® Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) 
Antigeron® Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) 
Stugeron® Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) 
Coldrin® Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) 
Cronogeron® Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) 
Exit® Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) 
Vessel® Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) 
Sureptil® Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) 
Verzum® Cinarizina Antivertiginoso (contra tontura) 
 
Flunarin® Flunarizina Antivertiginoso (contra tontura) 
Fluvert® Flunarizina Antivertiginoso (contra tontura) 
Vertizine D® Flunarizina Antivertiginoso (contra tontura) 
Sibelium® Flunarizina Antivertiginoso (contra tontura) 
Flumax® Flunarizina Antivertiginoso (contra tontura) 
Vertix® Flunarizina Antivertiginoso (contra tontura) 
 
Haloperidol® Haloperidol Esquizofrenia e psicoses 
Haldol® Haloperidol Esquizofrenia e psicoses 
Clorpromazina® Clorpromazina Esquizofrenia e psicoses 
Neuleptil® Periciazina Esquizofrenia e psicoses 
 
Plasil® Metoclopramida Náuseas e vômitos 
Eucil® Metoclopramida Náuseas e vômitos 
 
Depakene® Ácido Valpróico Antiepiléticos 
Prozac® Fluoxetina Antidepressivo 
Metildopa® Metildopa Anti-hipertensivo 
 
Tratamento da doença de Parkinson
SINTOMÁTICA
Objetiva melhorar os sinais e sintomas
-Farmacológico
-Cirúrgico
NEUROPROTETORA
Visa retardar a degeneração neuronal, impedindo a progressão
- Proteção de neurônios vulneráveis
RESTAURADORA
Pretende substituir os neurônios dopaminérgicos perdidos
-Implante de células
- Fatores neurotróficos
Benserazida
Bromocriptina
Pramipexol Tolcapone
Entacapone
Prediger and Aguiar Jr., 2010
Tratamento farmacológico atual da doença de Parkinson
• Precursores da dopamina
• Agonistas dopaminérgicos
• Inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT) – bloqueiam a
degradação da dopamina
• Inibidores da MAO-B – aumentam a resposta a dopamina por inibir sua
degradação
• Anticolinérgicos – reduzem o tremor e rigidez por atuarem nos neurônios
estriatais
• Amantadina (antagonista NMDA) – melhora a discinesia induzida pela
levodopa
A dopa descarboxilase (DDC) converte a levodopa em dopamina nos tecidos periféricos, gerando
manifestações dopaminérgicas periféricas, como náuseas, vômitos e hipotensão ortostática.
A COMT converte a levodopa em 3-O-metil-dopa.
Devido a isto, a meia vida plasmática da levodopa é muito curta, não passando de 90 minutos.
Benserazida
Carbidopa
Tolcapone
Entacapone
Precursores da dopamina
• No início do tratamento, ou quando a dose de levodopa 
é aumentada, podem ocorrer alguns efeitos colaterais 
leves, como náuseas e vômitos (controlados com a 
administração de domperidona), que normalmente 
desaparecem após as primeiras semanas; 
• Outros sintomas colaterais (discinesias e flutuações 
“liga-desliga”) são comuns após o uso crônico da levodopa 
(em média 5 anos);
• Alucinações e mudanças do comportamento são menos 
frequentes em comparação aos agonistas dopaminérgicos.
“Nós, pacientes de Parkinson, a não ser por aqueles momentos 
cada vez mais ilusórios de “ligado”, quando os remédios funcionam 
e os sintomas ficam controlados, podemos ser duas pessoas 
(bradicinesia ou discinesia), alterando nossa realidade várias 
vezes ao dia. 
Mas, se tiver de escolher, prefiro a discinesia. Alguns 
passos infelizes, batendo e cortando minhas pernas nas cadeiras, a 
cabeça rolando como uma bola em um barco – é um preço baixo a 
pagar por conseguir chegar à porta e abri-la, com a esperança 
renovada pelo que pode haver do outro lado dela.”
Michael J. Fox em “Um otimista incorrigível”
(Editora Planeta do Brasil, 2009) 
Estratégias Neuroprotetoras
(ainda em estudo)
• Inibidores da MAO-B (ex: rasagilina);
• Antioxidantes (ex: vitamina E e coenzima Q10);
• Antiinflamatórios;
• Antagonistas glutamatérgicos (ex: amantadina);
• Fatores tróficos (ex: GDNF – fator neurotrófico derivado da glia);
• Inibidores da proteína caspase 3 (ex: minociclidina);
• Inibidores da proteína JNK (ex: CEP1347);
• Outros (cafeína, nicotina e AINEs).
Doença de Alzheimer
ALZHEIMER
A doença de Alzheimer é a forma mais comum de 
neurodegeneração 
+60 anos: 5%
+80 anos: 10%
Estima-se que 17-25 milhões de pessoas sofram de 
Alzheimer em todo o mundo
No Brasil, 6% (1,2 milhões) dos idosos (+ 60 anos) 
possuem Alzheimer
SINTOMAS
- pequenos esquecimentos
- confusão mental
- agressividade
- alterações de conduta e personalidade
- não reconhecimento das pessoas e de si próprio
- dificuldade de locomoção, comunicação
- DEPENDÊNCIA
ALZHEIMER
1906 – Alois Alzheimer descreve a DA
Placas cerebrais e emaranhados 
neurofibrilares 
Alterações Colinérgicas
 Neurônios colinérgicos do 
prosencéfalo basal
 Neurônios colinérgicos do 
núcleo tegmental 
pedunculopontino
 Envolvimento na consciência, 
atenção, memória e outros.
Perry et al (1999) Trends Neurosci 22(6):273-80.
Hipótese beta-amilóide (A) na Doença de Alzheimer
A A A
agregado A
Hiperfosforilação da 
proteína Tau
Placas senis Emaranhados neurofibrilares
Risco relativo (RR) DA
Risco
• Envelhecimento
• História TCE 1.8 (1.3 - 2.7)
• História familiar:
- Demência 3.5 (2.6 - 4.6)
- Down 2.7 (1.2 - 5.7)
- Parkinson 2.4 (1.0 - 5.8)
- genótipo Apo E4/E4 (14.9) 
> E3/E4 (3.2) > E2/E4 (2.6)
ProteçãoPossível
• Educação superior
• Uso de AINEs ou 
estatinas 0.2 (0.05 –
0.83)
• Genótipo Apo E2/E2 
0.2
Doença de Alzheimer x genes
 Atualmente 5 fármacos são aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA) 
para o tratamento da demência devido a doença de Alzheimer:
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Tacrina Donepezil
Rivastigmina Galantamina
Inibidores da acetilcolinesterase Antagonista do receptor NMDA
Memantina
A tacrina é uma droga em desuso 
devido ao perfil negativo de 
efeitos colaterais e risco de 
hepatotoxicidade.
TRATAMENTO 
FARMACOLÓGICO
ATUAL
 A memantina faz antagonismo NMDA com baixa afinidade, evitando a ativação 
excessiva mas permitindo a ativação regular.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Memantina
Parsons et al (2007) Neuropharmacology 53(6):699-723.
Witt et al (2004) Nat Rev Drug Discov 3(2):109-10.
Efeitos adversos 
comuns
Efeitos adversos 
incomuns
Preço (RS)
Donepezil
Náuseas, diarréia, 
vômito
Insônia, pesadelos, 
vertigem
5 mg (30 comp) –
95 – 310,00
Rivastigmina
Náuseas, diarréia, 
vômito, perda peso
Vertigem, dor 
cabeça, fadiga
4.5 mg (30 comp) –
160,00
Galantamina
Náuseas, diarréia, 
vômito, vertigem
Perda peso, dor 
cabeça, dor 
abdomnal, astenia, 
sonolência
16 mg (28 caps) –
451,00
Memantina
alucinações, confusão, 
vertigem, dor cabeça
Cansaço
10 mg (30 comp) –
45 – 70,00
Alzheimer’s & Dementia 4:65-79, 2008.
Agentes modificadores da doença de Alzheimer
Drogas em estudo
Mangialasche et al (2010) Lancet Neurol 9(7):702-16.
Esquizofrenia 
Farmacologia das
Epilepsias 
 Epilepsias são caracterizadas por crises convulsivas repetidas e 
espontâneas, que resultam de uma descarga anormal de neurônios 
(principalmente ↓GABAérgicos e ↑GLUtamatérgicos);
 Esta descarga pode se refletir em alterações comportamentais, sensoriais 
e motoras;
 A semiologia depende da área cerebral afetada e da extensão da 
disseminação desta descarga anormal - desde a perda da consciência 
por poucos segundos até crises generalizadas prolongadas;
 Drogas antiepilépticas (anticonvulsivantes) são usadas para controlar estas 
crises; são eficazes em ¾ dos casos, mas seu uso pode ser limitado pela 
incidência de efeitos colaterais.
Introdução
Etiologia das Epilepsias
 Em 2/3 casos a causa é desconhecida;
 Lesão cerebral (traumatismo, AVC, tumor cerebral, hipóxia
e doenças neurodegenerativas);
 Infecções do SNC (meningites);
 Doenças febris na infância;
 Convulsões podem ser precipitadas por drogas de abuso ou 
medicamentos (ex: antipsicóticos, antidepressivos 
tricíclicos, antibióticos).
Neurônios epilépticos e rede neural epiléptica
Ionotrópicos Metabotrópicos
NMDA
AMPA
Cainato
Subtipos
1 a 5
Na+ e Ca++
Ionotrópicos Metabotrópicos
GABAA GABAB
Cl-
Se a descarga anormal for...
• ... no córtex motor haverá 
convulsões;
• ...no hipotálamo e tronco 
encefálico haverá ativação 
autonômica – salivação, 
defecação e/ou micção;
• ... na formação reticular
haverá perda de 
consciência.
O que fazer e o que não fazer quando alguém tem uma crise
Mantenha-se calmo e procure acalmar os demais. Ponha algo macio sob a 
cabeça do paciente. Remova da área objetos perigosos com os quais a pessoa 
eventualmente possa se ferir. Caso o paciente esteja usando gravata, afrouxe-
a. Faça o mesmo com o colarinho da camisa. Mexa a cabeça dele para o lado 
para que a saliva flua e não dificulte a respiração. Fique a seu lado até que sua 
respiração volte ao normal e ele se levante. Leve-o para casa, caso ele não 
esteja seguro de onde se encontra. Algumas pessoas ficam confusas após 
terem sofrido um ataque. Se você tem certeza de que a pessoa sofre de 
epilepsia e que o ataque não vai durar mais do que poucos minutos, é 
desnecessário chamar uma ambulância. Caso, porém, o ataque se prolongue 
indefinidamente, seja seguido por outros, ou a pessoa não volte a si, peça 
ajuda. Se a pessoa for diabética, estiver grávida, machucar-se ou estiver 
doente durante o ataque, chame uma ambulância. Não introduza nada em 
sua boca. Não prenda sua língua com colher ou outro objeto 
semelhante (não existe perigo algum do paciente engolir a língua).
Não tente fazê-lo voltar a si lançando-lhe água ou obrigando-o a tomá-la. Não 
o agarre na tentativa de mantê-lo quieto.
• Mesmo utilizando fármacos adequados ao tipo de crise, um 
controle insatisfatório ocorre em cerca de 15-25% dos 
pacientes com epilepsia focal, sendo estes candidatos a 
tratamento cirúrgico da epilepsia;
• Mesmo com um tratamento farmacológico adequado, é 
importante que o paciente identifique e evite situações que 
aumentem sua suscetibilidade a crises, como exposição a 
flashes de luz intermitentes (por exemplo, videogame), privação 
de sono ou abuso de bebidas alcoólicas.
Considerações importantes do tratamento 
com anticonvulsivantes
Principais anticonvulsivantes
Clássicos
• Carbamazepina
• Fenitoína
• Valproato
• Etossuximida
• Fenobarbital
• Diazepam
• Clonazepam
Mais recentes
• Vigabatrina
• Gabapentina
• Lamotrigina
• Felbamato
• Tiagabina
• Topiramato
• Zonisamida
Mecanismos de ação dos 
anticonvulsivantes
Objetivo: prevenir as descargas anormais, sem afetar a 
neurotransmissão normal
– Potencializar a ação inibitória do GABA;
– Inibir os canais de Na+ dependentes de voltagem, que 
geram o potencial de ação;
– Inibir os canais de Ca++ (tálamo) – principalmente crises 
de ausência
– Reduzir a ação excitatória do glutamato
Potencial de ação
Inib. recaptação GABA
Tiagabina
X
Agonistas GABAA
Fenobarbital
Diazepam, Clonazepam
+
Inib. GABA transaminase
Vigabatrina
X
Inib. canais Na+ 
dependentes de uso
Fenitoína
Carbamazepina
Lamotrigina
Zonisamida
X
Mecanismos de ação dos 
anticonvulsivantes
Inib. canais Ca++ 
do tipo T (tálamo)
Etossuximida
Gabapentina
Pregabalina
Ações múltiplas:
Valproato
Felbamato
Topiramato
• Redução da transmissão glutamatérgica
Mecanismos de ação dos 
anticonvulsivantes
Antagonista NMDA
Felbamato
X
Antagonista AMPA
Topiramato
X
Inib. lib. glutamato
Lamotrigina
X
Outros usos terapêuticos dos 
anticonvulsivantes
• Enxaqueca
– Topiramato
– Valproato
– Gabapentina
• Dor Neuropática
– Carbamazepina
– Fenitoína
– Lamotrigina
– Gabapentina
– Topiramato
• Transtorno Bipolar
– Valproato
– Carbamazepina
– Lamotrigina
– Gabapentina
– Outros associados com Li
• Transtorno do estresse 
pós-traumático??
– Topiramato
– Lamotrigina
• Neuralgia do Trigêmeo
– Fenitoína
– Gabapentina
• Esquizofrenia
– Valproato
• Perder peso
– Topiramato
• Vigabatrina
• Gabapentina
• Lamotrigina
• Felbamato
• Tiagabina
• Topiramato
• Zonisamida
Anticonvulsivantes mais recentes