16- Farmacologia II - Fármacos usados no tratamento de doenças gastrintestinais (3)

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FISIOLOGIA DO TGI 
Os vasos sanguíneos e as glândulas (exócrinas, endócrinas e 
parácrinas) que compreendem o TGI estão sob duplo controle: neuronal 
e hormonal. 4 
CONTROLE NEURONAL – há dois plexos intramurais principais no 
trato: o primeiro é o plexo mioentérico entre a camada muscular mais 
externa, longitudinal, e a camada média, circular. O segundo é o plexo 
submucoso no lado luminal da camada muscular circular. Possuem 
inervação simpática e parassimpática, e os neurônios no interior dos 
plexos constituem o sistema nervoso entérico. 4 
CONTROLE HORMONAL – os hormônios do TGI incluem secreções 
endócrinas e parácrinas. As secreções endócrinas (liberadas na 
corrente sanguínea) são, principalmente, peptídeos sintetizados por 
células endócrinas na mucosa (gastrina e colecistoquinina). As 
secreções parácrinas incluem muitos peptídeos reguladores lberados de células especiais encontradas em toda 
parede do trato. Esses hormônios atuam sobre as células das proximidades e, no estômago, o mais importante é a 
histamina. 4 
 SECREÇÃO GÁSTRICA 
O estômago secreta cerca de 2,5 litros de suco 
gástrico por dia, composto por pepsinogênio e pró-
renina (produzidos pelas células principais ou 
pépticas) e o ácido clorídrico e fator intrínseco 
(secretados pelas células parietais). A produção de 
ácido é importante para digestão dos alimentos, 
absorção de ferro e eliminação de patógenos. 4 
As células secretoras de muco também são 
abundantes entre as células superficiais da mucosa 
gástrica. Os íons bicarbonato são secretados e ficam 
presos no muco, criando uma barreira protetora como 
um gel que mantém a superfície da mucosa em pH de 
6-7 em face de um ambiente muito mais ácido (pH 1-
2) na luz. A secreção de muco e bicarbonato é 
estimulado por prostaglandinas ‘citoprotetoras’ produzidas localmente. 4 
DOENÇAS ÁCIDO-PÉPTICAS E REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE ÁCIDO 
As doenças ácido-pépticas incluem o refluxo gastresofágico, a úlcera péptica (gástrica e duodenal) e a lesão da 
mucosa causa por AINEs. Em todas essas afecções, surgem erosões ou ulceração da mucosa quando os efeitos 
cáusticos dos fatores agressivos (ácido, pepsina, bile) sobrepujam os fatores de defesa da mucosa gastrintestinal 
(secreção de muco e de bicarbonato, prostaglandinas, fluxo sanguíneo e processos de restauração e regeneração 
após lesão celular) 3, 4 
A célula parietal contém receptores de gastrina (CCK-B), histamina (H2) e acetilcolina (M3). Quando a acetilcolina 
(dos nervos vagais), gastrina (liberada das células G do antro no sangue) ou histamina (liberada por células 
enterocromafim-símiles estimuladas por gastrina e acetilcolina) ligam-se aos receptores das células parietais, 
estimulam liberação de ácido a partir de uma H+/K+ ATPase na superfície canalicular. O Cl- é transportado ativamente 
na luz do estômago acompanhado de K+, que é trocado por H+ do interior da célula pela H+/K+ ATPase. 3, 4 
FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS DO TGI 
 
LOGIA 
FARMACO 
2 
A anidrase carbônica catalisa a combinação de CO2 e H2O para formação de ácido carbônico, que se dissocia 
gerando H+ e bicarbonato. O bicarbonato é trocado através da membrana basal da célula parietal por mais Cl-. 4 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FÁRMACOS USADOS PARA INIBIR OU NEUTRALIZAR SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO 
As principais indicações clínicas para reduzir secreção de ácido são ulceração péptica (duodenal e gástrica), refluxo 
gastroesofágico (em que o suco gástrico causa lesão no esôfago devido à disfunção no esfíncter esofágico inferior) 
e síndrome de Zollinger-Ellison (tumor secretor de gastrina). 4 
Mais de 90% das úlceras pépticas decorrem da infecção pela bactéria Helicobacter pylori ou do uso de AINES (inibem 
a COX). A terapia da úlcera péptica e da esofagite de refluxo visa diminuir a secreção de ácido gástrico usando 
antagonistas de receptores H2, inibidores da bomba de prótons e/ou neutralizar o ácido secretado com antiácidos. 
Esses tratamentos com frequência são acompanhados de medidas para erradicar o H. pylori. 3, 4 
 ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2 
Os antagonistas H2 inibem competitivamente as ações da histamina em receptores H2, inibindo a secreção de ácido 
estimulada pela histamina e pela gastrina. Os fármacos incluem cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina. 4 
Esses fármacos suprimem a secreção ácida tanto basal quanto estimulada por refeição. Inibem 60 a 70% da secreção 
total de ácido em 24 horas. São particularmente efetivos na inibição da secreção ácida noturna (que depende, em 
grande parte, da histamina), e exercem impacto moderado sobre secreção de ácido estimulada pelo alimento. As 
doses recomendadas mantêm uma inibição do ácido de mais de 50% durante 10 horas e, por esse motivo, costumam 
ser administrados 2 vezes ao dia. 3 
USOS CLÍNICOS – a prescrição desses fármacos vem diminuindo, substituídos pelos inibidores da boba de prótons. 
Podem ser tomados de modo profilático antes das refeições com o intuito de reduzir a probabilidade de queimação 
(refluxo gastroesofágico). Pode permitir uma cicatrização efetiva das úlceras gástricas e duodenais, sendo 
administrados 1 vez ao dia, ao deitar (supressão noturna da secreção de ácido). 3 
EFEITOS COLATERAIS – são fármacos extremamente seguros, e os efeitos colaterais são observados em menos 
de 3% dos pacientes: diarreia, cefaleia, fadiga, mialgia e constipação. 3 
 
 
 INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS (IBPs) 
Os inibidores da bomba de prótons estão entre os fármacos mais prescritos no mundo inteiro, e incluem omeprazol, 
lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol e rabeprazol. São administrados na forma de pró-fármacos e, para serem 
protegidos da sua rápida destruição na luz gástrica, são formulados para liberação tardia (cápsulas ou comprimidos 
de revestimento entérico resistente a ácido). 3 
Esses fármacos inibem irreversivelmente a bomba de prótons (H+-K+ ATPase), que é a etapa terminal na via secretora 
de ácido. Ocorre redução da secreção de ácido gástrico basal e estimulada por alimentos. Os fármacos se acumulam 
no ambiente ácido dos canalículos da célula parietal estimulada, onde é ativado (tem preferência de acúmulo em 
células ativadas). 4 
Embora a meia-vida desse fármaco seja de cerca de 1 hora, uma dose diária única afeta a secreção de ácido por 2 
a 3 dias, porque se acumula nos canalículos e inibe a bomba de prótons irreversivelmente. Com a dosagem diária, 
há um efeito antisecretor crescente por até 5 dias (pois nem todas as bombas são inativadas com a primeira dose), 
depois se atinge um platô. Após a interrupção do uso, o retorno completo da secreção de ácido leva 3 a 4 dias. 3, 4 
A presença de alimentos reduz a biodisponibilidade dos IBPs em 50%. Os IBPs devem ser administrados cerca de 1 
hora antes de uma refeição, de modo que a concentração sérica máxima possa coincidir com a atividade máxima de 
secreção da bomba de prótons. A duração da inibição da secreção de ácido alcança 24 horas. São necessárias pelo 
menos 18 horas para síntese de novas bombas de prótons. 3 
USOS CLÍNICOS – IBPs são os agentes mais efetivos para o tratamento das complicações esofágicas da esofagite 
de refluxo, sendo que a administração de uma única dose ao dia proporciona alívio efetivo dos sintomas e leva à 
cicatrização tecidual em 90% dos pacientes (15% dos pacientes necessitam de uma dose 2x ao dia). Proporcionam 
alívio rápido dos sintomas e cicatrização mais rápidas das úlceras em relação aos antagonistas H2 (4 semanas nas 
úlceras duodenais e 6-8 semanas na gástrica). Os IBPS exibem eficácia moderada no tratamento de dispepsia não 
ulcerosa (azia). 3 
EFEITOS ADVERSOS – são extremamente seguros. Foi relatada ocorrência de diarreia,cefaleia e dor abdominal 
em 1 a 5% dos pacientes. O ácido é importante para liberação de vitamina B12 dos alimentos, portanto observa-se 
uma pequena redução na absorção oral dessa vitamina (resulta em níveis subnormais de vitamina B12 com tratamento 
prolongado). O ácido também promove absorção de minerais ligados a alimentos (Fe, Ca, Mg), e estudos sugerem 
um aumento modesto no risco de fratura de quadril em pacientes em uso prolongado de IBPs. 3 
INTERAÇÕES – a redução da acidez gástrica pode alterar a absorção de fármacos cuja biodisponibilidade é afetada 
pela acidez, como cetoconazol, digoxina e atazanavir. Os IBPs podem reduzir a ativação do pró-fármaco clopidogrel 
em alguns pacientes. 3 
 ANTIÁCIDOS 
Os antiácidos são o modo mais simples de tratar os sintomas da secreção excessiva de ácido gástrico. Neutralizam 
diretamente o ácido (são bases fracas que reagem com o ácido gástrico, formando água e sal). A maioria dos 
antiácidos são sais de magnésio e alumínio. Os sais de magnésio causam diarreia osmótica, e os sais de alumínio, 
constipação, de modo que a mistura dos dois pode ser usada pra preservar a função normal do intestino. 1, 4 
O bicarbonato de sódio reage rapidamente com o ácido clorídrico, produzindo dióxido de carbono (CO2) e cloreto 
de sódio. A formação de CO2 resulta em distensão gástrica e eructações (arrotos). A absorção do sódio pode 
exacerbar a retenção de líquido em pacientes com IC e hipertensão. 3 
Os antiácidos são usados para alívio sintomático da úlcera péptica e da azia, neutralizando efetivamente o ácido 
gástrico por um período de até 2 horas. Todos antiácidos podem afetar absorção de outras medicações por causa de 
sua ligação ao fármaco ou aumento do pH intragástrico (alterando solubilidade do fármaco). 1, 3 
 FÁRMACOS PROTETORES DA MUCOSA 
A mucosa gastroduodenal protege contra os efeitos nocivos do ácido e da pepsina. Tanto o muco quanto as junções 
firmes entre células epiteliais restringem difusão retrógada de ácido e pepsina. A secreção epitelial de bicarbonato 
estabelece um gradiente de pH dentro da camada mucosa, em que o pH varia de 7 na superfície até 1-2 no lúmen. 3 
SUCRALFATO – é um complexo de hidróxido de alumínio e sacarose sulfatada que libera alumínio em presença de 
ácido. O complexo residual possui forte carga negativa e se liga a grupos catiônicos em proteínas e glicoproteínas 
na base das úlceras, formando uma barreira física que restringe qualquer lesão cáustica adicional e que estimula 
secreção de prostaglandinas e de bicarbonato pela mucosa. Pode formar géis complexos com o muco, diminuindo 
a degradação do muco pela pepsina e limitando a difusão de H+. 3, 4 
QUELATO DE BISMUTO – é usado em esquemas combinados para tratar H. pylori. Tem efeitos tóxicos sobre o 
bacilo e também pode impedir sua aderência à mucosa ou inibir suas enzimas proteolíticas bacterianas. O bismuto 
recobre as úlceras e erosões, criando camada protetora contra ácido e pepsina. Além disso, pode estimular a 
secreção de prostaglandinas, muco e bicarbonato. É amplamente usado como medicamento de venda livre para 
tratamento de sintomas gastrintestinais leves. 4 
MISOPROSTOL (CYTOTEC®) – é um análogo da prostaglandina E1. Estimula secreção de muco e bicarbonato, 
além de aumentar o fluxo sanguíneo da mucosa. Estimula contrações uterinas 3, 4 
FÁRMACOS QUE ALTERAM A MOTILIDADE GASTRINTESTINAL 
 PURGATIVOS 
Define-se constipação como sendo frequência de evacuação inferior a três vezes por semana. Dos mecanismos 
fisiopatológicos são usados para explicar a constipação: diminuição da velocidade do trânsito colônico e dificuldade 
em eliminar as fezes (alteração funcional no reto ou ânus). 5 
A ingestão de fibras aumenta o bolo fecal e facilita a evacuação. Pacientes constipados devem ser encorajados a 
ingerir dieta rica em fibras e a hidratar-se adequadamente para otimizar seu efeito. O termo laxativo e catártico 
dizem respeito a intensidade e latência do efeito. Ação catártica produz fezes líquidas, tendo início rápido (um mesmo 
agente pode ser laxativo ou catártico dependendo da dose). 5 
Os purgativos ou laxantes podem ser usados para aliviar constipação ou evacuar o intestino antes de cirurgia ou 
exame. 4 
EXPANSORES DO BOLO FECAL – metilcelulose, ágar e farelo. São polímeros polissacarídicos não digeríveis que 
absorvem água, formando um gel emoliente e volumoso, que provoca distensão do colo e promove peristalse. A 
digestão bacteriana das fibras vegetais no cólon pode causar aumento da distensão e flatulência. 3, 4 
AMOLECEDORES DO BOLO FECAL (SURFACTANTES) – docusato, supositórios de glicerina. Esses fármacos 
amolecem o material fecal, permitindo penetração de água e lipídeos. Podem ser adm por via oral ou retal. 3 
LUBRIFICANTES – óleo mineral, é um óleo viscoso que lubrifica o material fecal, retardando a absorção de água das 
fezes. 3 
OSMÓTICOS – magnésio, sorbitol, manitol, glicerina. São compostos solúveis e não absorvíveis que produzem uma 
carga osmótica, prendendo volumes aumentados de líquido na luz do intestino (aumenta a liquefação das fezes). 
Quando administrados em altas doses, produzem evacuação imediata (purgação) dentro de 1 a 3 horas. 3, 5 
ESTIMULANTES OU IRRITANTES – derivados a antraquinona (sene e cáscara sagrada), bisacodil (oral ou 
supositório), óleo de rícino. Induzem evacuação por mecanismos pouco elucidados, incluindo estimulação direta do 
sistema nervoso entérico e secreção colônica de eletrólitos e líquidos. 3, 4 
 ANTIDIARREICOS 
Diarreia caracteriza-se por aumento da fluidez e volume das fezes ou do número de evacuações diárias em relação 
ao hábito intestinal usual. Frequentemente, constitui-se em resposta fisiológica de proteção a uma série de agentes 
que lesam o TGI. De acordo com a gravidade, pode depletar o organismo de sais e água, causando desidratação e 
distúrbios hidreletrolíticos e de equilíbrio ácido-base (como hipocalemia e acidose). 5 
Durante episódio de diarreia há um aumento de motilidade do TGI, acompanhado do aumento das secreções, 
juntamente com a diminuição da absorção de líquidos, o que leva a uma perda de eletrólitos e água. A manutenção 
do equilíbrio eletrolítico por meio de reidratação oral é a primeira prioridade e muitos pacientes não precisam de 
outro tratamento. Preparações de cloreto de sódio e glicose para reidratação oral estão disponíveis sob a forma de 
pó para dissolução. 4 
Os fármacos antidiarreicos podem ser usados com segurança em pacientes com diarreia aguda leve a moderada e 
também na diarreia crônica causada por certas afecções, como síndrome do intestino irritável e doença inflamatória 
intestinal. Não são recomendados no tratamento de diarreias agudas acompanhadas de febre, sangue ou toxicidade 
sistêmica, pois tal medida pode agravar a morbidade e aumentar duração do processo. 3 
AGONISTAS OPIOIDES – os opióides exercem efeitos constipantes significativos. A loperamida é um opióide de 
venda livre que não atravessa a barreira hematoencefálica e nem exibe nenhuma propriedade analgésica ou potencial 
de adicção. Não foi relatado desenvolvimento de tolerância com o uso a longo prazo. 3 
COMPOSTOS DE BISMUTO – o salicilato de bismuto, usado na diarreia do viajante, diminui a secreção de líquidos 
no intestino. 1 
OCTREOTIDA – análogo da somatostatina, um peptídeo liberado no TGI e no pâncreas que inibe secreção de 
gastrina, colecistocinina e outros hormônios, diminui secreção de líquido intestinal e motilidade gastrintestinal. Sua 
utilidade é limitada devido a sua meia-vida de 3 minutos quando administrada por via IV. 3 
ANTICOLINÉRGICOS – aliviam a dor ou desconforto abdominal através de ações antiespasmódicas. A diciclomina 
e a hiosciamina inibem os receptores colinérgicos muscarínicos no plexo entérico e musculoliso. Diminuem tônus, 
contratilidade e secreção intestinais. Anticolinérgicos são mais eficazes no controle da cólica intestinal do que em 
diminuir número de evacuações. 3, 5 
ALOSSETRONA – é um potente antagonista dos receptores 5-HT3 de serotonina. Esses receptores ativam a 
sensação de dor aferente visceral. A inibição desses receptores pode reduzir sensação desagradável, incluindo 
náuseas, distensão e dor. Além disso inibe a motilidade colônica, aumentando o tempo total de trânsito colônico. É 
aprovado para tratamento de pacientes com síndrome do intestino irritável grave. 3 
 PROCINÉTICOS 
Os prócinéticos são capazes de estimular seletivamente a função motora do intestino. Os fármacos que aumentam 
a pressão do esfíncter esofágico inferior são úteis no tratamento de refluxo gastroesofágico. A dopamina atua como 
neurotransmissor inibitório no TGI, diminuindo a intensidade das contrações esofágicas e gástricas. 3 
A metoclopramida (plasil®) e domperidona são antagonistas dos receptores dopamínicos D2. No TGI, a ativação 
dos receptores de dopamina inibe a estimulação colinérgica do músculo liso. Portanto, o bloqueio desse efeito resulta 
em mecanismo procinético. Esses fármacos aumentam a amplitude do peristaltismo do esôfago, elevam a pressão 
esfíncter esofágico inferior e aceleram o esvaziamento gástrico, porém não exercem nenhum outro efeito sobre a 
motilidade do intestino delgado ou do cólon. Também bloqueiam receptores dopamínicos na zona de gatilho 
quimiorreceptora do bulbo, resultando em poderosa ação antináusea e antiemética.3 
Os efeitos colaterais mais comuns da metoclopramida envolvem o SNC. Em 10 a 20% dos pacientes ocorrem 
inquietação, sonolência, insônia, ansiedade e agitação. Ocorrem efeitos extrapiramidais (manifestações 
parkinsonianas) devido ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos centrais. A metoclopramida e domperidona 
podem aumentar prolactina, causando galactorreia, ginecomastia, impotência e distúrbios menstruais. A 
domperidona não atravessa a barreira hematoencefálica em grau significativo, tendo efeitos neuropsiquiátricos e 
extrapiramidais raros. 3 
USOS CLÍNICOS – refluxo gastroesofágico, comprometimento do esvaziamento gástrico devido a distúrbios pós-
cirúrgicos, dispepsia não ulcerosa, prevenção e tratamento dos vômitos, bem como estimulação da lactação pós-
parto. 3 
ANTIEMÉTICOS 
A náusea e o vômito são efeitos colaterais de muitos fármacos clinicamente úteis, notadamente os usados na 
quimioterapia. Também ocorre na cinetose, durante o início da gravidez e numerosas doenças, bem como infecções 
bacterianas e virais. 4 
Os vômitos são regulados centralmente pelo centro do vômito e pela zona do gatilho quimiorreceptora (ZGQ), 
ambos situando-se no bulbo. A zona do gatilho quimiorreceptora é sensível a estímulos químicos e é o principal ponto 
de ação de muitos fármacos eméticos e antieméticos. A barreira hematoencefálica nas vizinhanças da zona de gatilho 
é relativamente permeável, permitindo que mediadores circulantes atuem diretamente sobre esse centro.4 
A zona de gatilho quimiorreceptora emite impulsos que passam para as áreas do tronco encefálico conhecidas como 
centro do vômito, que controlam e integram funções viscerais e somáticas envolvidas no ato de vomitar (coordena 
mecanismos motores da êmese). O centro do vômito também recebe estímulos do sistema vestibular (que funciona 
principalmente na doença do movimento), da periferia (TGI) e estruturas superioras corticais. Os principais 
neurotransmissores são acetilcolina, histamina, serotonina e dopamina. 1, 4 
 
A liberação de serotonina das células enterocromafins da mucosa intestinal estimula os receptores 5-HT3 nos nervos 
aferentes extrínsecos, estimulando a ocorrência de náusea, vômitos ou dor abdominal. A irritação da mucosa 
gastrintestinal por quimioterapia, distensão ou gastrenterite determina liberação de serotonina da mucosa e a ativação 
dos receptores 5HT3, estimulando o influxo aferente vagal para o centro do vômito e zona de gatilho quimiorreceptora. 
3 
O sistema vestibular é importante na cinetose, e é rico em receptores M1 e H1. A zona de gatilho quimiorreceptora é 
rica em receptores D1 e 5HT3. 3 
 ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H1 
A difenidramina e o dimenidrinato são antagonistas dos receptores H1 de histamina de primeira geração, que 
também apresentam atividade anticolinérgica significativa. São eficazes contra náuseas e vômitos originados de 
muitas causas, incluindo cinetose e presença de irritantes no estômago. A prometazina é usada para náuseas 
matinais na gravidez (quando o estado nauseoso é muito grave). 3, 4 
 ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES 5-HT3 
Os antagonistas 5HT3 incluem ondansetrona, granissetrona, dolassetrona e palonossetrona. Possuem 
propriedades antieméticas potentes, pois bloqueiam receptores 5HT3 centrais no centro do vômito e na ZGQ e 
periféricos nos nervos aferentes espinais e vagais. A ação antiemética desses fármacos limita-se aos vômitos 
atribuídos à estimulação vagal (pós-operatórios) e à quimioterapia. 3 
 ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS 
A hioscina (escopolamina) é empregada principalmente para profilaxia e tratamento de cinetose e pode ser 
administrada por via oral ou adesivo transdérmico. Os efeitos adversos mais comuns são secura de boca e visão 
embaçada. 4 
 ANTAGONISTAS D2 
Os antipsicóticos fenotiazínicos (clorpromazina, perfenazina, procorperazina e trifluoperazina) são antieméticos 
eficazes comumente usados para tratar manifestações mais intensas de náuseas e vômitos associados a câncer, 
radioterapia, opióides, anestésicos e outros fármacos. Atuam antagonizando os receptores D2 de dopamina na ZGQ, 
mas também bloqueiam receptores de histamina e muscarínicos. 4 
Outros antipsicóticos como haloperidol e levomeprazina também atuam como antagonistas D2 na ZGQ e podem 
ser usados para êmese aguda induzida por quimioterapia. 4 
A metoclopramida (plasil®) é um antagonista D2 que atua sobre a ZGQ e tem ação periférica sobre o TGI, 
aumentando motilidade do esôfago e estômago. Isso acrescenta ao efeito antiemético e explica seu uso no tratamento 
de refluxo gastresofágico. A domperidona é um fármaco semelhante, usado para tratar vômitos causados por 
sintomas gastrintestinais. Não atravessa a BHE e tem menos efeitos colaterais centrais que a metoclopramida. 4 
 
 
 
 
Fontes: 1-Farmacologia ilustrada (Clark, 5ed); 2-Princípios de Farmacologia (Golam, 3ed); 3-Farmacologia Básica e Clínica (Katzung, 10ed); 
4-Farmacologia (Rang & Dale, 7ed); 5- Farmacologia Clínica (Fuchs, 3ed)