Sist-Nervoso-Parassimpático_2019 1

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Profa. Dra. Sara Maria Thomazzi
Universidade Federal de Sergipe
Sistema Nervoso
Autônomo
Parassimpático
Neurotransmissão colinérgica é aquela cujo 
mediador químico é a ACETILCOLINA.
M2
M3
M3
Nn
Nm
Nn
Parassimpático
Simpático
Somático
SNC
JNM
Nn
Algumas fibras pós-ganglionares do simpático: glândulas sudoríparas
Receptores Muscarínicos (todos) e Nicotínicos (neuronal)
M1
M1
M1
Transmissão Colinérgica
Terminal Colinérgico
Ca2+
Canais de Ca2+
Tipo N (P/Q)
Ca2+
ACh*
N M
colinaAc-CoA
AChCoA
CAT
colinaACh
Colina
+
AcetatoAChE
ACh
difusão
Neurônio ou
Célula Efetora
N
M2/3
Cada terminação 
nervosa tem mais de 
300.000 vesículas
1.000 a 50.000 
moléculas de ACh
em cada vesícula
(quantum)
Fator limitante:
Uptake de colina
no terminal nervoso
Metabolismo:
Acetilcolinesterase (AChE)
-
Fenda sináptica ou
junção neuroefetora
CAT=colina acetiltransferase
Proteínas sinápticas:
Sinaptobrevina (vesicular) e Sintaxina (membrana plasmática)
*Cotransmissores:
ATP (parass. pós-gangl.), VIP (salivação)
Acetilcolina
Colina
Ácido
Acético
+
Hidrólise da ACh
AChE
AChE + ACh  AChE-acetilada + colina
AChE-acetilada + H2O  AChE + ácido acético 
Reação se completa em microsegundos - 10.000 moléculas ACh/seg/sítio ativo
 Acetilcolinesterase (AChE)
 Neurônios colinérgicos e proximidades das sinapses,
e outros tecidos
 Alta concentração na JNM
 Principalmente ligada à membrana pós-sináptica
 Específica para ACh
 Responsável pela rápida hidrólise da ACh
 Butirilcolinesterase (BuChE)
Colinesterase (ChE) ou Pseudo-ChE
 Não seletiva
 Células glias ou satélites; muito pouco no SNP e SNC
 Principalmente plasma e fígado
Colinesterases
Substâncias que atuam em nível 
pré-sináptico
Inibidores da Síntese e Armazenamento de ACh
Hemicolínio
Vesamicol
Inibidores da Liberação de ACh
Toxina Botulínica A
Antibióticos Aminoglicosídeos
Promotores da Liberação de ACh
a-Latrotoxina
Ca2+
Ca2+
ACh
colinaAc-CoA
AChCoA
colina
ACh
Inibidores da Síntese e 
Armazenamento de ACh
Vesamicol
N M
Trietilcolina
Hemicolínio
Trietilcolina
Acetiltrietil-
colina
CAT
Acetil-
trietilcolina
ATC
Ca2+
Ca2+
ACh
colinaAc-CoA
AChCoA
CAT
colinaACh
Colina
+
Acetato
AChEACh
N M
Inibidores da Liberação de ACh
Toxina botulínica A
Mg+2
Antibióticos
aminoglicosídeos
Promotores da Liberação de ACh
a-Latrotoxina
Efeitos muscarínicos da acetilcolina
N MX
Dale 1914: Distinção das atividades muscarínicas e nicotínicas:
A injeção de muscarina (Amanita muscaria) produz efeitos que são
abolidos pela atropina (Atropa belladonna).
• Queda transitória da pressão arterial
N MX
• estimulação de todos os gânglios autônomos
• estimulação de músculos voluntários
• secreção de catecolaminas da medula adrenal
Efeitos nicotínicos da acetilcolina
Dale 1914: Distinção das atividades muscarínicas e nicotínicas:
Após o bloqueio dos efeitos muscarínicos pela atropina, doses
maiores de ACh produzem efeitos nicotínicos.
Experimento de Dale
Efeitos da acetilcolina sobre a PA
Principalmente devido a
vasodilatação generalizada
Estimulação da liberação de catecolaminas
pela medula da supra-renal a ativação simpática
• Muscarínicos (M) – Metabotrópicos
M1 M2 M3 M4 M5
• Nicotínicos - Ionotrópicos
 Musculares (Nm) - JNM
 Neuronais (Nn)
Amanita muscaria
Nicotiana tabacum
Receptores 
Colinérgicos
Receptor Tecido Resposta
M1 (excitatório Gânglios autônomos Despolarização
lento) SNC Aumento função cognitiva
M2 (inibitório) Coração Inibição cardíaca
Terminações pré-sinápticas Inibição neural
SNC Inibição neural/Analgesia
Músculo liso Contração
M3 (excitatório) Músculo liso / Olhos Contração / Miose
Glândulas exócrinas  secreção
Vasos Vasodilatação (NO)
SNC Inibição liberação DA
M4 (inibitório) SNC Inibição liberação ACh/
Analgesia/Facilita liberação DA
M5 (excitatório) Substância negra Facilita liberação DA
Receptores Muscarínicos
neural
cardíaco
glandular
músculo liso
Sistema da Fosfolipase C - M1, M3 e M5
Gq/11
GTP
PLC
DAG IP3
PKC
 Ca2+
Fosforilação
de Proteínas
Resposta Celular
+
Ca++ (tipo L)
 Ca-CaM
MLKC
R
Agonista
Ca2+
Retículo 
endoplasmático
Ca2+
IP3R
Adenilato Ciclase - M2 e M4
Agonista
-Gi
GTP
AC
 AMPcATP
K+
Ca2+
G0
+
-
bg
Ca++ (tipo L e N)
K+
R
Receptor Tecido Resposta
Muscular JNM Despolarização da placa terminal
Contração do músculo esquelético
Neuronal Gânglios autônomos Despolarização e estimulação
do neurônio pós-ganglionar
Medula suprarrenal Secreção de catecolaminas
SNC Controle na liberação de ACh
Receptores Nicotínicos
Subunidades a1, b1, g, d e e
Subunidades a2-a6, b2-b4
(a1)2 b1 g d (a1)2 b1 e d
(a4)2 (b2)3 (a4)2 (b2)2 a5
(a3)2 (b4)3
(a3)2 b2 b4 a5
(a3)2 (b4)2 a5
Subunidades a7-a9
(a7)5
Receptor
Nicotínico
Estrutura do receptor nicotínico: gânglio 
autonômico
M2
M3
M3
Nn
Nm
Nn
Parassimpático
Simpático
Somático
JNM
Receptores Colinérgicos
Nn
Ação Direta
 ACETILCOLINA
 Betanecol
 Carbacol
 Pilocarpina
Drogas que agem em Receptores
Muscarínicos
Agonistas
Ésteres
da Colina
Alcalóides
Também denominados:
• Parassimpatomiméticos
• Colinomiméticos
•Agonistas colinérgicos
•Agonistas muscarínicos
Antagonistas
• Antimuscarínicos
• Parassimpatolíticos
• Bloqueadores parassimpáticos
• Atropínicos
• Espasmolíticos
• Antiespasmódicos
Estimulantes Ganglionares
Ação Direta - Não usados na clínica
Drogas que agem em Receptores
Nicotínicos
Bloqueadores Ganglionares
Receptores Nicotínicos Neuronais ou Ganglionares
Bloqueadores Neuromusculares - JNM
Receptores Nicotínicos Musculares
- Bloqueadores não despolarizantes
- Bloqueadores despolarizantes (dessensibilização)
Ação Indireta
 Edrofrônio
 Neostigmina
 Fisostigmina
 Organofosforados 
Estimulantes Colinérgicos
Agonistas de Ação Indireta
Reversíveis
Irreversíveis
Anticolinesterásicos
Ação Direta
ACETILCOLINA
Betanecol
Carbacol
Pilocarpina
Agonistas dos Receptores Muscarínicos
Ésteres
da Colina
Alcalóides
Parassimpatomiméticos, Colinomiméticos,
Agonistas Colinérgicos, Agonistas Muscarínicos
Agonistas dos Receptores Muscarínicos
Ação Direta
H3C
CH3
CH3
CH3
N
O
O
C
Acetilcolina
Grupo amônio
quaternário
Grupo éster
 grupos substituintes
 seletividade Rec. Musc.
Hidrólise pela 
colinesterase
Agonistas dos Receptores Muscarínicos
Ação Direta
Parassimpatomiméticos
Ésteres da Colina
 Acetilcolina (também de 
receptores Nicotínicos)
 Metacolina
Frixopel – associação
 Carbacol
 Betanecol (M3)
Liberan
Cevimelina (Evoxac) (M3): xerostomia
Odontologia
Amina
4ria
hidrólisenão seletividade
Propriedades Farmacológicas 
dos Ésteres da Colina
Droga Sensibilidade 
às 
colinesterases
CV GI Vesicais Oculares Ação
Nicotínica
Acetilcolina +++ ++ ++ ++ + ++
Metacolina + +++ ++ ++ + +
Carbacol - + +++ +++ ++ +++
Betanecol - ± +++ +++ ++ -
Ações Muscarínicas
Alcalóides Naturais e congêneres 
sintéticos
 Muscarina
 Pilocarpina agonista parcial
Allergan pilocarpina
Isopto carpine
Pilocan
 Arecolina – também recep. N
 Oxotremorina (M1)
 McN-A-343 (M1)
Agonistas dos Receptores Muscarínicos
Ação Direta
Parassimpatomiméticos
Amina4ria
Amina
3ria
Efeitos Cardiovasculares
  frequência cardíaca (cronotropismo negativo) (M2)
  força de contração (inotropismo negativo) (M2)
  veloc. de condução SA e AV (dromotropismo negativo) (M2)
  do débito cardíaco (M2)
 vasodilatação generalizada – NÃO É PS - mediada pelo NO (M3)
 queda da pressão arterial
Principais Efeitos dos 
Agonistas Muscarínicos
M2
Nervo Vago
Taquicardia
reflexa
Vasodilatação
• Agonista muscarínico atua 
via receptores M3 em células 
endoteliais
• As células endoteliais 
liberam óxido nítrico (NO)
• NO ativa GCs, aumentando 
os níveis de GMPc -
vasodilatação
 Efeitos sobre a musculatura lisa (M3)
  contração do músculo liso do TGI
 contração da bexiga e dos brônquios
 Efeitos sobre as glândulas exócrinas
 sudorese (M3) – NÃO É PS
 lacrimejamento (M3)
 salivação (M3)
 secreção brônquica (M3)
 muco (M3)
 suco gástrico (M3/M1)
Principais Efeitos dos 
Agonistas Muscarínicos
M3
3
 Efeitos oculares (M3)
 contração do músculo ciliar - ajusta a curvatura do 
cristalino – acomodação para perto
 ativação do músculo constritor da pupila (esfincter) em
resposta a luminosidade – miose
  pressão intra-ocular (em indivíduos com glaucoma)
Principais Efeitos dos 
Agonistas Muscarínicos
M3
 SNC (todos os tipos M - M1)
 tremor ~ parkinson
 hipotermia
 aumento da atividade locomotora
 melhora a cognição / memória
tratamento na doença de Alzheimer
Principais Efeitos dos 
Agonistas Muscarínicos
Glaucoma (PILOCARPINA)
Cloridrato de Pilocarpina - colírio
Allergan Pilocarpina (Allergan)
Miótico (PILOCARPINA)
Cloridrato de Pilocarpina - colírio
Isopto Carpine (Alcon)
Pilocan (Latinofarma)
Esvaziamento da bexiga (pós-operatório e pós-parto) e estimulador da
motilidade gastrointestinal (distenção pós-operatória) (BETANECOL)
Cloreto de Betanecol – SC e VO
Liberan (Apsen)
Xerostomia (CEVIMELINA, BETANECOL, METACOLINA e PILOCARPINA)
Usos Clínicos dos Agonistas 
de Receptores Muscarínicos
Aumento da pressão intraocular:
risco  cegueira
Normal: 10-15 mmHg (olho distendido)
Antagonistas dos Receptores Muscarínicos
 Antimuscarínicos
 Parassimpatolíticos
 Bloqueadores parassimpáticos
 Atropínicos
 Espasmolíticos
 Antiespasmódicos
 Atropina - Sulfato de Atropina
 Hioscina (Escopolamina) – Buscopan
 Alcalóides relacionados da Beladona
 Homatropina
 Pirenzepina (M1)
Antagonistas dos Receptores 
Muscarínicos
 Substitutos sintéticos e semi-
sintéticos dos alcalóides da Beladona
 Tropicamida - Mydriacyl
 Homatropina
 Ciclopentolato - Cicloplégico
 Ipratrópio – Atrovent
 Metescopolamina
 Tiotrópio
 Telenzepina (M1)
 Metoctramina (M2)
 Darifenacina (M3)
 Solifenacina (M3)
 Hexa-Hidrosiladifenidol (M3)
 Himbacina (M4)
Parassimpatolíticos
Atropa belladonna Scopolia carniolica
Compostos
4rios
10-2 10-1 1 10 102 103 104 105
1.0
0.5
0
Antagonismo competitivo 
(reversível)
Concentração de agonista
%
 R
es
p
o
st
a
 m
á
x
im
a
0 1 10 100 1000
Concentração de 
antagonista
Amônio Quaternário
 Ipratrópio
 Metescopolamina
 Tiotrópio
 Metilbrometo de Homatropina
 Metaltelina
 Propantelina
Com estrutura de Amina Terciária
 Bromidrato de Homotropina
 Cloridrato de Ciclopentolato
 Tropicamida
Alcalóides Relacionados da 
Beladona
Alcalóides Relacionados da 
Beladona
Antagonistas Seletivos
 Pirenzepina (M1)
 Telenzeoina (M1)
 Metoctramina (M2)
 Darifenacina (M3)
 Solifenacina (M3)
Efeitos da atropina em relação à dose
Efeito
0,5 mg Discreta redução da frequência cardíaca; boca um pouco seca; 
inibição da sudorese
1 mg Boca bem seca; sede; aceleração do coração, às vezes precedida 
de redução da frequência; leve dilatação das pupilas
2 mg Frequência cardíaca elevada; palpitação; boca muito seca; 
pupilas dilatadas; visão levemente borrada
5 mg Todos os sintomas anteriores acentuados; dificuldade para falar e 
para engolir; inquietação e fadiga; cefaléia; pele quente e seca; 
dificuldade à micção; peristaltismo intestinal reduzido
10 mg Todos os sintomas anteriores mais acentuados; pulso fraco e 
rápido; íris praticamente obliterada; visão muito borrada; pele 
ruborizada, quente, seca; ataxia; inquietação e excitação; 
alucinação e delírio; coma
Dose
 Efeitos sobre a frequência cardíaca
 taquicardia (bloqueio dos receptores muscarínicos cardíacos)
 doses baixas bradicardia paradoxal (efeito central)-transitória
 não há alteração na pressão arterial
Principais Efeitos da Atropina
Extraído e adaptado do Basic 
and Clinical Pharmacology
 Inibição das secreções
lacrimais, salivares, brônquicas e sudoríparas,
com  da temperatura corpórea
 Efeitos oculares
 midríase - músc. esfincter da íris
 paralisia da acomodação do olho (cicloplegia) – músc. ciliar
 pode ocorrer  da pressão
intra-ocular
Principais Efeitos da Atropina
Adaptado do Pharmacology, Nursing and Therapeutics
 Efeitos sobre o TGI
 inibição da motilidade
 Pirenzepina (M1) inibe a secreção de ácido gástrico
 Efeito sobre a musculatura lisa
 relaxamento da musculatura das vias brônquicas,
urinárias e biliares
 Efeito sobre o SNC
 efeitos excitatórios
  doses causa inquietação
  doses causa agitação e desorientação
Principais Efeitos da 
Atropina
Cardiovascular
tratamento da bradicardia sinusal (após o infarto do
miocárdio) - atropina i.v.
SNC
prevenção da cinetose (hioscina)
preparação transdérmica
Parkinsonismo; efeitos extrapiramidais de agentes
antipsicóticos
Usos Clínicos dos Antagonistas 
de Receptores Muscarínicos
Oftálmico
para dilatar a pupila: gotas oftálmicas de tropicamida
(ação curta); gotas oftálmicas de ciclopentolato (ação
prolongada)
Usos Clínicos dos Antagonistas 
de Receptores Muscarínicos
Extraído e adaptado do Basic 
and Clinical Pharmacology
Respiratório
asma - ipratrópio e tiotrópio por inalação
pré-anestésico para ressecar secreções - atropina e
hioscina injetáveis
Gastrointestinais
antiespasmódico
suprimir a secreção de ácido gástrico
úlcera péptica - pirenzepina (M1)
Usos Clínicos dos Antagonistas 
de Receptores Muscarínicos
Ação Indireta
Edrofrônio
Neostigmina
Fisostigmina
Organofosforados 
Agonistas Colinérgicos de Ação Indireta
Reversíveis
Irreversíveis
Anticolinesterásicos
Inibidores da AChE
Reversíveis – não covalente
Edrofônio
Tacrina
Donepezila
Propídio
Carbamoilantes - reversíveis
Fisostigmina
Neostigmina
Rivastigmina
Ambenônio
Organofosforados - irreversíveis
ação curta
AMÔNIO QUATERNÁRIO
AMINA TERCIÁRIA
Agonistas de Ação Indireta
- Inibidores da AChE Reversíveis -
Inibidores da AChE
Irreversíveis
R1
R1
P
O
X
Fórmula Geral
COMPOSTOS PENTAVALENTES DE FÓSFORO
Hi
AChE
1º
2º
Edrofônio
Tríade catalítica
(Ser203, His447 e Glu334)
PRALIDOXIMA
 Reativa a AChE bloqueada
 Tem alta afinidade pelo P - desloca o organofosforado,
desde que administrada antes do “envelhecimento” da
ligação
Reativação da Colinesterase
0 30 60 90
Tempo (min)
A
ti
v
id
a
d
e
 d
a
 C
h
E
 p
la
s
m
á
ti
c
a
 (
%
 d
o
 c
o
n
tr
o
le
)
100
0
 Duração da ação
 Reversíveis
ação curta - edrofônio
ação intermediária - neostigmina, fisostigmina
 Irreversíveis - organofosforados
 Potencializam a transmissão colinérgicas nassinapses
autônomas colinérgicas e na junção neuromuscular
Anticolinesterásicos
Efeitos autônomos
bradicardia
hipotensão
secreções excessivas
broncoconstrição
hipermotilidade gastrointestinal
redução da pressão intraocular
Ação neuromuscular
fasciculação muscular
aumento na tensão da contração espasmódica
bloqueio de despolarização
Anticolinesterásicos
 Íleo paralítico e atonia da bexiga - neostigmina s.c./v.o.
Glaucoma - fisostigmina tópico
 Profilaxia no envenenamento por inibidores de
colinesterases – piridostigmina v.o.
 Envenenamento por atropina ou agentes antimuscarínicos
relacionados - fisostigmina i.v.
 Em anestesia - reverte a ação das drogas bloqueadoras
neuromusculares - neostigmina i.v. (atropina como
precaução)
 Tratamento da Doença de Alzheimer – galantamina,
donepezila, rivastigmina v.o. – atravessam a BHE
Aplicações Clínicas dos 
Anticolinesterásicos
 Tratamento da miastenia grave:
Neostigmina, piridostigmina e ambenônio v.o.
crise colinérgica com uso excessivo (efeitos muscarínicos)
edrofônio para auxiliar no diagnóstico da miastenia grave i.v.
Aplicações Clínicas dos 
Anticolinesterásicos
Ação da neostigmina na Miastenia gravis
Estimulantes Ganglionares
Receptores Nicotínicos Ganglionares
Não usados na clínica
Antagonistas Ganglionares
Bloqueadores Ganglionares
Receptores Nicotínicos Neuronais
Nn
Nm
Nn
Parassimpático
Simpático
Somático
JNM
Drogas que Afetam os Gânglios Autônomos
Nn
Estimulantes:
 ACh
 Nicotina – também pode inibir
 Lobelina
 Dimetilfenil-piperazínio (DMPP)
 Epibatidina
Drogas que Afetam os 
Gânglios Autônomos
Neurônio Pós-Sináptico
Neurônio Pré-Sináptico
Ca2+
canais de Ca2+
Ca2+
ACh
colinaAc-CoA
AChCoA
CAT
colinaACh
Colina
+
Acetato
colinesteraseACh
Agonistas Ganglionares
Nicotina
Lobelina
Dimetilfenil-piperazíneo
(DMPP)
N
Estimulação dos gânglios simpáticos e
parassimpáticos (efeitos complexos):
 taquicardia
  da pressão arterial
  secreções brônquicas, salivares e sudoríparas
 sem utilidade terapêutica
Efeitos dos Estimuladores 
Ganglionares
 Interferência na síntese ou liberação de ACh
(também ocorre na junção neuromuscular) –
hemicolínio, toxina botulínica A e íon magnésio
 Desporalização prolongada nicotina
 Interferência na ação pós-sináptica da ACh –
receptor
Hexametônio
Trimetafano
Mecamilamina
Bloqueadores dos 
Gânglios Autonômos
Neurônio Pós-Sináptico
Neurônio Pré-Sináptico
Ca2+
canais de Ca2+
Ca2+
ACh
colinaAc-CoA
AChCoA
CAT
colinaACh
Colina
+
Acetato
colinesteraseACh
Agentes Bloqueadores Ganglionares
Hexametônio
Trimetafano
Mecamilamina
N
Nn
Nn
Parassimpático
Simpático
Agentes Bloqueadores Ganglionares
Nn
Local Tono Predominante Efeito do Bloqueio Ganglionar
Arteríolas Simpático Vasodilatação
Hipotensão
Veias Simpático Dilatação
 DC
Coração Parassimpático Taquicardia
Íris Parassimpático Midríase
Musculatura ciliar Parassimpático Cicloplegia – foco para visão distante
TGI Parassimpático  Tônus e motilidade
Constipação
 Secreções gástricas e pancreáticas
Bexiga urinária Parassimpático Retenção urinária
Glândulas salivares Parassimpático Xerostomia
Glândulas sudoríparas Simpático (colinérgico) Anidrose
Órgãos genitais Simpático e 
Parassimpático
Redução da estimulação
Agentes Bloqueadores Ganglionares
 Bloqueio dos gânglios autônomos e entéricos
• hipotensão (simpático)
• taquicardia branda (parassimpático)
• Inibição das secreções (parassimpático/simpático)
• paralisia gastrointestinal (parassimpático)
• comprometimento da micção (parassimpático)
• pouca utilidade clínica - exceção ao trimetafano - produz
hipotensão controlada na anestesia
Efeitos dos Bloqueadores 
Ganglionares