TUTORIA 4 - DIFERENÇAS TISSULARES

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tutoria 4 - diferenças tissulares 
Maria Karoline Duque 
★ Transporte de glicose sangue → célula 
*A glicose é uma molécula polar, insolúvel na membrana plasmática, e de alto peso molecular. 
*Seu transporte é realizado através de ​difusão facilitada​, portanto ​a favor de seu gradiente de concentração​, 
e ​dependente da presença de proteínas transportadoras (GLUTs) na superfície de todas as células​. 
*Em ​células epiteliais como as do intestino delgado e do túbulo renal​, os processos de ​absorção e 
reabsorção respectivamente, ocorrem através de um ​processo de transporte acoplado ao íon sódio​, o qual 
promove um ​transporte contra gradiente de concentração de glicose e a favor do gradiente de 
concentração de Na+ , através de proteínas transportadoras (SGLTs) presentes no borda em escova da 
célula epitelial. Nestas células, ​a glicose concentrada no intracelular difunde-se para o extracelular por 
difusão facilitada através de GLUTs​ presentes na membrana basolateral. 
*Os ​GLUTs têm capacidade de realizar ​fluxo bidirecional de glicose e, de fato, é o ​gradiente do substrato 
que determinará a direção intra ou extracelular da glicose​. 
*Considerando-se que a glicose, como substrato energético, está constantemente sendo consumida nas células, 
as forças de gradiente garantem um influxo do substrato na maioria dos tipos celulares, através das 
diferentes isoformas de transportadores ​. Entretanto, basta a concentração intracelular de glicose ser maior 
que a extracelular para que as forças de gradiente promovam um ​efluxo do substrato através da isoforma 
presente​. 
*14 tipos de transportadores de glicose por difusão facilitada. 
*Essas proteínas, denominadas ​GLUTs 1 a 14 em ordem cronológica de caracterização​, são ​expressas de 
forma tecido e célula-específicos, apresentando propriedades cinéticas e reguladoras distintas que 
refletem seus papéis definidos no metabolismo celular da glicose e homeostase glicêmica corporal total​. 
Além disso, ​a função de uma mesma isoforma pode ser diferente de um tecido para outro, em 
conseqüência do processo de diferenciação celular ​. 
*A expressão dos transportadores de glicose nos tecidos está ligada aos ​diferentes metabolismos destes, 
conforme a demanda e utilização a quantidade e o tipo de transportadores pode variar​. 
*A ​sensibilidade/afinidade à glicose entre os GLUTs é diferente​. 
*A afinidade é avaliada a partir da ​constante de Michaelis (Km), com relação inversamente proporcional​. 
*Alguns são ​sensíveis à insulina ​. 
● GLUT1 
 
*Expressos nas ​células endoteliais do cérebro​, relaciona-se com o ​crescimento do cérebro, sendo este 
transportador mais abundante na infância e fase de desenvolvimento ​. 
*Possuem ​alta capacidade de transporte e alta afinidade pela molécula de glicose​, mantendo rapidamente 
o nível de glicose dentro da célula. 
*​Não tem atividade alterada pela presença da insulina​. 
● GLUT2 
 
*A ​alta afinidade com a glicose promove que o transporte às essas células seja proporcional à glicemia​. 
*Este transportador ​não tem sua atividade modulada pela insulina​. 
 
 
● GLUT3 
 
*Como o transporte mínimo de glicose deve ser mantido ao cérebro, ​seus transportadores de glicose são 
independentes de insulina ​. 
*Proporciona o transporte da glicose do ​astrócito ao neurônio está associado à ​maturação funcional, quanto 
mais maduro e evoluído maior a expressão deste transportador​. 
● GLUT4 
 
*O transportador possui a ​menor cinética da família dos GLUT, mas grande afinidade​. 
*É ​dependente da estimulação de insulina ​. 
*​Sem estimulação a densidade do GLUT4 na membrana é extremamente baixa, estando presente em 
vesículas citoplasmáticas ​, a quantidade de vesículas é variável pela atividade do tecido. ​Após a estimulação 
pela insulina, esses transportadores são translocados para a membrana e o transporte de glicose é 
aumentado. 
*Como são vários fatores envolvidos, não unicamente a presença ou não do receptor ou transportador, não há 
uma correlação simples entre ​resistência à insulina e os GLUT4, qualquer defeito na rota de translocação 
das vesículas determina a resistência ao estímulo da insulina, tornando assim o indivíduo um diabético 
tipo II​. 
 
*As mais novas proteínas descritas são os ​GLUT9 presentes no fígado e rins, o GLUT11 presente no 
coração e músculo esquelético, GLUT8 expresso nos blastocistos, e o GLUT10 no fígado e pâncreas​. 
★ Metabolismo do glicogênio nos animais 
*Nos organismos, desde as bactérias até as plantas e os vertebrados, ​o EXCESSO de glicose é convertido 
em formas poliméricas de armazenamento – glicogênio nos vertebrados e em muitos microrganismos, 
amido nas plantas ​. 
*Nos vertebrados, o glicogênio é encontrado principalmente ​no fígado e no músculo esquelético ​. 
*O glicogênio é armazenado em ​grandes grânulos citosólicos​. 
*Os grânulos de glicogênio são ​agregados complexos de glicogênio mais as enzimas que os sintetizam e 
os degradam, assim como a maquinaria de regulação dessas enzimas​. 
*Os mecanismos gerais de ​armazenamento e mobilização do glicogênio são os mesmos no músculo e no 
fígado​, mas as ​enzimas diferem em aspectos sutis​, mas importantes, ​que refletem os papéis diferentes do 
glicogênio​ nesses dois tecidos. 
*O glicogênio também é ​obtido da dieta e degradado no intestino​, e isso envolve um ​conjunto separado de 
enzimas hidrolíticas que convertem glicogênio em glicose livre​. 
● Músculo esquelético 
*O glicogênio do músculo fornece uma ​fonte de energia rápida para o metabolismo aeróbio e anaeróbio​. 
*O glicogênio muscular pode ser gasto em ​menos de uma hora durante atividade intensa​. 
● Fígado 
*O glicogênio hepático serve como um ​reservatório de glicose para os outros tecidos quando não há 
glicose disponível (entre as refeições ou no jejum) ​; isto é especialmente importante para os ​neurônios do 
cérebro, que não podem usar ácidos graxos como combustível​. 
*O glicogênio do fígado pode ser exaurido de ​12 a 24 horas​. 
● Glicogênese 
*O ponto de partida para a síntese do glicogênio é a ​glicose-6-fosfato ​. Esta pode ser ​derivada da glicose 
livre em uma reação catalisada pelas isoenzimas hexocinase I e hexocinase II no músculo e hexocinase 
IV (glicocinase) no fígado. 
D-glicose + ATP → D-glicose-6-fosfato + ADP 
*O glicogênio é sintetizado a partir de ​UDP-glicose​. 
*Muitas das reações pelas quais ​as hexoses são transformadas ou polimerizadas envolvem nucleotídeos 
de açúcar ​, compostos nos quais ​o carbono anômero do açúcar é ativado pela união a um nucleotídeo por 
meio de uma ligação éster de fosfato​. Os ​nucleotídeos de açúcar são os substratos para a polimerização 
de monossacarídeos em dissacarídeos, glicogênio, amido, celulose e polissacarídeos extracelulares mais 
complexos. 
*Para ​iniciar a síntese do glicogênio, a ​glicose-6-fosfato é convertida em glicose-1-fosfato na reação da 
fosfoglicomutase ​. 
glicose-6-fosfato ⇆ glicose-1-fosfato 
*O ​produto desta reação é convertido em UDP-glicose pela ação da ​UDP-glicose-pirofosforilase​, em uma 
etapa fundamental da biossíntese do glicogênio. 
glicose-1-fosfato + UTP → UDP-glicose + PPi 
*A condensação de um ​nucleosídeo-trifosfato com uma hexose-1-fosfato para formar um ​nucleotídeo de açúcar 
liberaPPi, que é rapidamente hidrolisado pela ​pirofosfatase inorgânica​, tornando sua formação 
metabolicamente irreversível, contribuindo para a irreversibilidade das vias biossintéticas em que são 
intermediários ​. 
*Na célula, a ​reação ocorre no sentido da formação da UDP-glicose​, porque o ​pirofosfato é hidrolisado 
rapidamente pela ​pirofosfatase inorgânica​. 
 
 
*A ​glicogenina é ao mesmo tempo o ​iniciador, sobre o qual são montadas novas cadeias, e a enzima que 
catalisa essa montagem de glicogênio (ligações AUTOcatalíticas)​. 
*A primeira etapa na síntese de uma nova molécula de glicogênio é a transferência de um resíduo de glicose 
da UDP-glicose para o grupo hidroxil da Tyr194 (aminoácido aromático, tirosina) da glicogenina​, 
catalisada pela atividade ​glicosil-transferase intrínseca da proteína​. 
*A ​cadeia nascente se alonga pela ​adição sequencial de mais sete resíduos de glicose, cada um derivado 
de uma UDP-glicose​; as reações são catalisadas pela atividade de ​extensão de cadeia da glicogenina​. Neste 
ponto, ​a ​glicogênio-sintase​ age, alongando ainda mais a cadeia de glicogênio​. 
 
 
 
*A glicogenina permanece escondida dentro da partícula ​b​, ​unida covalentemente à única extremidade 
redutora da molécula de glicogênio​. 
*A ​UDP-glicose é o doador imediato dos resíduos de glicose​ na reação catalisada pela ​glicogênio-sintase​. 
 
*A ​glicogênio-sintase ​não pode formar as ligações (a1→6) encontradas nos pontos de ramificação do 
glicogênio, as quais são formadas pela ​enzima de ramificação​, também chamada de ​amilo (a1→4) a 
(a1→6) transglicosilase, ou glicosil-(4→6)-transferase​. A enzima de ramificação do glicogênio catalisa a 
transferência de um fragmento terminal de 6 a 7 resíduos de glicose da extremidade não redutora de 
uma ramificação de glicogênio, contendo pelo menos 11 resíduos, para o grupo hidroxil C-6 de um 
resíduo de glicose em uma posição mais interna da mesma ou de outra cadeia de glicogênio ​, criando 
assim uma nova ramificação. 
*Resíduos adicionais de glicose podem ser ligados à nova ramificação pela ​glicogênio-sintase​. 
*O efeito biológico da ​ramificação é ​tornar a molécula mais solúvel e aumentar o número de sítios 
acessíveis à glicogênio-fosforilase e à glicogênio-sintase, ​as quais agem somente nas extremidades não 
redutoras​. 
 
 
● Glicogenólise 
*Glicogênio → glicose-1-fosfato. 
*3 etapas. 
➢ 1ª ETAPA 
*No ​músculo esquelético e no fígado​, as ​unidades de glicose das ramificações externas do glicogênio entram 
na ​via glicolítica pela ação de ​três enzimas​: ​glicogênio-fosforilase, enzima de desramificação do 
glicogênio e fosfoglicomutase ​. 
*A ​glicogênio-fosforilase catalisa a reação na qual ​uma ligação glicosídica (​a​1→4) entre dois resíduos de 
glicose em ​uma extremidade não redutora do glicogênio é atacada por um fosfato inorgânico (Pi)​, 
removendo o ​resíduo terminal na forma de a-D-glicose-1-fosfato​. 
 
*Na ​fosforólise ​, ​parte da energia da ligação glicosídica é preservada pela formação do ​éster de fosfato​, 
glicose-1-fosfato. 
*Este processo é ​repetitivo​; a enzima ​remove sucessivos resíduos de glicose até que alcance a quarta 
unidade de glicose antes de um ponto de ramificação (​a​1→6), onde interrompe sua ação​. 
*A degradação pela glicogênio-fosforilase ​continua somente depois que a ​enzima de desramificação, 
conhecida formalmente como ​oligo (​a​1→6) a (​a​1→4) glican-transferase​, catalisa duas reações 
sucessivas que removem as ramificações​. 
*Logo que as ​ramificações são removidas e o resíduo glicosil na posição C-6 é hidrolisado​, a ​atividade da 
glicogênio-fosforilase pode continuar​. 
 
➢ 2ª ETAPA 
*A glicose-1-fosfato, o produto final da reação da glicogênio-fosforilase, é convertida em glicose-6-fosfato pela 
fosfoglicomutase​, que catalisa a reação reversível. 
glicose-1-fosfato ⇆ glicose-6-fosfato 
*A enzima, ​inicialmente fosforilada em um resíduo de Ser (aminoácido fosforilado no sítio ativo)​, ​doa um 
grupo fosforil ao C-6 do substrato e aceita um grupo fosforil do C-1, restaurando a fosfoenzima e 
produzindo glicose-6-fosfato​. 
 
*A glicose-6-fosfato formada no ​músculo esquelético a partir do glicogênio ​pode entrar na glicólise e serve 
como fonte de energia para a contração muscular​. 
*No ​fígado​, a degradação do glicogênio serve a um propósito diferente: ​liberar glicose para o sangue quando 
o nível de glicose sanguínea diminui​, como acontece entre as refeições. 
➢ 3ª ETAPA 
*Isso requer a presença da enzima ​glicose-6-fosfatase (proteína integral da membrana do retículo 
endoplasmático, com sítio ativo no lúmen do retículo)​ no fígado e no rim, mas não em outros tecidos​. 
*A glicose-6-fosfato formada no citosol é ​transportada para o lúmen do retículo por um transportador 
específico (T1)​ e ​hidrolisada na superfície lumenal pela glicose-6-fosfatase​. 
*Os produtos resultantes, ​Pi e glicose​, são ​transportados de volta para o citosol por dois transportadores 
diferentes (T2 e T3)​, e a ​glicose deixa o hepatócito pelo transportador GLUT2 na membrana plasmática​. 
 
*​O músculo e o tecido adiposo não conseguem converter a glicose-6-fosfato formada pela degradação 
do glicogênio em glicose​, pois ​não têm a enzima glicose-6-fosfatase​; por isso, esses tecidos não fornecem 
glicose para o sangue. 
 
 
★ Regulação hormonal do metabolismo do glicogênio 
*Os ajustes feitos minuto a minuto que mantêm a ​concentração de glicose sanguínea em cerca de 4,5mM 
envolvem as ações combinadas da insulina, do glucagon, da adrenalina e do cortisol sobre os 
processos metabólicos em muitos tecidos corporais​, mas especialmente no fígado, no músculo e no tecido 
adiposo. 
*A regulação do ​metabolismo de carboidratos no músculo reflete diferenças em relação ao fígado​. Em 
primeiro lugar, ​os miócitos não têm receptores para o glucagon ​. 
*A ​insulina sinaliza para esses ​tecidos que a ​glicose sanguínea está mais alta do que o necessário​; como 
resultado, ​as células captam o excesso de glicose do sangue e o convertem em glicogênio e 
triacilgliceróis​. 
*O ​glucagon sinaliza que a ​glicose sanguínea está muito baixa, e os tecidos respondem produzindo 
glicose pela degradação do glicogênio ​. 
*A ​adrenalina é ​liberada no sangue para preparar os músculos, os pulmões e o coração para um grande 
aumento de atividade​. 
*O ​cortisol​ é responsável por ​mediar a resposta corporal a estressores de longa duração ​. 
*Essas regulações hormonais serão discutidas no contexto de ​três estados metabólicos normais – 
alimentado, em jejum e em inanição​. 
● Insulina (opõe-se a altos níveis de glicose sanguínea) 
*Agindo por meio de ​receptores na membrana plasmática​, a ​o hormônio peptídico insulina ​estimula a 
captação da glicose pelos músculos e pelo tecido adiposo, onde a glicose é convertida em 
glicose-6-fosfato​. 
*No ​fígado, a insulina também ativa a glicogênio-sintase e inativa a glicogênio-fosforilase, de modo que 
grande parte da glicose-6-fosfato é canalizada para formar glicogênio​. 
*A secreção de insulina pelas ​células ​b ​(presentes nas ilhotas de Langerhans) é regulada basicamente pelo 
nível de glicose no sangue que irrigao pâncreas​. 
 
● Glucagon (opõe-se a baixos níveis sanguíneos de glicose) 
*Várias horas ​após a ingestão de carboidratos​, os ​níveis de glicose sanguínea diminuem levemente 
devido à oxidação da glicose pelo cérebro e por outros tecidos​. A diminuição da glicose sanguínea 
desencadeia a secreção do hormônio peptídico glucagon e reduz a liberação da insulina​. 
*As ​células ​a ​das ilhotas de Langerhans​ secretam o glucagon. 
*O glucagon causa um ​aumento na concentração sanguínea da glicose de várias maneiras​. Como a 
adrenalina​, ele ​estimula a degradação do glicogênio hepático por ativar a glicogênio-fosforilase e inativar 
a glicogênio-sintase​; ambos os efeitos são o resultado da ​fosforilação de enzimas reguladas, 
desencadeada pelo cAMP​. 
*O glucagon ​inibe, no fígado, a degradação da glicose pela glicólise​. 
*Pela estimulação da ​degradação do glicogênio, prevenção da glicólise nos hepatócitos, o ​glucagon 
permite que o fígado exporte glicose, restaurando seu nível sanguíneo normal​. 
 
● Adrenalina 
*Quando um animal é confrontado com uma ​situação estressante que requer atividade aumentada – lutar 
ou fugir​, em casos extremos – os ​sinais neuronais originários do cérebro provocam a liberação da 
adrenalina e da noradrenalina da medula suprarrenal​. Ambos os hormônios ​dilatam as vias aéreas para 
facilitar a captação de O2, aumentam a frequência e a força dos batimentos cardíacos, e elevam a 
pressão arterial, favorecendo o fluxo de O2 e de combustíveis para os tecidos​. 
*A adrenalina age principalmente nos ​tecidos muscular, adiposo e hepático ​. Ela ​ativa a 
glicogênio-fosforilase e inativa a glicogênio-sintase pela fosforilação, dependente de cAMP, dessas 
enzimas, estimulando a conversão do glicogênio hepático em glicose sanguínea​, o combustível para o 
trabalho muscular anaeróbio​. 
*Finalmente, a ​adrenalina estimula a secreção de glucagon e inibe a secreção de insulina, reforçando seu 
efeito de mobilização de combustíveis e inibição de seu armazenamento​. 
● Cortisol 
*Uma grande variedade de a​gentes estressores (ansiedade, medo, dor, hemorragia, infecção, glicose 
sanguínea baixa, jejum)​ estimula a ​liberação do hormônio corticosteroide cortisol do córtex suprarrenal​. 
*O cortisol ​age no músculo, no fígado e no tecido adiposo para suprir o organismo com combustível para 
resistir à situação estressante​. 
*O cortisol é um hormônio de ​ação relativamente lenta​, que ​altera o metabolismo pela mudança nos tipos e 
nas quantidades de determinadas enzimas sintetizadas em suas células-alvo​, em vez da ​regulação da 
atividade de moléculas enzimáticas já existentes​. 
*O efeito líquido dessas alterações metabólicas é a ​restauração dos níveis normais de glicose sanguínea 
(gliconeogênese) e o aumento dos estoques de glicogênio ​, pronto para dar ​suporte à resposta de luta ou 
fuga comumente associada ao estresse​.