Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo

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Natalia Petry
Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo
 O sistema nervoso autônomo é composto de três divisões anatômicas principais: a simpática, a parassimpática e o sistema nervoso entérico. Ele está em grande parte fora da influência do controle voluntário. Os principais processos que ele regula são:
Contração e o relaxamento da musculatura lisa de vasos e vísceras;
 Todas as secreções exócrinas e algumas endócrinas;
 Batimentos cardíacos
 Metabolismo energético, particularmente no fígado e nos músculos esqueléticos.
 A atividade simpática aumenta durante o estresse (resposta de “luta ou fuga”), enquanto a atividade parassimpática predomina durante a saciedade e o repouso. Sob condições normais, ou seja, quando o organismo não está em situações extremas, ambos os sistemas exercem um controle fisiológico continuo sobre órgãos específicos, porém, o conceito popular sobre a existência de um continuum entre o estado extremo de "repouso e digestão" (parassimpático ativo e simpático inativo) e o estado extremo de luta ou fuga de uma situação de emergência (simpático ativo e parassimpático inativo) é uma supersimplificação.
 O padrão básico (dois neurônios) dos sistemas simpático e parassimpático consiste em um neurônio pré-ganglionar com o corpo celular no sistema nervoso central (SNC) e um neurônio pós-ganglionar com seu corpo celular em um gânglio autônomo. Já o sistema nervoso entérico consiste em neurônios situados nos plexos intramurais do trato gastrintestinal, ele recebe estímulos dos sistemas simpático e parassimpático, mas e capaz de agir isoladamente, controlando as funções motoras e secretórias do intestino. 
 Os principais neurotransmissores do SNA são a acetilcolina (ACh) e a noradrenalina (NA). Os neurônios pré-ganglionares são colinérgicos, e a transmissão nos gânglios ocorre através dos receptores nicotínicos da ACh (embora os receptores muscarínicos da ACh também estejam presentes em células pós-ganglionares).
 Todas as fibras parassimpáticas pós-ganglionares liberam acetilcolina que age nos receptores muscarínicos, enquanto as fibras simpáticas liberam noradrenalina que poderá agir sobre receptor alfa ou beta adrenérgico. 
	Órgão
	Simpático
	Parassimpático
	Coração
	Efeito cronotrópico +
Efeito inotrópico + (B1; B2)
	Efeito cronotrópico –
Efeito inotrópico – (M2)
	Órgão sexual masculino
	Ejaculação (a1)
	Ereção (M3b -NO)
	Vasos
	Vasoconstrição pele (a1)
Vasodilatação músculo (B2)
	Vasodilatação (M3b -NO)
	Trato gastrintestinal
	Diminuição tônus e motilidade (a,B) Contração esfíncter (a1)
	Aumento do tônus e motilidade (m1)
Relaxamento esfíncter (m3)
	Brônquios
	Broncodilatação (B2)
	Leve broncoconstrição e aumento da secreção de muco (m3)
	Olhos
	Midríase
	Miose
	Útero
	Contração (a1)
Relaxamento (B2)
	Contração musculo liso
Sistema Nervoso Autônomo Simpático
Receptores 
	É acoplado a uma proteína Gs, a ligação de NTs leva a ativação da PKC (Via DAG/ IP3)
Glicogenólise hepática;
Vasoconstrição (pele, arteríolas, mucosa);
Efeito ionotrópico e cromotrópico positivo;
Reduz motilidade e tônus do trato gastrintestinal; 
Contração do esfíncter;
Contração do trígono da bexiga;
Contração do músculo radial na íris.
Receptores 
	Acoplado á uma proteína G inibitória.
Vasoconstrição;
Reduz motilidade e tônus no trato gastrintestinal;
Reduz a secreção de insulina;
Aumenta a agregação plaquetária;
Sedação do sistema nervoso central;
Controle inibitório da salivação;
Reduz a liberação de NA e Ach nos terminais pré-sinápticos.
Receptores 
	Está acoplado a uma proteína Gs e atua pela via da PKA (Segundo mensageiro AMPc). Adrenalina tem maior ação por ter um substituinte mais volumoso. 
Reduz motilidade e tônus do trato gastrintestinal;
Efeito cronotrópico e inotrópico positivo no miocárdio;
Aumenta velocidade de condução de impulsos elétricos no nodo atrioventricular;
Aumenta secreção de renina nas células justaglomerulares;
Aumenta liberação de noradrenalina nos terminais pré-sinápticos
Receptores 
	Acoplado a proteína Gs e a ligação de neurotransmissores neste receptor leva a ativação da PKA. É responsável pela maioria das respostas metabólicas.
Reduz motilidade e tônus do trato gastrintestinal;
Relaxamento do músculo detrusor da bexiga;
Glicogenólise (Fígado e músculos);
Dilatação do músculo liso vascular;
Relaxamento dos brônquios e útero; (útil na asma).
Receptores 
Afinidade 10x maior para noradrenalina do que adrenalina, estudos recentes demonstraram que agonistas 
Aumenta a lipólise.
Inativação das catecolaminas
A inativação das catecolaminas se da principalmente por dois mecanismos: receptação e degradação enzimática. Catecolaminas são rapidamente recaptadas tendo ½ vida curta, logo, são utilizadas apenas em casos de emergência. Quando chega um potencial de ação no terminal axonal o aumento de cálcio na célula favorece a contração das proteínas e as vesículas com neurotransmissores são liberadas na fenda sináptica.
Recaptação
 	A proteína transportadora de noradrenalina (NET) transporta o excesso de NA da fenda para dentro do terminal sináptico. Alguns fármacos atuam sob a receptação de NTs de modo a aumentar seus efeitos no organismo.
Degradação enzimática 
MAO (parede da mitocôndria principalmente dentro do neurônio) e COMT (principalmente fora do neurônio). Esta degradação gera VMA que é um marcador útil para pacientes com hipertensão, o tumor da adrenal chamado Feocrocitoma pode aumentar o VMA em até 24x.
Autorreceptor 
Ligado a proteína G inibitória, faz feedback negativo nos casos de excesso de catecolaminas. Para redução da síntese de NTs ocorre a diminuição do Cálcio intracelular, deste modo, impedindo a ativação da enzima passo limitante tirosina hidroxilase.
Simpatomiméticos
Agonistas mistos de ação direta
(Dopamina, noradrenalina, adrenalina)
Adrenalina 
 É utilizada principalmente no infarto agudo do miocárdio atuando no receptor . 
Utilizada no broncoespasmo (paradas cardiorrespiratórias – diminui a broncoconstrição). 
Uso na reação alérgica do tipo 1 por ser vasoconstritora e broncodilatadora, se liga aos receptores no mastócito impedindo sua desgranulação (antagonista fisiológico da histamina).
Adrenalina pode ser associada com anestésico local para aumentar a vasoconstrição, impedindo absorção do fármaco para potencializar o seu efeito.
Dopamina – t ½ 4 min
Uso na insuficiência cardíaca congestiva.
Casos menos graves de infarto agudo do miocárdio.
Utilizada no choque para aumentar a pressão arterial.
Noradrenalina
Utilizada para reversão do choque (aumento da pressão arterial por vasoconstrição. 
Agonistas de ação direta e seletivos para o receptor 
(Fenilefrina, efedrina, nofazolina, metaraminol, oximetazolina, midodrina)
Não são catecolaminas e não são recaptadas tão facilmente.
Possuem anel benzênico e um terminal amina.
Usos: hipotensão, choque (anestesia espinal), midríase, descongestão nasal, associação a anestésicos e redução de hemorragias superficiais. 
Agonistas de ação direta e seletivos para receptores 
(Clinidina, apradonidina, xilazina, metildopa)
Clonidina – Fármaco lipossolúvel, cruza a barreira hematoencefálica e reduz a liberação de noradrenalina no SNC.
Reduzem tônus do sistema nervoso simpático, utilizados principalmente na sedação de animais.
Agonistas de ação direta e seletivos para receptores 
(Dobutamina, xamoterol, isoproterenol)
Catecolaminas sintéticas originadas da dopamina, são extremamente fotossensíveis. 
Usos: ICC, choque, infarto.
T ½ 20 a 40 min.
Isoproterenol por ter um substituinte com maior volume tem efeito maior que a adrenalina, costumava ser utilizado na asma para broncodilatação (tem efeito equivalente no receptor 1 e 2), mas por causar taquicardia foi suspendido o uso.
Agonistas de ação direta e seletivos para receptores 
(Salbutarol t ½ 4h / salmeterol t ½ 18h)
Uso na asma para dilatação dos brônquios.
Clembuterol: agonista com efeito anabolizante.A ativação de no músculo liso do útero leva a fosforilação da miosina de cadeina leve (responsável pela contração), resultando no relaxamento do útero, o que poderá retardar o trabalho de parto prematuro. 
Classe das drogas simpatomiméticas de ação indireta
Pode levar ao bloqueio do sistema de receptação NET.
Anfetamina: Estrutura semelhante a das catecolaminas e quando recaptadas pela NET dos neurônios monoaminérgicos , ela inibe a MAO, causando um aumento na liberação de NT´s de forma cálcio independente.
SNC: Aumento da vígilia, efeito anorexígeno, dependência, risco de AVC, psicose anfetamínica, aumento da confiança. 
SNA: Aumento da pressão arterial, vasoconscrição.
Usos: THDA e obesidade.
Simpatolíticos
1ª Classe – Antagonistas dos receptores adrenérgicos não seletivos
(Propranolol, carvedilol, timolol)
Antagonista – Diminui a liberação de renina, diminui tônus simpático central, diminui débito cardíaco, diminui o consumo de oxigênio pelo miocárdio (benéfico para angina pectoris).
Antagonista – causa broncoconstrição (pode causar parada cardiorrespiratória em asmáticos) e bloqueia respostas metabólicas das catecolaminas (maléfico para diabéticos).
2ª Classe – Antagonistas cardiosseletivos (Apenas 
Atenolol, esmolol, metoprotolol (1ª geração), nebivolol (3ª geração). 
Útil para diabéticos e asmáticos. 
3ª Classe – agentes com atividade simpatomimética intrínseca (ASI)
Oxprenolol, alprenolol – agonista parcial de receptor .
Efeito de antagonista por estar em maior quantidade do que as catecolaminas.
Atividade: diminuição da frequência cardíaca e da pressão arterial. 
Repouso (diminuição da concentração de catecolaminas endógenas): aumento da frequência cardíaca e pressão arterial. 
Uso: bradicardia causada por excesso de .
Uso antagonistas Hipertensão, arritmias cardíacas, insuficiência válvula mitral, angina pectoris, tremor essencial benigno, glaucoma (timolol), hipertireoidismo, profilaxia da enxaqueca.
Efeitos colaterais antagonistas – Broncoconstrição, insuficiência cardíaca, bradicardia, hipoglicemia, fadiga, extremidades frias.
Antagonistas seletivos
(prazosin, doxazosin, terazosin)
Fármacos que atuam reduzindo a hipertensão arterial sistêmica (efeito vasodilatador).
A tansulozina é um antagonista seletivo e é utilizada para tratar a hipertrofia de próstata benigna por relaxar a musculatura lisa da próstata.
Uso pré-cirurgia em pacientes com Feocromocitoma (tumor na medula adrenal que leva ao excesso de catecolaminas). 
Antagonistas seletivos
(Ioimbina , idazolam)
Efeito afrodisíaco (vasodilatador).
Aumento na liberação de noradrenalina pelo bloqueio do mecanismo de feedback do receptor. 
Pode levar à perda de peso – ocupação dos sítios adrenérgicos não lipolíticos, permitindo que a andrenalina se ligue aos receptores responsáveis pela lipólise. 
Antagonistas não seletivos
(Tolazolina, fentolamina)
Antagonistas competitivos reversíveis – causa hipotensão, aumento na secreção de HCl, aumento na motilidade do trato gastrintestinal, taquicardia reflexo.
Costumavam ser utilizados para hipertensão, mas seu uso foi substituído devido aos efeitos colaterais, atualmente é utilizado apenas pré-cirurgia nos casos de Feocromocitoma.
Efeitos colaterais antagonistas - Redução da ejaculação, hipotensão, sonolência e diarreia. 
Alcalóides de Egot – Responsáveis pelo fenômeno fogo de santo Antônio.
Deidroergotamina e ergotoxina (antagonistas alfa) – Uso para hipertensão, feocromocitoma e hipertrofia da próstata.
Ergotamina (agonista alfa) – Uso para hemorragias em gestantes.
Bromocriptina (antagonistas D2) – Utilizado para Parkinson.
Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático
	Sistema relacionado ao repouso e a digestão, seu principal neurotransmissor é a acetilcolina que é sintetizada nos neurônios colinérgicos pela ação da enzima ChAT. O principal mecanismo para desativar os efeitos colinérgicos é a hidrólise enzimática pela enzima AchE e BuchE dando origem a colina que será recaptada nos gânglios. 
Receptores nicotínicos da acetilcolina – São receptores ionotrópicos e estão presentes na junção neuromuscular, junção ganglionar e no Sistema Nervoso Central. A acetilcolina se liga a duas proteínas deste receptor.
Receptores muscarínicos – Receptores metabotrópicos acoplados a proteína G, existem cinco tipos deste receptor. Os receptores m1, m3 e m5 (ímpares) estão acoplados a uma proteína Gq excitatória e agem via IP3/ DAG/ pKC, já os receptores m2 e m4 (pares) estão acoplados à uma proteína Gi inibitória a atuam de modo a diminuir o AMPc e aumentar a condutância de potássio no meio intracelular.
	Receptor
	Localização
	Efeitos
	M1 (neural)
	SNC, células parietais do estômago, glândulas salivares e brônquios
	Excitação do SNC, aumento da secreção gástrica
	M2 (cardíaco)
	Átrios, músculo liso do trato gastrintestinal e SNC
	Inibição cardíaca, inibição neuronal, hipotermia
	M3 (glandular)
	Endotélio, olhos, músculo liso TGI, glândulas gástricas e salivares e brônquios
	Aumenta secreção salivar e estomacal, aumento da broncoconstrição.
	M4
	Pulmão e SNC
	Aumento na locomoção de animais de laboratório
	M5
	Substância negra, glângulas salivares e olhos (músculo ciliar e íris)
	Ainda não se sabe o suficiente
Parassimpatomiméticos
1ª Classe Agonistas de ação direta – Modificações na estrutura da acetilcolina levaram ao desenvolvimento destes fármacos.
Ésteres de colina: Metacolina, betanecol e carbacol.
Metacolina – Ação muscarinica, uso para atônia do intestino, bexiga e vesícula biliar.
Carbacol – Atua melhor no receptor M3 mas não é seletivo. Possui ação muscarínica e nicotínica e é resistente ao ataque de colinesterases. Por ter efeito miótico potente é usado no tratamento de glaucoma.
Betanecol – Uso em exames para testar a função pancreática, pois possui efeito de aumentar a secreção e contrair o esfíncter de Oddi aumentando a amilase plasmática.
Muscarina – Serviu apenas para identificar os receptores muscarínicos, não tem uso clínico. 
Pilocarpina – Possui efeito miótico potente, aumenta a drenagem do humor aquoso e é utilizado no tratamento do glaucoma de ângulo aberto. Atua mais no receptor muscarínico do que nicotínico.
Efeitos dos colinérgicos diretos – Diminuição da frequência e do débito cardíaco, vasodilatação, contração do músculo liso, aumento do peristaltismo, aumento das secreções glandurares, ativação do músculo constritor da pupila.
Usos – Glaucoma de ângulo aberto (pilocarpina, carbacol e betanecol), redução da taquicardia, atonia da bexiga, atonia do intestino e atonia da vesícula biliar.
2ª Classe Agonistas de ação indireta (Anticolinesterásicos) – Bloqueio da ação das enzimas BuchE e AchE para aumenta o T ½ vida da acetilcolina.
Anticolinesterásico de ação curta – T ½ vida até 4 minutos. Utilizado para diagnosticar miastenia gravis e crise colinérgica.
Anticolinesterásico de ação intermediária – Os fármacos de ação intermediária que cruzam pouco a barreira hematoencefálica são utilizados no tratamento de miastenia gravis (pirodostigmina, neostigmina e fisostigmina). Os fármacos mais lipossolúveis que chegam a cruzar a barreira hematoencefálica são utilizados no quadro inicial do Alzheimer para retardar a progressão da doença (Tacrina, galantamina, donopezel, rinastigmina).