A ciência da trembolona

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A ciência da trembolona
Trembolona é um hormônio que tem uma reputação quase mítica nos círculos de fisiculturismo. Como há dados muito limitados sobre seres humanos, muitas vezes precisamos confiar em anedotas quando tentamos formar hipóteses. Como pode ser visto em praticamente qualquer placa de musculação, as experiências com trembolona variam amplamente - com alguns adorando o composto e outros, ou aconselhando extrema cautela ou dizendo às pessoas para evitá-lo a todo custo. Apesar desta grande divisão na opinião, não há como contestar a sua popularidade, pois inúmeras pesquisas ao longo dos anos demonstraram que é um dos compostos anabólicos mais usados, com 20-25% de fisiculturistas aprimorados relatando que o usaram os últimos doze meses [ 1 , 2 , 3 ].
Meu objetivo com este artigo será usar as informações disponíveis para tentar formar algumas conclusões mais sólidas com relação a como o composto funciona. Ao mesmo tempo, espero ajudar a dissipar alguns mitos que ainda estão sendo propagados com demasiada frequência.
Como eu mencionei, há apenas um ou dois testes humanos controlados que eu conheço, então a grande maioria do material citado virá de estudos com animais ou de análises in vitro. A pergunta que deve ser feita é: podemos pegar esses dados e aplicá-los aos fisiculturistas com alguma aparência de precisão? Pessoalmente, eu sinto que haverá alguns pedaços muito concretos que são universalmente aplicáveis ​​aos seres humanos e, em seguida, há alguns que podem exigir isenções de responsabilidade. Vou tentar e fazer o meu melhor para indicá-los como o artigo continua.
III Noções básicas de trembolona
A trembolona é um modulador seletivo do receptor de andrógeno (SARM) não projetado para uso humano [ 4 ]. Apesar desta designação, continua a ser muito utilizado pelos fisiculturistas para fins de crescimento muscular, redução de gordura e composição corporal [ 5 - 6 ]. Os SARMs são análogos modificados de hormônios sexuais masculinos que normalmente exibem atividade anabólica favorável e, ao mesmo tempo, têm atividade androgênica moderada a mínima in vivo em comparação com andrógenos nativos [ 7, 8 , 9]. Eles estão em desenvolvimento por muitas empresas farmacêuticas na tentativa de criar meios alternativos para tratar condições como o hipogonadismo, bem como outros estados de desgaste muscular e ósseo. Em essência, o objetivo é recriar os aspectos positivos das doses suprafisiológicas de testosterona , removendo simultaneamente o risco de eventos adversos que tendem a ocorrer quando se usam essas altas doses [ 10 ].
A maioria dos SARMs começa a vida como uma molécula de testosterona . A estrutura química da molécula de testosterona é então tradicionalmente modificada de três formas [ 11 - 12 ]:
Esterificação no grupo 17β-hidroxila, que aumenta a hidrofobicidade ou a probabilidade de uma molécula ser repelida a partir de uma massa de água
Alquilação na posição 7? Que reduz a afinidade de ligação a 5? -Redutase
Modificação estratégica dos carbonos C1, C2, C9, C11 ou C19 para alcançar uma ampla gama de efeitos terapêuticos
A trembolona é um norandrogênio C19 (19-nor), derivado da nandrolona (nortestosterona). A remoção do grupo metila na posição 19 do esqueleto esteróide reduz significativamente a suscetibilidade de 19-nem andrógenos para aromatizar, bem como sofrer 5α-redução [4]. Nós estaremos nos aprofundando nos mecanismos subjacentes mais tarde, mas, por enquanto, apenas entendemos que modificações sutis no esqueleto do colesterol da molécula de testosterona podem se traduzir diretamente em mudanças significativas no comportamento da nova molécula SARM. Algumas dessas alterações podem incluir a afinidade de ligação do SARM para o receptor de androgênio, bem como sua afinidade de ligação com numerosas enzimas capazes de converter SARMs em outros esteróides [ 13].]. Trembolona tem propriedades semelhantes a SARM na medida em que tem significativa menor afinidade para as vias a jusante da testosterona. Falaremos muito mais sobre isso depois.
IV. História da Trembolona
O enorme potencial anabólico da trembolona, ​​assim como seus análogos, foi relatado nos anos 60. Houve também uma versão oral criada (metil-trembolona), no entanto, nunca foi comercializado como um agente anabólico devido à sua toxicidade hepática extrema - causando colestase intra-hepática em quantidades administradas por via oral tão pequenas quanto 1 mg / dia [ 14 ].
Ele nunca foi aprovado para uso humano e a trembolona agora é usada principalmente como agente promotor de crescimento em animais [ 15 - 16 ]. É usado nativamente e em combinação com o estradiol (E2) [ 17 ]. O uso de implantes contendo a combinação de esteróides androgênicos e estrogênicos foi aprovado pelo FDA em 1992 [18 ] e agora aproximadamente 90% dos bovinos de corte nos Estados Unidos estão sendo tratados com uma mistura promotora de crescimento de estrogênios, andrógenos e / ou ou progestinas [ 19 ]. Implantes são grandes empresas com até 20 milhões de cabeças de gado por ano implantadas com trembolona e receitas anuais provavelmente superiores a um bilhão de dólares [20 ].
Apesar da aprovação do FDA, ainda há preocupações de segurança como acetato de trembolona (TBA) e seus metabólitos foram identificados como potenciais desreguladores endócrinos (EDCs). Os EDCs são moléculas exógenas que podem imitar ou inibir a ação de receptores hormonais sexuais, como os receptores de estrogênio, andrógeno e hormônio tireoidiano. Esses CDEs também podem interromper a síntese, o movimento, o metabolismo e a secreção de hormônios que ocorrem naturalmente, o que pode levar a sérios problemas, incluindo obesidade, diabetes e até câncer [ 21 - 22 ].
Devido à potencial gravidade dos EDCs, as duas últimas décadas viram uma maior atenção internacional sobre a exposição ambiental e os efeitos dos EDCs em humanos e animais selvagens [ 23 - 24 ]. Como mencionado há pouco, o TBA e seus metabólitos foram identificados como CDAs através de muitos estudos, podem ser difundidos em ambientes agrícolas e estão associados à toxicidade reprodutiva [ 25 , 26 , 27 ]. E só é preciso exposição em concentrações muito baixas para causar problemas potenciais, como foi demonstrado em animais como peixes com relações sexuais distorcidas e diminuição da fertilidade [28 ].
Também será importante ser capaz de distinguir os vários tipos de implantes de TBA, já que muitos dos estudos que iremos analisar posteriormente usarão tipos diferentes em seus animais. O que se segue é uma lista de tipos de implantes comuns usados ​​nos Estados Unidos, junto com suas concentrações hormonais:
Revalor-XS (200mg TBA / 40mg E2)
Revalor-200 (200mg TBA / 20mg E2)
Revalor-H (140mg TBA / 14mg E2)
Revalor-S (120mg TBA / 24mg E2)
Revalor-IS (80mg TBA / 16mg E2)
Revalor-IH (80mg TBA / 8mg E2)
Revalor-G (40mg TBA / 8mg E2)
Synovex PLUS (200mg TBA / 28mg E2)
Synovex-C (progesterona 100mg / 10mg E2)
Synovex-ONE Grass (150mg TBA / 15mg E2)
Synovex-S (200mg Progesterona / 20mg E2)
Synovex-H (200mg de testosterona / 20mg E2)
V. Metabolismo e Fisiologia
Fizemos menções aos metabolitos da TBA, então vamos passar algum tempo nos detalhes. Vale a pena reafirmar agora que a grande maioria do nosso conhecimento sobre o metabolismo in vivo da trembolona vem do gado e dos roedores [ 29 , 30 , 31 ]. É também fundamental entender que existem diferenças marcantes nas quantidades de vários metabólitos observados em modelos de ratos e vacas, os dois mamíferos mais estudados [ 32 ]. Voltaremos a isso em um momento depois de primeiro passar por mais algumas noções básicas.
O nome químico do TBA é 17-hidroxi-estra-4,9,11-trien-3-ona-17-acetato, às vezes encurtado para 17β-TBOH-acetato. Após uma injecção intramuscular, é rapidamente hidrolisada no metabolito biologicamente activo conhecido como 17β-hidroxi-estra-4,9,11-trien-3-ona ou 17β-TBOH [33 ]. A partir daí, é subdividida em metabólitos, incluindo glucuronídeos (por exemplo, trendione / TBO) e cinco outros metabólitos hidroxilados polares [ 34 ]. Umfluxo geral do processo pode ser resumido da seguinte forma:
17ß-hidroxi-estra-4,9,11-trien-3-ona-17-acetato / 17β-TBOH-acetato ( acetato de trembolona )
17ß-hidroxi-estra-4,9,11-trien-3-ona / 17β-TBOH
Estra-4,9,11-trieno-3,17-diona / TBO (trendione)
17a-hidroxi-estra-4,9,11-trien-3-ona / 17α-TBOH (epitrenbolona)
A 17β-TBOH tem uma maior afinidade pela AR do que qualquer um dos seus principais metabolitos, sugerindo que a biotransformação da trembolona reduz a actividade biológica do esteróide [ 25 - 26 , 34 ]. Para colocar isso em perspectiva, em um estudo, a alta afinidade de 17β-TBOH para o receptor androgênico humano e o receptor de progesterona bovina foi reduzida após ser metabolizada em 17α-TBOH e TBO para menos de 1/24 do composto original [35 ]. . Esse comportamento está em forte contraste com a testosterona, cuja conversão em DHT e estrogênio leva a compostos mais potentes no que se refere à afinidade de ligação ao receptor [ 36 - 37]. No entanto, o comportamento do TBA é similar em natureza a outro comportamento de 19 anos (como o nandrolona ), cuja afinidade por AR diminui quando ele é reduzido em 5-alfa [ 38 ].
Como mencionado anteriormente, há alguma variação no metabolismo da 17β-TBOH entre os mamíferos, uma vez que os metabólitos primários são o 17ß-hidroxi-estra-4,9,11-trien-3-ona e o Estra-4,9,11-trieno- 3,17-diona juntamente com a sua 16a e 16ß-hidroxilada no rato. No vaca, estes metabolitos foram insignificantes e 17α-TBOH foi o produto principal em conjunto com pequenas quantidades de 16α e 16ß-hidroxi-17α-TBOH [ 29 de - 30 de ]. Um quadro detalhado comparando as diferenças entre animais segue:
Comparação dos metabólitos biliares do acetato de 17beta-trembolona em ratos e vacas.
Felizmente para nós, tem havido um teste humano, que eu carinhosamente me refiro como o "teste de hambúrguer humano", que ajuda a elucidar como os seres humanos metabolizam a trembolona - pelo menos depois de ser ingerida por via oral [ 34 ]. O estudo foi desenhado para investigar os impactos da ingestão de alimentos contaminados e, portanto, a equipe de pesquisa injetou 17β-TBOH em um pedaço de hambúrguer frito de 5g, na dose de 0,04 mg / kg de peso corporal. Após um único consumo oral, 63% da dose administrada foi excretada pela urina na marca de 72 horas; às 24 horas, 50% da dose administrada foi observada em amostras de urina.
Os resultados também revelaram que, em humanos, a ingestão de 17β-TBOH é excretada principalmente como 17β-TBOH, como epitrenbolona (17α-TBOH) ou como trendione (TBO) - com a grande maioria sendo na forma 17α-TBOH. A este respeito, a biotransformação do 17ß-TBOH em humanos se assemelha mais com a de vacas do que de roedores. Além disso, vários metabólitos polares ainda a serem identificados de 17β-TBOH foram detectados na urina humana, embora em uma concentração muito menor do que os metabólitos mencionados anteriormente [ 39 ].
A 17β-TBOH tem uma baixa biodisponibilidade oral porque não é metilada na posição 17α. Os resultados de dois ensaios de Hershberger demonstram que a trembolona foi cerca de 80 a 100 vezes menos eficaz por via oral do que pela injeção [ 25 ]. Apesar disso, o TBA e o 17β-TBOH ainda demonstraram afetar o sistema reprodutivo de humanos, porcos, camundongos, ratos e outras espécies de mamíferos em níveis de dosagem relativamente baixos, quando administrados por via oral.
Na próxima parte desta série de artigos , vamos explorar os impactos da trembolona em várias vias anabólicas , bem como marcadores metabólicos de saúde . Também veremos como a trembolona afeta a produção endógena de hormônios e, potencialmente, até mesmo iniciar nosso mergulho profundo em seus efeitos sobre o anabolismo e a hipertrofia.
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A ciência da trembolona, ​​parte 2
26 de março de 2018De Chest Rockwell
No último artigo , nós cobrimos uma grande quantidade de terreno, concentrando-nos principalmente na história da trembolona , bem como o seu destino metabólico em mamíferos . Se você ainda não leu a primeira parte , peço-lhe que volte e leia antes de prosseguir, pois alguns dos tópicos abordados serão expandidos neste artigo.
VI. Efeitos no eixo HPG
Nos vertebrados, o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HPG) controla os processos reprodutivos através de uma variedade de hormônios que atuam diretamente ou indiretamente nos tecidos-alvo. Em um nível alto, nos homens, o hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) liberado do hipotálamo estimula a hipófise a liberar o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo estimulante (FSH). Estes, por sua vez, estimulam a liberação de hormônios sexuais dos testículos [ 1 - 2]. A natureza fortemente entrelaçada do eixo HPG significa que nenhum componente único do sistema opera isoladamente. Ao entrar em circulação, ambos os hormônios androgênicos e estrogênicos são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica e exercer inibição do feedback negativo na hipófise e no hipotálamo, diminuindo assim a liberação de GnRH e suprimindo todo o eixo [ 3 ].
A administração de trembolona está associada a vários tipos de rupturas do eixo HPG, o que está de acordo com o que foi testemunhado com vários outros tratamentos androgênicos ao longo dos anos [ 4 ]. Algumas das disrupções induzidas pela trembolona observadas ao longo dos anos incluem níveis reduzidos de LH sérica [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 ], níveis séricos reduzidos de FSH [ 11 ], níveis reduzidos de testosterona [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 ,12 , 13 , 14 , 15 , 16 ], reduzidas DHT níveis de [ 11 ], reduzidos níveis de estradiol [ 13 , 15 ], atrofia testicular [ 7 , 17 - 18 ], e um atraso no início da puberdade [ 19 ]. Estes efeitos ocorrem muito rapidamente à medida que, foi demonstrado em um ensaio, no prazo de dez dias de trenbolona enantato de administração, os ratos castrados tinham taxas de 80% de supressão de soro de testosterona e 70% de taxa de supressão de DHT , em comparação com os animais de controlo [ 20]. Vale a pena notar, o enantato é uma variante de éster longo de trembolona (TBE), de modo que o uso de acetato (TBA) teria produzido esses efeitos ainda mais rapidamente.
Não é precisamente entendido que mecanismos estão por trás dos efeitos supressores da trembolona no eixo HPG, no entanto, certamente houve alguns ensaios ao longo dos anos que fornecem pistas. Uma hipótese popular envolve a inibição direta do feedback hipotalâmico, evidenciada pela redução da transcrição de GnRH observada nos cérebros dos modelos de peixes. Isto pode ser aditivo aos seus efeitos diretos sobre a biossíntese de esteróides testiculares, como suportado pela expressão regulada para baixo do CYP17 testicular [ 21 ]. O CYP17 é uma enzima muito importante na biossíntese de esteróides e catalisa sequencialmente duas reacções chave na produção de esteróides sexuais nos machos.
Também é interessante notar que qualquer que seja o mecanismo, ele não parece ser dependente do receptor de androgênio (AR) [ 22 - 23 ]. Suportando ainda mais essa linha de pensamento, em culturas de tecido de ovário de peixes, andrógenos não aromatizáveis, como a trembolona, ​​tiveram efeitos inibitórios diretos e não genômicos, insensíveis a antiandrogênios, sobre a produção de estrogênio [ 24 ]. É altamente provável que os mecanismos subjacentes de feedback no trabalho sejam similares a outros andrógenos, resultando em níveis inibidos de GnRH e, em última instância, inibindo a produção de FSH e LH [ 25 ].
Um outro potencial candidato genético envolvido na diminuição das concentrações de esteróides sexuais, observado em experimentos com peixes nos quais eles foram expostos ao forte andrógeno exógeno 17-trembolona, ​​é a hidroxiesteróide (17β) desidrogenase 12a (hsd17b12a). A Hsd17b12a catalisa a conversão da androstenediona em testosterona que, por sua vez, é convertida em 17β-estradiol pelas enzimas aromatase. Assim, prevê-se que a regulação negativa de hsd17b12a, conforme observado nesses peixes expostos à trembolona, ​​leve a declínios na testosterona e no estradiol [ 14 ].
VII. Efeitos nas vias anabolizantes
Como abordamos anteriormente, a trembolona expressa comportamentos semelhantes aos do SARM e eu gostaria de usar essa seção para discuti-los com mais profundidade.
5α REDUCTASE
Apesar deuma semelhança estrutural com a testosterona, a trembolona não sofre redução de 5α devido à presença de uma estrutura de 3-oxotrieno que impede a redução do anel A [ 26 ]. Este é o caminho usado para converter a testosterona em sua forma mais potente diidrotestosterona (DHT). Como a trembolona não é um substrato da 5α redutase, demonstrou-se que estimula efeitos androgênicos menos pronunciados do que a testosterona em tecidos sensíveis ao andrógeno que expressam a enzima 5α redutase, incluindo a próstata e órgãos sexuais acessórios [ 27 , 28 , 29 . 30 . 31 , 32]. Para colocar esta declaração em perspectiva, a testosterona tem uma potência aproximadamente três vezes maior em tecidos androgênicos que expressam 5α redutase, apesar de ter uma afinidade de ligação significativamente menor à AR do que a trembolona [ 33 ]. Vamos discutir como isso afeta o potencial de hipertrofia nesses tecidos um pouco mais tarde.
Como você já pode começar a imaginar, uma razão em particular trenbolone está começando a ganhar força nas comunidades científicas é devido ao seu potencial para reduzir os riscos associados ao câncer de próstata naqueles pacientes em tratamento para o hipogonadismo. A atual estratégia de tratamento de fato para esses indivíduos inclui o fornecimento de testosterona, de maneira a restaurar os níveis hormonais para os intervalos de referência naturais. No entanto, em homens adultos, o crescimento benigno e maligno do tecido prostático glandular é amplamente regulado por hormônios sexuais. E, além disso, até mesmo aumentos moderados da testosterona circulante mostraram se traduzir diretamente em efeitos hiperplásicos pronunciados nos tecidos da próstata, mediados pela redução da 5α na DHT [ 34 - 35]. Posteriormente, no artigo, vamos aprofundar a literatura disponível para ver se o potencial da trembolona para diminuir o risco de câncer de próstata realmente se destaca.
ENZIMA DE AROMATASE
Aparentemente, um dos mais questionados sobre as questões é se a trembolona tem ou não impactos sobre os níveis séricos de estrogênio, bem como se pode ou não aromatizar como a testosterona. A opinião popular na comunidade científica é que a trembolona e outros compostos 19-nor não são substratos para a enzima aromatase [ 36 - 37 ]. Com isso dito, por favor, entenda que isso não é a mesma coisa que dizer que eles não podem se converter ao estrogênio, já que os norandrogênios C19 podem induzir efeitos estrogênicos [ 38 - 39 ].
Seguindo essa linha de pensamento, a trembolona em si é amplamente considerada não estrogênica [ 40 - 41 ] e tem havido numerosos ensaios em animais que demonstraram que ela reduz as concentrações séricas de estradiol [ 13 , 14 , 15 , 42 , 43 , 44 ]. . Tenha em mente que houve algumas tentativas que não apresentaram este efeito supressor sobre os níveis de estrogênio [ 10 , 45 - 46 ], mas, de modo geral, o corpo de literatura como um todo suporta a hipótese de que trembolona possui anti-estrogênica efeitos.
Com base no que sabemos agora sobre o eixo HPG, isso tenderia a fazer muito sentido, já que os efeitos anti-estrogênicos causados ​​pela administração de trembolona provavelmente têm a ver com seu feedback negativo sobre o eixo. Esse feedback negativo causaria a inibição da produção de testosterona endógena, levando a níveis reprimidos de aromatização via enzima aromatase, que é necessária para a biossíntese de estrogênio endógeno em machos. Esse impacto no eixo do HPG causaria uma taxa mais severa de inibição do estrogênio quando comparado a qualquer efeito direto potencial que a trembolona teria sobre os receptores de estrogênio e / ou a enzima aromatase [ 5 - 6 , 8 , 21 , 47].]. Pode até haver um mecanismo secundário em ação aqui que esteja relacionado à capacidade da trembolona de diminuir a expressão nos receptores alfa e beta de estrogênio [ 48 ].
Houve algumas outras descobertas interessantes com relação aos mecanismos por trás da relação da trembolona com o estrogênio, bem como as respostas compensatórias associadas aos níveis de hormônios suprimidos. Foi demonstrado que a trembolona reduz as concentrações teciduais e a expressão gênica de VTG (vitelogenina), que é uma proteína positivamente associada à exposição a compostos estrogênicos [ 13 - 14 , 21 , 41 , 47 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54]. Também foi demonstrado que o gene CYP19B (aromatase B) no cérebro regula negativamente e aumenta o CYP19A gonadal (aromatase A) em peixes fêmeas, mas curiosamente não nos machos [ 14 , 54 ].
Semelhante ao que já vimos no eixo HPG, os impactos da trembolona sobre o estrogênio não parecem ser dependentes de AR, já que os ensaios mostraram que o co-tratamento com um antagonista de AR (flutamida) resultou na mesma atividade anti-estrogênica peixe [ 13 ]. Curiosamente, houve outro ensaio com peixes que relatou que a trembolona tem baixa afinidade com o receptor de estrogênio e pode até mesmo ativá-lo [ 44 ]. Se isso é ou não específico da espécie é uma questão de debate, pois não vi isso acontecer em nenhum outro ensaio que revi. No entanto, experimentos de cultura de células e bioensaios mostram que a trembolona e seus metabólitos têm uma afinidade de ligação muito baixa com os receptores de estrogênio, cerca de 20% da eficácia do estradiol [ 40 ].
Então, pode aromatizar? Embora eu não tenha encontrado nada que definitivamente sugira que possa, tem havido uma hipótese lançada por Holland et al [ 55 ] que eu acho intrigante o suficiente para incluir em sua totalidade:
“Nós relatamos anteriormente que o enantato de trembolona reduziu potencialmente a massa de gordura visceral em animais ORX jovens e mais velhos, indicando que a perda de gordura ocorre em resposta à administração de andrógenos, mesmo na ausência de um substrato androgênico para aromatase. Entretanto, nosso trabalho anterior não levou em consideração a possibilidade de que a androstenediona (derivada da dehidroepiandrosterona) possa ser aromatizada a estrona e, posteriormente, convertida em E2 pelas ações da 17β-hidroxiesteróide desidrogenase nos tecidos, como gordura, expressando as enzimas necessárias ”
PROGESTERONA / SHBG
A trembolona tem demonstrado uma alta afinidade pelo receptor de progestina bovina, e presume-se que ela tenha uma afinidade similar ao receptor de progesterona como a própria progesterona [ 56 ]. A análise in vitro revelou que a afinidade de ligação relativa ao receptor de progesterona bovina, em comparação com a progesterona, foi de 137,4% para 17β-TbOH e 2,1% para 17α-TbOH [ 57 ]. Finalmente, a afinidade de ligação relativa da trembolona à SHBG humana, em comparação com a DHT, é de 29,4% para a 17β-TbOH e 94,8% para a 17α-TbOH.
VIII. Efeitos nos marcadores de saúde metabólica
Uma das principais razões pelas quais a multidão anti-trenbolona admoesta seu uso está relacionada a quão severo o composto aparentemente está em seus marcadores de saúde. Eu esperava ter algum trabalho real de referência de sangue para adicionar a este artigo, no entanto, infelizmente, meus esforços de crowdsourcing não foram bem sucedidos como não muitos indivíduos executam trembolona por si só. Então, o que vou fazer nesta seção é revisar a literatura animal disponível, cobrindo vários marcadores de saúde e os impactos da trembolona sobre eles.
EIXO TIREOIDAL
Indiscutivelmente a relação mais intrigante para mim é a trembolona e o eixo da tireóide. Embora os efeitos tenham sido um pouco inconsistentes, parece haver um padrão que sugere que a trembolona tem um efeito supressivo geral no eixo tireoidiano. Em um estudo, a trembolona isolada diminuiu T4 em novilhas, enquanto trembolona mais estradiol diminuiu T4 em novilhos, enquanto nenhum impacto foi observado na captação de T3 [ 58 ]. Em outro estudo, a trembolona e o estradiol na verdade aumentaram o T3, enquanto a trembolona por si só diminuiu tanto o T3 quanto o T4 [ 59 ]. Devemos lembrar que o estradiol estimula o GH / IGFeixo, que agudamente aumenta a conversão de T4 para T3. Isso pode ajudar a explicar por que o co-tratamento com o estradiol pode resultar em níveismais altos de T3, enquanto o efeito da trembolona tem apenas o efeito oposto, já que os níveis de estradiol são altamente suprimidos. Mesmo em estudos em que os níveis de tireoide não são significativamente diferentes, a trembolona diminuiu as taxas metabólicas de jejum, levando a uma menor necessidade de ingestão para criar excedente de ingestão [ 60].
Portanto, pode ser razoável especular que o aumento da eficiência alimentar observado em numerosos estudos ao longo dos anos pode estar relacionado à supressão mediada pela trembolona da taxa metabólica. É claro, deve-se notar que o gado mais magro tende a crescer mais rapidamente, e usa a ração de maneira mais eficiente, de modo que também pode ser apenas um subproduto disso [ 61 ]. Antes de encerrar esta série de artigos, falarei um pouco mais sobre as aplicações práticas aqui e por que esses impactos podem ser considerados ao decidir como usar trembolona para fins de musculação.
COLESTEROL
De um modo geral, há uma forte correlação entre a perda de gordura e mudanças favoráveis ​​nos níveis de lipídios séricos, particularmente em homens [ 62 - 63 ]. Portanto, como a trembolona tem demonstrado consistentemente melhorar a composição corporal, é razoável especular que ela pode ter impactos favoráveis ​​nos marcadores lipídicos. Então, vamos ver o que os testes em animais nos mostraram.
Estudos em ratos mostraram que tanto a testosterona como a trembolona induzem proteções similares contra o colesterol elevado, apesar da capacidade da trembolona de obter mais perda de gordura visceral. Isso sugere que os níveis séricos de colesterol podem ser governados principalmente pela composição corporal geral, independentemente das alterações nos estoques viscerais. Em um ensaio, colesterol total, HDL e LDL séricos foram todos significativamente menores em ratos intactos tratados com trembolona do que em ratos controle (- 62%, - 57% e - 78%, respectivamente). O subproduto disso foi que os ratos tratados tiveram uma maior proporção HDL: LDL. Os triglicerídeos séricos também foram significativamente diminuídos em 51% em comparação aos ratos controle [ 15].]. Em outro estudo, tanto a testosterona quanto a trembolona reduziram o colesterol circulante em ratos alimentados com uma dieta rica em gordura e açúcar, mas apenas a trembolona reduziu os níveis de triglicerídeos circulantes [ 64 ].
É altamente recomendável manter um olho nos níveis de colesterol ao usar doses suprafisiológicas de andrógenos, já que eles tendem a ter a capacidade de aumentar a atividade da lipase sensível ao hormônio estimulado por catecolaminas (HSL) tanto no fígado como nos tecidos cardíacos [ 65 - 66 ]. . Essa atividade aumentada de HSL tende a resultar em uma taxa aumentada de degradação de triglicérides e taxas suprimidas de hidrólise de HDL. Ter níveis cronicamente suprimidos de HDL parece ser um fator de risco cardiovascular independente, portanto, o uso prolongado de andrógenos, resultando em níveis reprimidos de HDL, deve ser feito com extrema cautela [ 67 ]
MARCADORES DE FÍGADO
Existem alguns marcadores hepáticos comumente usados ​​para avaliar a funcionalidade e a saúde geral do fígado, bem como os danos hepáticos. A albumina é um marcador indicativo da função hepática global, enquanto AST, ALT e ALP são todos marcadores gerais de dano hepático.
Ensaios recentes com roedores mostraram que a trembolona não parece induzir danos significativos aos tecidos hepáticos. Em um ensaio, amostras de tecido hepático de ratos tratados com trembolona mostraram uma morfologia similar àquelas de ratos de controle. AST, ALT, ALP e albumina estavam todos em nível semelhante em ratos tratados com trembolona em comparação ao controle [ 15 ]. Em um estudo de acompanhamento, valores semelhantes de enzimas hepáticas foram observados em ratos alimentados com dieta rica em gordura e açúcar em todos os grupos de tratamento, incluindo tratamentos de testosterona e trembolona [ 64 ].
INSULINA
Este é outro hormônio que tende a ter uma correlação direta com a gordura corporal e, especificamente, com os níveis de gordura visceral. Acúmulo de gordura visceral e níveis elevados de triglicerídeos circulantes estão associados à resistência à insulina [ 68 ]. Por outro lado, a restrição calórica e a perda de peso em não-diabéticos obesos visceralmente induziram melhorias significativas na sensibilidade à insulina [ 69 ]. Além da obesidade, há também evidências convincentes que mostram que baixos níveis de andrógenos também promovem a resistência à insulina [ 70]. Foi hipotetizado que o tratamento com trembolona em modelos animais pode promover efeitos de sensibilização à insulina através de mecanismos similares àqueles alcançados pela restrição calórica em machos humanos, então vamos ver o que os testes realmente demonstraram.
Um estudo mostrou que a insulina sérica foi significativamente menor em ratos tratados com trembolona (redução de 38%) em comparação com ratos controle, o que se traduziu em um valor HOMA-IR significativamente menor, uma medida usada para medir a resistência à insulina [ 15 ]. Fascinantemente, os ratos que foram alimentados com dietas ricas em gordura e açúcar aumentaram significativamente os níveis de insulina no soro que foram apenas parcialmente restaurados com testosterona, mas a trembolona reduziu significativamente os níveis de insulina [64]. De fato, a trembolona também foi o único grupo de tratamento a reduzir os valores de HOMA-IR, indicando aumento da função das células beta e menor resistência à insulina. Embora limitada, as evidências sugerem que a trembolona tem efeitos superiores de sensibilização à insulina em comparação à testosterona.
A adiponectina é uma adipocina sensibilizadora de insulina de 30 kDa que é secretada principalmente pelos tecidos adiposos viscerais [ 71 - 72 ]. De um modo geral, os níveis séricos de adiponectina são inversamente proporcionais à massa gorda [ 73 ]. Testosterona e trembolona tendem a reduzir os níveis totais de adiponectina para um grau semelhante em ratos [ 74 ].
ERITROPOIESE
A eritropoiese é apenas um termo chique para a produção de glóbulos vermelhos (hemácias) pelo organismo. Um dos efeitos colaterais mais comumente relatados dos tratamentos com TRT tende a ser níveis elevados de hematócrito e hemoglobina. Especificamente, a privação de androgênio reduz tanto o hematócrito quanto a hemoglobina, enquanto a administração de testosterona resulta em um aumento dependente da dose em ambos [ 75 - 76 ].
Os mecanismos pelos quais os andrógenos aumentam a produção de eritrócitos podem estar diretamente relacionados à estimulação da secreção de eritropoietina renal ou mesmo da medula óssea [ 77 ]. E com base nas evidências existentes, parece que os andrógenos elevam diretamente a eritropoiese através de mecanismos mediados pela AR [ 11 ]. Não parece que a aromatização da testosterona seja necessária para a eritropoiese, já que a administração de DHT também aumenta o processo em indivíduos do sexo masculino [ 78 ]. Além disso, também foi demonstrado que ocorre em indivíduos do sexo masculino com deficiências de aromatase [ 79]. Similarmente, a redução da testosterona em 5α não parece ser necessária para a eritropoiese, pois a co-administração de testosterona e finasterida (inibidor da 5α-redutase) aumentou tanto o hematócrito quanto a hemoglobina na mesma proporção da testosterona isolada, apesar das concentrações 65% mais baixas de DHT no grupo finasterida. [ 80 ].
Se trembolona pode reduzir as elevações do hematócrito e hemoglobina visto com tratamentos tradicionais TRT, então isso seria outra razão potencial que poderia ser um candidato interessante para HRT. Vamos ver o que os testes indicam.
Evidências preliminares indicam que a trembolona aumenta a hemoglobina em roedores machos de uma maneira dose-dependente, e um pouco mais do que a testosterona suprafisiológica (8-10%), apesar de DHT ser suprimida por mais de 70% após a administração [ 20 ]. Em outro estudo, em doses administradas que eram sete vezes maiores do que a testosterona,os ratos tratados com trembolona tinham níveis quase idênticos de hemoglobina, embora ambos estivessem significativamente elevados em comparação com os controles [ 81 ].
Ok, acho que esse é um ponto de parada natural para a parte dois. Na parte três , vamos começar a mergulhar nas coisas mais excitantes enquanto cobrimos o anabolismo e a hipertrofia . Dependendo de quão profundamente mergulhamos no assunto, pode ser tudo o que cobrimos na parte três. No entanto, também podemos cobrir a lipólise e alguns outros tópicos divertidos, se o tempo permitir. Então, até a próxima vez ...
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A ciência da trembolona, ​​parte 3
5 de abril de 2018De Chest Rockwell
Vamos explorar mais as propriedades anabólicas do trembolona nesta parte da série de artigos . Vale a pena reiterar que todos os estudos relevantes para os tópicos de hoje foram realizados em animais. Então, meu objetivo é cobrir o que está disponível na literatura e começar a discutir o que é relevante para nós, como fisiculturistas. Muitos dos mecanismos subjacentes serão semelhantes entre os mamíferos, e farei o possível para apontar quando não for esse o caso.
IX. Anabolismo
Antes de entrarmos nos estudos, é importante salientar que existem diferenças entre os seres humanos e os animais mais comumente usados ​​em estudos de trembolona (por exemplo, ovelhas, ratos, vacas, etc). À medida que nos aprofundamos nos estudos, eu gostaria que todos nós mantivéssemos essas diferenças em mente, pois eles certamente podem impactar a relevância para os seres humanos.
A maioria dos músculos esqueléticos de roedores possui uma porcentagem muito baixa de núcleos positivos para AR. Um exemplo é o extensor longo dos dedos, localizado próximo à frente da perna, com apenas 7% de mionúcleos positivos para AR [ 1 ]. Isso não é universalmente verdadeiro, já que o complexo muscular levantador de ânus / bulbocavernoso (LABC) (localizado próximo à pélvis) contém 70-75% de mionúcleos positivos para AR e experimenta uma resposta miotrópica robusta à administração de andrógenos [ 2 , 3 , 4 ]. Então, se você está comparando vários estudos de roedores, e eles usaram combinações desses músculos no teste, então você pode esperar uma grande disparidade nos resultados.
Por outro lado, os bovinos geralmente são altamente sensíveis aos estímulos induzidos por andrógenos devido às altas concentrações de ARs no músculo esquelético bovino e nas células satélites [ 5 , 6 , 7 ]. Precisamos entender melhor que os touros são machos maduros e intactos, ao passo que os novilhos são machos que foram castrados antes de atingirem a maturidade sexual. A grande maioria dos ensaios será realizada em novilhos, pois o implante de trembolona não faz nada para os touros intactos. Eles provavelmente já estão em seu potencial máximo de crescimento com seus níveis elevados de hormônios endógenos, no entanto, os implantes combinados de TBA / E2 são necessários para produzir o máximo crescimento e eficiência alimentar em novilhos castrados [ 8 ] .]. As novilhas são fêmeas jovens que nunca pariram; eles também são usados ​​ocasionalmente para testes de implantação.
Os touros intatos produzem níveis muito altos de testosterona . Além de ter uma resposta muito pobre ao implante, eles geralmente também têm fibras musculares maiores do que os novilhos [ 9 ]. Os touros também tendem a ter uma porcentagem maior de fibras oxidativas-glicolíticas de contração rápida combinada com uma porcentagem menor de fibras glicolíticas de contração rápida nos músculos longissimus dorsi (LD) do que os novilhos [ 10].]. É por estas razões que os touros produzem rendimentos de carcaça totais mais elevados, mas são geralmente de qualidade inferior. Novilhos castrados tendem a ter mais gordura externa e marmoreio, porém são compensados ​​por uma diminuição na taxa de ganho de peso e menor eficiência alimentar. Assim, na busca por rendimentos mais altos com carne de melhor qualidade, os pesquisadores começaram a investigar implantes anabólicos para ver se conseguem produzir o melhor dos dois mundos.
Por último, uma pequena nota lateral - os humanos são bastante parecidos com as vacas, pois também respondemos de maneira robusta aos estímulos androgênicos, devido às altas porcentagens de mionúcleos positivos para AR [ 11 ].
Afinidade do receptor de andrógeno
Trenbolone foi mostrado para ligar-se com o AR humano, bem como ARs de várias outras espécies, com aproximadamente três vezes a afinidade do que a testosterona , ou aproximadamente igual ao do DHT [ 12, 13 , 14 , 15 , 16 ]. Em ARs humanos, o metabólito ativo 17β-TbOH mostrou uma afinidade de ligação de 109% em relação ao DHT , com o metabólito inativo 17α-TbOH chegando a 4,5% [ 13].]. Com isto dito, os estudos de ligação ao receptor devem ser vistos como uma ferramenta barata e rápida para uma avaliação inicial de um ligante, não considerando fatores como o subsequente início da transcrição gênica, etc. Em outras palavras, porque a trembolona se liga a um triplo afinidade do que a testosterona para o AR, isso não significa literalmenteque irá produzir três vezes a hipertrofia.
Além disso, em testes de comparação, a trembolona mostrou produzir um crescimento igual ou ligeiramente maior no complexo muscular LABC em comparação com a testosterona [ 14 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 ]. O LABC é um tecido responsivo a andrógenos que não possui as enzimas redutase 5α. Enquanto a testosterona exerce efeitos intensificados nos tecidos que expressam 5α redutase, a trembolona exerce efeitos iguais naqueles tecidos versus aqueles que não produzem uma relação anabólica favorável: androgênica, comparada à testosterona [ 23 ]. Nós vamos mais sobre isso quando discutimos os riscos de câncer de próstata mais tarde na série de artigos.
X. Hipertrofia
Eu tinha planejado originalmente fazer um mergulho profundo nos mecanismos por trás da hipertrofia, mas acho que isso pode ser feito melhor em seu próprio artigo, já que é um tópico muito complexo. Eu ainda precisarei cobrir os elementos fundamentais da hipertrofia, ou então muito deste tópico pode ser mais confuso do que precisa ser. Assim, portanto, não estarei mergulhando muito profundamente em vias de sinalização intracelular, pois isso levaria este artigo e o tornaria desnecessariamente inflado. Se houver interesse suficiente, talvez um artigo sobre esse tópico possa ser um projeto futuro.
Fundamentos de hipertrofia
Antes de entrarmos nos estudos, vamos falar um pouco sobre o que é hipertrofia e como ocorre nos mamíferos. Novamente, isso será mais um passo de alto nível no tópico, mas esperamos que seja profundo o suficiente para que os termos usados ​​mais tarde sejam mais bem compreendidos.
O número de fibras musculares em mamíferos é essencialmente fixado ao nascimento, portanto, o crescimento muscular pós-natal deve resultar da hipertrofia das fibras musculares existentes. Essa hipertrofia de fibras requer um aumento no número de mionúcleos presentes nessas fibras; no entanto, os núcleos presentes nas fibras musculares são incapazes de se dividir, de modo que os núcleos devem vir de fora da fibra [ 24 ]. A fonte dos núcleos necessários para sustentar a hipertrofia das fibras passa a ser um grupo de células miogênicas mononucleares (células satélites) localizadas entre a lâmina basal e a membrana plasmática (sarcolema) das fibras musculares [ 25].]. Existe uma forte correlação entre as taxas de crescimento pós-natal e as taxas em que as células satélites se acumulam nos tecidos musculares. Isto, aparentemente, faz sentido, pois haverá mais maquinaria global disponível para alimentar o processo de hipertrofia [ 26 ].
Essas células satélites musculares desempenham um papel crucial no crescimento muscular pós-natal ao se unirem às fibras musculares existentes, fornecendo os núcleos necessários para o crescimento da fibra pós-natal. Em animais recém-nascidos, uma porcentagem muito maior de núcleos musculares são células satélites, mas essa porcentagem diminui significativamente com a idade [ 27 ]. Não só existe uma redução no número de células satélites, mas essas células ainda presentes se retiram do estado proliferativo do ciclo celular e entram em um estado de quietude, que consequentemente leva a um patamar de crescimento. Portanto, encontrar maneiras de superar essas limitações fisiológicas pode, hipoteticamente, levar a taxas de crescimento pós-natal superiores.
Para garantir que haja um número adequado de células satélites utilizáveis, elas devem primeiro ser ativadas, o que lhes permitirá progredir através do ciclo celular e, finalmente, contribuir com o DNA para a fibra muscular existente. Depois de estas células satélites dormentes terem sido activadas, existe subsequentemente uma necessidade de factores de crescimento capazes de estimular a proliferação e diferenciação celular por satélite. Tanto o IGF-1 quanto o fator de crescimento de fibroblastos 2 (FGF-2) são exemplos de potentes estimuladores da proliferação de células satélites [ 28 - 29 ]. O IGF- I é único porque promove a diferenciação de células musculares no músculo esquelético, enquanto o FGF-2 inibe a diferenciação [ 30 ]. Eu vou falar mais sobre a relação entre a trembolona eIGF-1 um pouco depois no artigo.
Então, dando um pequeno passo para trás, quando ocorre um evento de ativação de hipertrofia (por exemplo, exercício ou dano muscular), ele leva à proliferação de células satélites. Essa proliferação de células satélites faz com que elas se fundam com as fibras musculares existentes, fornecendo novos núcleos para hipertrofia e reparo, e para suportar a síntese de proteína aumentada. Uma maneira excessivamente simplificada de pensar sobre isso - as células satélites podem ser ativadas para proliferar (dividir) e doar seu DNA (núcleos) para a fibra muscular existente (diferenciação).
Este DNA doado conduz fibras musculares para formar a fusão de mioblastos (células em proliferação) em fibras musculares multinucleadas chamadas miotubos. Esses miotubos podem se fundir a miofibras existentes, ou mesmo uns aos outros, gerando diretamente novas fibras musculares. Isso é tão profundo quanto quero abordar esse tópico por enquanto.
Efeitos de promoção do crescimento
Os efeitos promotores de crescimento da trembolona são bem conhecidos e vêm sendo estudados por pesquisadores há décadas. O objetivo sempre foi encontrar maneiras de promover maiores rendimentos de carne, juntamente com um produto acabado de maior qualidade. Vamos nos concentrar principalmente no rendimento da carne por enquanto, já que a qualidade da carne geralmente tende a coincidir com a quantidade de gordura intramuscular. Isso se encaixa mais no reino da lipólise, que será abordado mais adiante nesta série de artigos.
A trembolona tem demonstrado aumentar o crescimento corporal total e a massa muscular esquelética em vários ensaios animais quando administrada sozinhas [ 3 , 14 , 17 , 19 ,  31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38, 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 ], em combinação com estradiol [ 45 ,  46 ,  47 , 48 , 49, 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56, 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 , 63 , 64 , 65 , 66 ], em combinação com testosterona e estradiol [ 67 ], bem como em combinação com estradiol mais hormônio do crescimento [ 68]. Esse potencial de hipertrofia é praticamente universalmente observado e cruza muitos métodos de administração diferentes, bem como espécies de animais.
Curiosamente, numerosos estudos mostraram que um implante combinado de TBA / E2 é mais eficaz do que o TBA ou o E2 isolados na estimulação do crescimento de novilhos confinados [ 8 , 45 , 52 , 54 - 55 , 69, 70 , 71 , 72 , 73 , 74 ]. A hipótese de que o estradiol aumenta os efeitos anabólicos da trembolona está flutuando desde os anos 70 [ 75 - 76]. Potencialmente ainda mais interessante é que o tratamento combinado aumenta o potencial de hipertrofia, apesar do fato de que ele resulta em níveis séricos de trembolona, ​​que são realmente mais baixos, em cerca de metade [ 8 ].
Uma das razões pelas quais suspeito que este seja o caso, particularmente em novilhos, é que o implante com trembolona suprime os níveis endógenos de estradiol devido a seus impactos no eixo HPG. O estrogénio e, mais especificamente, a actividade da aromatase é um potente estimulador do eixo GH / IGF . Apoiando essa hipótese, o implante com apenas trembolona mostrou reduzir os níveis séricos de GH [ 8 , 68 , 69 , 70 , 71 ]. Por outro lado, os novilhos implantados apenas com E2 mostraram ter concentrações circulantes aumentadas de GH e IGF-1 [ 77 - 78]. Esses implantes combinados de TBA / E2 provavelmente resultam em níveis aumentados de GH e podem até mesmo alterar o número e / ou a afinidade dos GHRs em tecidos como o fígado [ 79 ]. Como aprendemos anteriormente, ter fatores de crescimento adequados para estimular a proliferação e diferenciação celular via satélite é um passo crucial no processo de hipertrofia.
Razões ideais de TBA / E2
Como os tratamentos combinados parecem ter melhorado as características anabólicas, muitos ensaios ao longo dos anos tentaram responder à pergunta qual é a relação TBA / E2 idealpara induzir a razão de crescimento máxima? Houve alguns que proclamam que a resposta está em algum lugar entre 5: 1 e 8: 1 [ 52 , 54 ], no entanto, os resultados variaram bastante ao longo dos anos. De fato, em um estudo, as taxas médias de crescimento diário (GMD) foram bastante semelhantes em novilhos implantados com 25mg de E2, 120mg de TBA ou um combinado de 120mg de TBA + 24mg de implante de E2 [ 80 ].
Outro estudo demonstrou que 120mg de TBA + 24mg E2 aumentaram as taxas médias de ganho em 20-25% e a eficiência alimentar em 15-20% [ 55 ]. De fato, foi demonstrado que os tratamentos combinados levam a 50% a mais de células satélites que proliferam ativamente a partir do músculo semimembranoso (isquiotibiais) de novilhos controle [ 81 ]. Como você lembra de antes, a proliferação de células satélites é um passo crucial no processo de hipertrofia. Outros ensaios mostraram um aumento semelhante induzida por trenbolona na tanto a activação de células satélite e proliferação [ 82 - 83 ]. Parece que a trembolona e a testosterona aumentam o número de células satélites por fibra muscular em um grau similar [ 22].] então isso não é um efeito único de trembolona. Os seus efeitos nas células satélites podem ser, pelo menos parcialmente, mediados através do receptor de IGF-1, uma vez que a inibição de vários alvos a jusante do IGF-1 (ex. MAPK, MEK / ERK, PI3K / Akt) suprimiu a proliferação celular por satélite induzida pela trembolona na célula. culturas [ 7 ].
Em 2007, a FDA aprovou Revalor-XS, que é 200mg de TBA + 40mg de E2, projetado para ter uma liberação retardada de hormônios devido a um revestimento de polímero especializado em seis dos dez pellets da embalagem. Isso é benéfico, já que os métodos tradicionais de implante exigem múltiplos implantes com potencial para adicionar estresse, o que poderia afetar negativamente o desempenho do gado. Grande parte da variação nos resultados dos ensaios ao longo dos anos poderia muito bem estar relacionada a isso. Ensaios investigando Revalor-XS descobriram que a dose mais alta de TBA / E2 melhorou o desempenho da direção quando os novilhos estão em alimentação por períodos mais longos [ 65 , 140]. Apesar da especulação de que implantes múltiplos podem causar estresse adicional aos novilhos, o padrão de liberação tardia do Revalor-XS não forneceu efeitos exclusivos sobre o desempenho, ou grau de qualidade, quando comparado com uma estratégia de reimplantação de uma dose TBA + E2 igual.
Efeitos do IGF-1
Os implantes de TBA / E2 mostraram aumentar significativamente os níveis de IGF-1. Esses tratamentos combinados resultaram em aumento dos níveis séricos de IGF-1 [ 59 , 84 , 85 , 86 ], aumento da expressão de mRNA de IGF-1 hepático [ 56 ] e aumento da expressão de mRNA de IGF-1 em tecidos musculares esqueléticos [ 59 , 61 , 81]. ].
Os implantes só de TBA também mostraram aumentar os níveis de IGF-1 em várias espécies, mas não perto do grau dos implantes combinados [ 87 , 88 , 89 ]. Na verdade, a trembolona não aumenta significativamente o IGF-1 autócrino ou endócrino de uma maneira superior à testosterona. Um estudo demonstrou que a testosterona aumenta os níveis de IGF-1 autócrino ligeiramente acima do TBA [ 4 ]. Evidências parecem sugerir que quaisquer efeitos sobre o IGF-1 podem ser mediados via estradiol, e podem até mesmo ser estimulados através de mecanismos distintos de receptores de estrógeno e androgênio, que incluem o envolvimento do receptor acoplado à proteína G (GPR30) [ 90]. Um estudo em particular descobriu que a expressão autócrina aumentada de IGF-1 no músculo esquelético requer estrogênio, e os implantes somente de TBA não resultaram em aumento nos níveis de mRNA de IGF-1 no músculo [ 91 ]. É certamente razoável especular que pode haver um limite que deve ser atingido, o que pode não ser realista de se ver em testes em animais. Vamos seguir em frente para os estudos celulares para ver se essa hipótese se concretiza.
Estudos in vitro utilizando células satélites bovinas (BSCs) mostraram uma relação dose-dependente entre os níveis de trenbolona e mRNA de IGF-1. Nas culas tratadas com 1 nM ou 10 nM de trembolona durante 48 horas, os neis de ARNm de IGF-1 foram 1,7 vezes mais elevados, no entanto os neis de ARNm n foram afectados por tratamentos de 0,001, 0,01 ou 0,1 nM [ 92 ]. Pareceu também que os efeitos foram pelo menos parcialmente mediados através da RA como co-tratamento com flutamida (inibidor de AR) negaram completamente a expressão aumentada de IGF-1 observada nestas culturas [ 90 ].
Não leva muito tempo para ver os níveis aumentados de IGF-1 após uma implantação. Em um ensaio, cordeiros implantados com Revalor-S (120mg TBA / 24mg E2) apresentaram níveis aumentados de IGF-1 sérico no dia 3 e dia 10 de 43% e 62%, respectivamente [ 56]. Este IGF-1 aumentado foi mantido durante os 24 dias do estudo e os níveis de mRNA hepático de IGF-1 no estado estacionário foram 150% maiores nos cordeiros implantados do que nos controles, sugerindo que o fígado é provavelmente uma fonte primária do IGF-1 circulante aumentado. . Os níveis de mRNA do IGF-1 autócrino também foram 68% maiores nos músculos longissimus dos cordeiros implantados do que nos controles. A dosagem de TBA e E2, por quilograma de peso corporal, foi aproximadamente três vezes maior que a aprovada para uso em novilhos. Por causa das espécies e diferenças de dosagem, deve-se ter cautela ao tentar obter esses resultados e aplicá-los aos novilhos.
A utilização desta mesma dose em bois mostrou produzir níveis séricos de IGF-1 mais elevados em comparação com bovinos não implantados, no prazo de 6-42 dias após a implantação [ 93 ]. Em apenas 48 horas, os novilhos implantados tiveram um aumento de 13,4% nas concentrações séricas de IGF-1 [ 84 ]. Nos dias 21 e 40, os novilhos implantados tiveram níveis de IGF-1 de 16% e 22% mais altos que os controles. Agora, onde fica interessante é que os níveis de IGF-1 atingiram o pico durante este período de tempo e subsequentemente começaram a cair até o dia 115 do estudo, onde acabaram parecendo os valores do dia 1. Com isso dito, os novilhos controle ainda tinham níveis mais baixos de IGF-1 do que o primeiro dia. Assim, embora os aumentos nos níveis de IGF-1 pareçam transitórios, os implantes ainda parecem fornecer um efeito aditivo geral, mesmo com o uso em longo prazo.
Outros estudos em bovinos mostraram amostras musculares com maior mRNA de IGF-1 dentro de 30-40 dias após o implante [ 56 , 61 ]. Estes animais implantados também apresentaram células satélites mais proliferativas do que os novilhos não implantados, sugerindo que os aumentos do IGF-I induzidos pelo TBA / E2 podem ser pelo menos parcialmente responsáveis ​​pelo crescimento muscular observado nos novilhos implantados. Como discutimos anteriormente, está bem estabelecido que o crescimento muscular pós-natal depende da fusão de células satélites com fibras existentes para fornecer os mionúcleos necessários para suportar o crescimento [ 24].]. Este aumento também é importante porque apenas um pequeno número de células satélites está presente neste período em bovinos com um ano de idade, e muitas das células existentes tornaram-se inativas ou deixaram o ciclo celular. Também vale a pena mencionar que a superexpressão de IGF-1 estende a vida útil replicativa de células satélites, pelo menos em culturas de células [ 94 ]. Portanto, parece razoável supor que o aumento da expressão de IGF-I no músculo desempenha um papel no aumento induzido por AAS no número de células satélites musculares.
Em outro estudo, os níveis de mRNA de IGF-1 no estado estacionário hepático mostraram ser 69% maiores em novilhos implantados, novamente sugerindo que o fígado pode ser um grande fator contribuinte para o aumento do IGF-1 circulante em animais implantados [ 61 ]. Por favor, note que houve pelo menos um estudo, que eu estou ciente, para mostrar que não há diferenças nas concentrações de IGF-1 entre os novilhos implantados e os animais de controle [ 95 ]. Isso tenderia a ser a exceção e não a regra,no entanto.
Um elemento de resposta androgênica (ARE) foi identificado na região promotora do gene IGF-I, sugerindo que o complexo receptor de androgênio-ligante pode interagir com esta ARE para estimular a transcrição do gene IGF-I. Os andrógenos tendem a agir através de múltiplos mecanismos no músculo, e o estrogênio tende a agir no hipotálamo / hipófise anterior para estimular o eixo GH / IGF [ 96 ]. A relação entre o estrogênio e o eixo GH / IGF mostrou ser aditiva [ 97 - 98 ].
Iniciador de Estrogênio
Já que estamos indo nessa direção, vamos dar um breve momento para concentrar nossa atenção mais no estrogênio antes de avançar.
Estudos in vitro mostraram que o tratamento de culturas celulares satélites de bovinos durante 48 horas com E2 aumenta significativamente a expressão de mRNA de IGF-1 [ 92 ]. Isso está de acordo com o que já sabemos sobre o E2, já que foi demonstrado que estimula a expressão do mRNA do IGF-1 em vários tecidos [ 99 - 100 ]. Curiosamente, o co-tratamento com ICI (antagonista do receptor de estrog�io) n� suprimiu esta express� de IGF-1 estimulada por E2. Isto parece sugerir que o mecanismo pelo qual E2 estimula a expressão de ARNm de IGF-I em BSCs pode ser diferente do mecanismo que actua noutros tecidos que foram examinados até à data.
Embora o gene IGF-I não contenha um elemento tradicional de resposta estrogênica (ERE) em sua região reguladora, a estimulação E2 da expressão de mRNA IGF-I pode ocorrer por meio de uma via envolvendo o intensificador AP-1 [ 101 ]. Como mencionado anteriormente, além dos receptores estrogênicos clássicos, o receptor acoplado à proteína G 30 (GRP30) pode desempenhar um papel na mediação das ações do estrógeno [ 102 , 103 , 104 ]. Isto é relevante para os nossos interesses, uma vez que o tecido muscular contém ARNm de GPR30 e os estudos imuno-histoquímicos localizaram a proteína receptora de GPR30 nas células do músculo esquelético [ 105].]. Al disso, os efeitos do agonista / antagonista de GPR indicam fortemente que o receptor GPR30 estenvolvido no aumento estimulado por E2 do ARNm de IGF-1 observado em culturas de culas satites bovinas [ 90 ].
Efeitos nas fibras musculares
Implantação com TBA / E2 aumenta a área de secção transversal (CSA) das fibras musculares devido a um aumento inicial na transcrição do DNA seguido por um aumento nos núcleos dentro da fibra muscular que suportam a hipertrofia [ 106 ]. TBA (isoladamente ou em combinação com E2) tradicionalmente demonstrou aumentar a CSA das fibras musculares do tipo I, mas não do tipo II [ 9 , 107 ]. A implantação combinada de novilhos em confinamento também demonstrou aumentar a CSA tipo I e IIA nos músculos LM [ 110 ]. Houve exceções, pois um estudo demonstrou aumentar as fibras do tipo IIB sem qualquer impacto no tamanho ou no número de fibras do tipo I [ 57]. Estes ensaios, quando tomados como um todo, parecem sugerir que a trembolona induz uma troca de fibra de fibras mais glicolíticas para mais oxidativas, o que indica um aumento na capacidade oxidativa das fibras musculares esqueléticas.
Voltando às diferenças de potencial observadas nas espécies, apesar do aumento no peso muscular e no tamanho das fibras musculares, o número de mionúcleos por fibra não foi melhorado com ratos sendo administrados trembolona ou testosterona [ 22 ]. Isto contradiz os resultados de um ensaio anterior, no entanto testosterona foi administrada a partir do início da puberdade, que é uma fase de crescimento rápido para o músculo LABC versus os músculos mais maduros no estudo anterior [ 108 ]. É altamente provável que a hipertrofia induzida por andrógenos em ratos adultos sem estímulo de exercício possa não requerer adição de miomas [ 109], o que vai contra o que estamos falando sobre o artigo inteiro. Mas esses também são exatamente os tipos de coisas que devem ficar de olho quando se examina os testes em animais e se tenta estabelecer padrões que possam ser potencialmente traduzidos para os humanos.
Efeitos dos Receptores Androgênicos
Tem havido várias experiências in vitro que indicam trenbolona regula positivamente a expressão de ARNm de AR [ 111 - 112 ]. Parece haver, no entanto, um efeito de teto, onde doses mais altas não alteram os níveis de mRNA em um grau relativo àqueles presentes em culturas de controle não tratadas [ 92 ].
Isso não foi demonstrado universalmente em ensaios clínicos, no entanto, como alguns não mostraram nenhum efeito mediado pela trembolona na expressão de RNAm AR [ 4 , 91 ]. Essa discrepância pode ocorrer porque a expressão de AR aumentada ocorre em um momento anterior ao da coleta de dados nesses ensaios, mas isso é especulativo. A evidência in vitro também indica que a trembolona induz a translocação de ARs humanos para o núcleo da célula de maneira dose-dependente, e também estimula a transcrição gênica pelo menos no mesmo grau que a DHT [ 14 ].
XI. Atrofia / Anti-Catabolismo
A reputação de trembolona como um hormônio de preservação muscular é realmente bem merecida. Eu gostaria de repassar brevemente o básico da atrofia do músculo esquelético antes de mergulhar na literatura associada à trembolona especificamente.
Durante vários estados catabólicos, a via da ubiquitina-proteassoma aumenta a degradação das proteínas levando à atrofia do músculo esquelético. Especificamente, duas ligases de ubiquitina, MuRF1 e MAFbx (também chamadas de Atrogina-1) servem como marcadores da atrofia do músculo esquelético sob esses vários estados catabólicos, como jejum, câncer, insuficiência renal e diabetes [ 113 , 114 , 115 ]. Trenbolone foi mostrado para diminuir significativamente a expressão de mRNA MuRF1 e atrogina-1 nos tecidos do músculo esquelético por um fator de 3 em ratos castrados. As taxas de atrogina-1 foram suprimidas nestes animais em um grau ainda maior do que a administração de testosterona [ 4 ].
Glucocorticóides
Os glicocorticóides são hormônios esteróides que ajudam a regular a homeostase metabólica do corpo inteiro. Eles também exercem sua influência sobre o músculo esquelético com exposição elevada a eles, levando potencialmente à atrofia dos tecidos. Os principais membros da família dos glicocorticóides são cortisol, corticosterona e cortisona. Eles se ligam ao receptor de glicocorticóide intracelular (GR), onde ativam e exercem seus efeitos. Vale ressaltar que o cortisol pode se ligar tanto ao GR como ao receptor mineralocorticóide (RM), no entanto, um mergulho profundo sobre isso está além do escopo desta série de artigos.
A trembolona tem demonstrado reduzir a capacidade de ligação aos glicocorticóides, causando uma diminuição no número de GRs nos tecidos musculares esqueléticos [ 36 , 116 ]. Estudos in vitro demonstraram que a trembolona atua como um antagonista dos receptores de glicocorticóides [ 14 ], apesar de o 17β-TbOH possuir apenas 9,4% de afinidade de ligação relativa ao receptor de glicocorticóides bovinos quando comparado ao cortisol [ 13 ]. Outros estudos mostraram que a trembolona reduz a capacidade do cortisol de se ligar aos GRs do músculo esquelético, bem como regula negativamente a expressão geral do GR [ 117 - 118 ]. Na verdade, a trembolona suprime a expressão de GR 50% mais do que a testosterona [ 4]. E suas ações anti-glicocorticóides provavelmente ajudam a produzir uma inibição significativamente mais robusta da quebra de proteína muscular (MPB) do que a testosterona, que apenas reduz ligeiramente a MPB enquanto simultaneamente aumenta a MPS [ 119 ].
A trembolona tem mostrado reduzir as concentrações circulantes de corticosterona em roedores [ 37 , 39 , 116 , 120 ] bem como o cortisol em bovinos implantados [ 50 ]. Evidências sugerem que a trembolona funciona nas glândulas supra-renais para suprimir a síntese de cortisol estimulada por ACTH, bem como suprimir a liberação de cortisol [ 121 ].
Podemos agora tentar extrapolar um pouco mais o que esses baixos níveis de glicocorticóides podem fazer. Por exemplo, os glicocorticoides inibem a captação de glicose e ajudam a estimular a quebra de glicogênio no músculo esqueléticoatenuando a translocação de GLUT4 induzida por insulina para as membranas celulares [ 122 ]. A sinalização da insulina nos tecidos musculares é essencialmente suprimida pelos glicocorticoides [ 123 ]. Com isto dito, é possível que a administração de trembolona poderia criar um ambiente de maior utilização de glicose? Nós já vimos a sua capacidade de aumentar a sensibilidade à insulina em modelos de ratos, e se alguém fosse executá-lo juntamente com insulina exógena?
Os glicocorticóides também tendem a aumentar os níveis de triglicerídeos intramusculares [ 124 ]. É assim razoável especular que os efeitos cosméticos tradicionalmente atribuídos à trembolona podem ter algo a ver com isso? Se trembolona está reduzindo os níveis de triglicérides intramusculares, então isso poderia ser um fator primordial por que muitos tendem a ter músculos mais secos? Retornarei a algumas dessas perguntas em minhas observações finais da série de artigos.
Efeitos na Síntese e Quebra de Proteína
Uma das informações mais divertidas sobre a trembolona é que a taxa de síntese protéica muscular (MPS) diminui com a administração. Isto foi demonstrado em ensaios com implantes TBA ou implantes TBA + E2 [ 17 , 32 , 48 ]. Muitas pessoas ouvem isso e se perguntam como a trembolona pode ser um anabolizante tão potente quando reduz as taxas de MPS? A chave aqui vai de volta aos impactos da trembolona na MPB, uma vez que é muito hábil em baixar as taxas de MPB em maior grau do que a MPS, o que resulta em um estado anabólico líquido.
De fato, apesar de reduzir as taxas de MPS, a trembolona tem demonstrado aumentar a retenção de nitrogênio no corpo inteiro em várias espécies [ 32 , 125 , 126 , 127 ]. Novamente, isso tem muito a ver com os impactos da trembolona nas taxas de MPB. Tem sido demonstrado que causa uma diminuição significativa nas taxas de MPB total e miofibrilar em várias espécies [ 32 , 34 , 36 , 120 , 128 ].
Vale a pena notar que os estudos in vitro mostraram, na verdade, aumentos dependentes da concentração induzida pela trembolona nas taxas de MPS. Eles podem ser significativos, com um aumento de até 1,7 vezes, usando a dose mais alta de 10 nM no estudo [ 129]. Assim, semelhante ao que vimos anteriormente com a expressão do IGF-1, pode haver um ponto em que a trembolona pare de suprimir a MPS e comece a aumentá-la. É provável que este ponto se estenda além dos casos reais de uso do mundo real, já que estudos in vivo em vários animais não mostram esse mesmo efeito. Nestas células, as taxas de degradação de proteínas também foram reduzidas, com a dose mais alta de TBA causando uma taxa de degradação de 70% da apresentada em culturas sem TBA. Este foi, pelo menos, um efeito parcialmente mediada pela AR, uma vez que a flutamida suprime a capacidade da trembolona de estimular a síntese proteica, bem como suprimir as taxas de degradação das proteínas. O tratamento das culturas celulares com JB1 (inibidor de IGF-1) também causa impacto nos efeitos da trembolona na síntese / degradação de proteínas, por isso é altamente provável que estes efeitos exijam tanto o receptor AR como o receptor IGF-1 em algum grau.
Trenbolone também foi mostrado para suprimir a degradação de aminoácidos no fígado [ 37 , 130 ]. Este também pode ser um fator chave para os efeitos globais sobre a MPB, já que o primeiro passo na degradação dos aminoácidos ocorre lá - a remoção do nitrogênio. De fato, o principal local de degradação de aminoácidos em mamíferos é o fígado.
Efeitos no osso
O hipogonadismo relacionado à idade é um dos principais fatores que contribuem para a perda óssea em homens idosos [ 131 ]. Como já discutimos anteriormente, o tratamento de fato para o hipogonadismo é a testosterona (TRT). O problema é que o TRT só produz melhorias modestas na densidade mineral óssea em indivíduos tratados [ 132 - 133 ]. Por outro lado, as doses suprafisiológicas de testosterona protegem totalmente contra a perda óssea, no entanto, ela vem com muitos efeitos colaterais indesejados [ 134 , 135, 136 ]. Então, estamos de volta ao lugar em que estávamos anteriormente, onde procuramos os efeitos protetores das doses suprafisiológicas, mas sem os lados indesejáveis.
As primeiras indicações são promissoras, pois estudos com roedores demonstram que a trembolona previne a perda óssea induzida por hipogonadismo em ratos castrados em um grau igual ao da testosterona suprafisiológica, mas sem induzir o crescimento da próstata ou elevações na hemoglobina que são freqüentemente observadas com tratamentos com testosterona [ 3 , 20 ].
A trembolona exerce potencialmente parte da sua influência no osso através de reduções na corticosterona circulante, através da sua atividade antiglucocorticóide [ 14 , 39 ]. E, apesar da trembolona suprimir o estrogênio, ainda possui características de preservação óssea semelhantes à testosterona. Isso é semelhante ao que foi observado com o DHT, de modo que parece que os andrógenos não aromatizantes são capazes de proteger os ossos diretamente através das vias mediadas pela AR [ 137 - 138 ]. Ainda existem linhas de pensamento que acreditam que um pequeno grau de aromatização específica do esqueleto da testosterona para E2 é essencial para a proteção óssea em homens [ 139 ]. Assim, antes que qualquer conclusão possa ser tirada, ensaios de longo prazo com TBA terão que ser conduzidos.
Nós cobrimos muito terreno, então eu vou chamar isso de um bom ponto de parada por enquanto. Na próxima e última edição desta série , abordaremos a lipólise , os riscos potenciais e concluiremos com as minhas observações finais e recomendações .
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A ciência da trembolona, ​​parte 4
16 de maio de 2018De Chest Rockwell
Ao encerrarmos esta série de artigos, ainda há alguns aspectos importantes da trembolona a ser abordada. Então, nesta parte final, vamos começar discutindo como os andrógenos impactam as reservas de gordura. Vamos seguir em frente e entrar no reino dos efeitos colaterais e terminar com meus pensamentos finais, incluindo possíveis aplicações práticas do que aprendemos.
XII LIPÓLISE
É bem conhecido que o excesso de gordura corporal pode levar a complicações de saúde a longo prazo. O que espero conseguir nesta seção será delinear alguns dos problemas específicos associados à obesidade e depois ilustrar quais efeitos os andrógenos, e especificamente a trembolona , têm na gordura armazenada.
Síndrome metabólica
A obesidade é uma preocupação significativa nas culturas ocidentais, pois é um dos principais fatores que levam à síndrome metabólica. A síndrome metabólica é o nome dado a um grupo de fatores de risco que aumentam o risco de doenças cardíacas e outros problemas de saúde [ 1 ]. Também pode ser tradicionalmente caracterizado por aumentoda adiposidade visceral, dislipidemia (elevação do colesterol) e resistência à insulina [ 2 ].
Incluindo as características acima mencionadas, existem outras condições primárias descritas como sendo fatores de risco independentes, incluindo:
Contagem Alta de Triglicerídeos
Colesterol baixo HDL
Pressão alta
Alta Glicose no Sangue em Jejum
Em termos simples, com cada fator de risco independente que alguém possui as chances de desenvolver doenças cardíacas, diabetes e derrame aumentam significativamente.
Deficiência de andrógeno
Outra correlação foi encontrada em homens entre a síndrome metabólica associada à obesidade e a deficiência androgênica [ 3 ]. A deficiência de andrógeno ocorre em aproximadamente 1 em 200 homens [ 4], no entanto este número está significativamente aumentado em homens com síndrome metabólica relacionada à obesidade [ 5 - 6 ]. É claro que há um efeito causal da obesidade nos níveis de andrógenos em homens [ 7 ].
Nos homens que têm deficiência androgênica mais síndrome metabólica, há um risco significativamente maior de doença cardiovascular, assim como taxas de mortalidade aumentadas, particularmente em homens mais velhos [ 8 - 9 ]. Embora não seja tradicionalmente identificado como um fator de risco único, a deficiência de andrógenos certamente parece ser classificada como tal. Felizmente para nós, tem havido muitos experimentos em animais realizados na tentativa de documentar como andrógenos, e trembolona em particular, afetam vários aspectos da síndrome metabólica.
Em ratos normogonádicos, a trembolona mostrou melhorar vários componentes da síndrome metabólica, bem como melhorar a tolerância do miocárdio à reperfusão da isquemia, em grau superior à testosterona [ 10 - 11 ]. Isso foi um tanto surpreendente considerando que a trembolona não é um substrato para a via da aromatase, e o estrogênio tem sido tradicionalmente visto como cardioprotetor.
A reperfusão isquêmica é uma expressão sofisticada para descrever o dano tecidual causado quando o suprimento sanguíneo retorna ao tecido após um período prolongado de baixo suprimento de oxigênio [ 12, 13 , 14 ]. Especula-se que esses efeitos cardioprotetores da trembolona sejam mediados tanto pela atividade androgênica direta no miocárdio quanto indiretamente por meio de melhorias na composição corporal, perfil lipídico e sensibilidade à insulina . De fato, uma das principais características do comprometimento da isquemia-reperfusão induzida pela deficiência androgênica é que ela causa dessensibilização miocárdica à insulina [ 15].]. Há mais especulações de que essa cardioproteção pode ser modulada diretamente via AR e independente da atividade estrogênica, ou possivelmente até por meio de crosstalk entre receptores de trembolona e estradiol no miocárdio.
Efeitos da trembolona na gordura corporal
Como já deve estar bem claro, se pudermos encontrar maneiras de diminuir a adiposidade, isso deve servir apenas para diminuir o risco de inúmeras consequências metabólicas negativas. Para cortar direto ao ponto, a administração de trembolona tem demonstrado reduzir as reservas de gordura corporal em várias espécies. De fato, os efeitos lipolíticos da trembolona são ainda mais potentes que a testosterona , especialmente em depósitos de gordura visceral [ 16 ]. Em ratos castrados, os efeitos lipolíticos da trembolona têm demonstrado ser dose-dependentes [ 17 ].
Em vários estudos com bovinos, a trembolona demonstrou reduzir a gordura intramuscular e o conteúdo de marmorização [ 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 ], mas isso não foi observado universalmente [ 24]. É possível que as discrepâncias nesses estudos possam ser devidas ao uso de um genótipo particular de gado, que pode ter um potencial maior que a média para o mármore. Em apoio a esta linha de pensamento, um ensaio mostrou que os implantes TBA não alteraram a deposição de lípidos intramusculares (medida pelo escore de marmorização), o conteúdo de lípidos totais, o teor de ácidos gordos, a celularidade dos adipócitos ou a expressão de enzimas lipogénicas. Isto suporta a hipótese de que os implantes anabólicos podem não ter um efeito direto na deposição de lipídios intramusculares, particularmente em bovinos com alta propensão genética a depositar gordura intramuscular [ 25 ].
Voltando ao corpo da literatura como um todo, a administração de trembolona demonstrou reduzir a gordura visceral [ 26 ], os níveis de tecido adiposo de corpo inteiro [ 10 , 24 , 27 , 28 , 29 , 30 ], espessura de toucinho [ 31 , 32 , 33 ], espessura da secção da costela [ 34 - 35 ] e massa gorda retroperitoneal e perirrenal [ 36 ]. Portanto, apesar de alguns estudos mostrarem implantes anabólicos sem impacto nos níveis de gordura corporal [ 24 - 25 , 37], o corpo de evidências como um todo sugere que a trembolona é realmente um potente estimulador da lipólise.
Mecanismo de ação
Os andrógenos induzem efeitos lipolíticos potentes diretamente via ARs expressos nos tecidos adiposos [ 38 - 39 ]. Eles provocam esses efeitos inibindo a captação lipídica, além de aumentar a expressão do receptor beta-adrenérgico dentro desses tecidos [ 40 - 41 ]. Os andrógenos também podem diminuir a taxa de proliferação de adipócitos [ 42 ]. Vale a pena notar que os ARs são mais densamente expressos nos adipócitos viscerais que nos subcutâneos e muitos androgênios demonstram uma afinidade pelos depósitos de gordura visceral [ 43 - 44 ].
Modelos animais ajudaram a demonstrar ainda mais uma relação clara entre a RA e a adiposidade. Camundongos machos que foram geneticamente alterados para não sinalizar através do receptor de androgênio (ARKO) desenvolvem adiposidade visceral de início tardio significativo [ 45 - 46 ]. Além disso, ARKO especificamente dentro dos tecidos adiposos mostra que a sinalização AR nestes tecidos desempenha um papel crítico na homeostase da insulina e glicose [ 47 ].
Além dos mecanismos descritos anteriormente, a trembolona pode estimular a lipólise diretamente pelo aumento das enzimas envolvidas no processo lipolítico no fígado, como Enoyl CoA e ACACvl [ 48 ]. O processo de adipogênese (onde os pré-adipócitos se tornam adipócitos) é parcialmente mediado pelo receptor de estrogênio alfa (ERα) expresso nesses pré-adipócitos [ 49 ]. Portanto, pode ser razoável especular que a capacidade da trembolona de suprimir a aromatização e, consequentemente, reduzir a atividade do estrogênio, pode ser um fator contribuinte no que diz respeito à redução dos tecidos adiposos, observada em vários estudos.
Estudos in vitro nos ajudaram a entender que os andrógenos podem simplesmente suprimir a adipogênese. Mais especificamente, quando os andrógenos fazem com que as células progenitoras descessem a via miogênica, também bloqueiam simultaneamente sua entrada na via adipogênica [ 50 ]. Isto foi especificamente observado em linhas celulares onde a ativação da via Wnt / β-catenina aumentou a miogênese e inibiu a adipogênese [ 51 ]. O nero de culas miogicas e os neis de protea miosina aumentaram de um modo dependente da dose em resposta a tratamentos com testosterona e di - hidrotestosterona . Em paralelo, esses dois esteróidesdiminuiu o número de adipócitos formados, ao mesmo tempo em que regulou negativamente a expressão da proteína C / EBP-α e PPAR-γ. Tudo isso apenas continua mostrando que os andrógenos têm a capacidade de ativar simultaneamente as vias miogênicas enquanto suprimem as vias adipogênicas.
Agonistas β-adrenérgicos
Eu não quero gastar muito tempo sobre este tópico, no entanto, houve algumas tentativas que combinaram TBA com agonistas β-adrenérgicos, então eu vou incluir um pouco sobre estes compostos para a completude. Embora o clembuterol e o albuterol sejam provavelmente os membros mais populares da família, a maioria dos ensaios citados aqui usou a ractopamina.
A ractopamina é predominantemente um agonista β1-adrenérgico que tem afinidade de ligação para os receptores β1 e β2-adrenérgicos [ 52 ]. A ligação da ractopamina ao receptor β-adrenérgico desencadeia uma resposta que resulta no aumento da massamuscular magra com um efeito menor na deposição de tecido adiposo [ 53 ]. A maioria dos β-agonistas usados ​​no gado estimulam o aumento da lipólise, diminuem a lipogênese ou estimulam a disposição das proteínas por ligação aos receptores β1 ou β2-adrenérgicos [ 54 ].
Os implantes esteroidais e agonistas β-adrenérgicos funcionam através de mecanismos separados, no entanto ambos agem em última instância para aumentar a deposição de proteína [ 55 ]. Os agonistas β-adrenérgicos são agentes de reparticionamento que redirecionam os nutrientes absorvidos para longe do tecido adiposo, favorecendo o acúmulo de proteínas [ 56 ].
Como você recorda anteriormente, a proliferação de células satélites é um passo crucial na hipertrofia, que resulta em núcleos aumentados, disponíveis para alimentar o processo. Ao contrário do que é visto com implantes esteróides, a evidência sugere que durante as primeiras 3 a 5 semanas de tratamentos agonistas β-adrenérgicos, hipertrofia ocorre ainda sem alteração no número de núcleos é observado. Parece que os agonistas β-adrenérgicos fazem com que os núcleos existentes dentro da fibra muscular se tornem muito mais eficientes no aumento do acúmulo de proteína muscular sem o apoio de DNA adicional das células satélites. No entanto, ao longo do tempo, torna-se difícil para o músculo esquelético sustentar esse nível de hipertrofia das fibras sem qualquer DNA adicional e, portanto, a resposta aos agonistas β-adrenérgicos é suprimida [ 57]. Portanto, não é surpresa que o uso de β-agonistas ao lado da trembolona tenha mostrado um efeito aditivo no que se refere à hipertrofia [ 35 , 58 ].
XIII. Efeitos colaterais
Para começar a entender os potenciais efeitos colaterais associados com a administração de trembolona, ​​primeiro queremos rever aqueles que foram observados com outros tratamentos de androgênios, já que não há estudos controlados publicados discutindo os efeitos da administração de trembolona em humanos. Podemos então ramificar um pouco mais e começar a investigar os efeitos indesejáveis ​​observados em vários animais expostos à trembolona.
Francamente, a maioria dos principais efeitos colaterais associados aos tratamentos com altas doses de testosterona estão associados à redução de 5α ao DHT ou à aromatização ao estradiol e não diretamente à própria testosterona [ 59 , 60 , 61 , 62 , 63 ]. Como eu mencionei anteriormente na série de artigos, trembolona e outros SARMS foram criados em grande parte fora da demanda para encontrar compostos que possuem os atributos positivos da testosterona supraterapêutica sem os negativos.
Próstata
O câncer de próstata é o segundo câncer mais comumente diagnosticado, bem como a quinta principal causa de mortes relacionadas ao câncer em homens americanos [ 64 ]. Apesar de muito pouca evidência sugerir que a administração de testosterona aumente o risco de câncer de próstata, mesmo quando administrado em doses suprafisiológicas, o aumento da próstata continua sendo uma preocupação séria [ 65 - 66 ].
Uma das teorias mais aceitas sobre os mecanismos por trás do câncer de próstata seria a teoria unificada de Pitts [ 67 ]. Ele acredita que a hiperplasia da próstata induzida por andrógeno ocorre na ausência de malignidade e o desenvolvimento subsequente de câncer de próstata é primariamente induzido por, e depende de, estradiol circulante derivado por aromatização de testosterona. De facto, apoiando esta linha de pensamento, quando a testosterona é co-administrada com finasterida (inibidor da 5α-reductase), não induz o aumento da próstata em seres humanos [ 68 - 69 ].
Então, se seguirmos essa linha de pensamento um pouco mais adiante, embora a trembolona tenha demonstrado aumentar a massa da próstata, a falta subsequente de estradiol circulante pode reduzir o risco de malignidade ao longo da linha. Obviamente, quais seriam as conseqüências relacionadas à supressão da aromatase a longo prazo? Será valioso em algum momento avaliar os efeitos da supressão prolongada de estrogênio, já que o estrogênio desempenha um papel crítico em muitos processos metabólicos em homens, como a secreção de GH, remodelação óssea e regulação do tecido adiposo [ 70 ]. Cenários como esse são exatamente o porquê de precisarmos de testes humanos em algum momento, caso a trembolona seja realmente um candidato sério para estratégias de TRH no futuro.
Houve alguns ensaios em animais que nos fornecem dados reais in vivo sobre como a trembolona afeta a próstata. Num ensaio, as próstatas de ratos tratados com trembolona mostraram uma massa 49% maior do que as dos ratos de controlo ao longo do período de tratamento de 8 semanas [ 10 ]. Num seguimento, as próstatas de ratos tratados com trembolona aumentaram de tamanho, mas apenas em aproximadamente 75% daquela observada em ratos tratados com testosterona [ 11 ]. Outro ensaio mostrou que as próstatas de ratos tratados com trembolona não eram significativamente diferentes do que os ratos de controlo, mas significativamente menores do que os ratos tratados com testosterona [ 71 ].
Em um exame um pouco mais antigo, mas possivelmente mais completo em ratos castrados, a administração de trembolona resultou em um efeito dose-dependente sobre a massa prostática. A dose mais alta resultou em uma massa de próstata 68% maior do que nos ratos controle, no entanto, nem os grupos de dosagem baixa ou moderada resultaram em aumento da massa prostática. Ratos que administraram testosterona, para comparação, aumentaram a massa em 84%, que foi maior do que os ratos com trembolona em dose alta [ 17 ]. Ratos machos íntegros mostraram um padrão muito semelhante.
Coração
Há décadas, sabe-se que a deficiência androgênica masculina altera a estrutura e a função cardíaca, que é posteriormente restaurada com tratamentos com TRT [ 72 , 73 , 74 ]. Especificamente, a terapia com testosterona mostrou diminuir a fração de ejeção, bem como aumentar a dimensão ventricular esquerda durante a diástole ou a dilatação do ventrículo esquerdo [ 75 ].
Alternativamente, o abuso de EAA está associado a uma ampla gama de patologias cardiovasculares [ 76 , 77 , 78 , 79 , 80 ]. Vários problemas foram observados ao longo dos anos, incluindo aumento do risco de fibrilação atrial [ 81 - 82 ] e até morte súbita cardíaca [83-84]. Embora os mecanismos permaneçam incertos, a resposta fibrótica aos tratamentos com androgênios pode ser causada pela ruptura localizada da homeostase redox no miócito cardíaco [ 85 ]. Como é frequentemente o caso com hormônios, o local ideal para residir para a saúde pode residir em algum lugar no meio.
Curiosamente, o papel do metabólito androgênico chave da testosterona DHT não tem sido considerado na maior parte da literatura sobre este tema, apesar do papel que pode ter em relação à remodelação cardiovascular. De fato, o remodelamento cardiovascular é altamente dependente da redução de 5α que naturalmente seria aumentada com a terapia com testosterona [ 86 ]. É possível que a diminuição da atividade da DHT associada à terapia com trembolona possa explicar parcialmente por que não foram observadas alterações adversas na estrutura cardiovascular ou na resposta cardíaca em ratos [ 10].]. Mais especificamente, não houve diferenças observadas em ratos tratados com trembolona em relação a diastólica anterior / sistólica, espessura da parede do ventrículo esquerdo, espessura da parede diastólica / sistólica posterior, fração de ejeção ou encurtamento fracional em comparação aos ratos controle com oito semanas de tratamento. Volume de derrame e débito cardíaco bruto também foram semelhantes entre os grupos.
Em um estudo de acompanhamento, os ratos tratados com testosterona e trembolona protegeram contra a redução do tamanho do ventrículo esquerdo após a castração em um grau similar [ 11 ]. A quantidade de fibrose de substituição observada com o tratamento com trenbolona foi relativamente modesta quando comparada com a de ratos tratados com testosterona. Ele foi revelado apenas em uma única seção do miocárdio amostrado, enquanto a fibrose observadanos corações de ratos tratados com testosterona foi generalizada. Vale ressaltar que a coloração H & E utilizada neste estudo não é o padrão ouro para a avaliação da fibrose, no entanto, isso ainda é fascinante.
Cérebro
Trenbolone foi mostrado para ter a capacidade de atravessar a barreira hemato-encefálica, bem como a barreira placentária em roedores. A concentração de trembolona foi maior no hipocampo, com concentrações mais altas nos ratos machos do que nas fêmeas. O hipocampo é bem conhecido por ser um alvo para as ações modulatórias de ambos os andrógenos e estrogênios, então isso não veio como um choque total [ 87 ]. Há alguns anos, quando o infame Ma et al estudou [ 88] saiu, causou um pouco de agitação nos círculos de musculação como foi concluído por muitos que a trembolona levou a danos cerebrais ou distúrbios neurológicos. Ok, eu posso estar embelezando um pouco, no entanto, havia uma quantidade significativa de pessoas que estavam legitimamente preocupadas. Então, vamos estudar um pouco mais sobre o estudo para ver o que realmente podemos extrair dele.
A equipe de pesquisa foi em grande parte olhando para a hipótese amilóide, que afirma que os desequilíbrios entre a produção de peptídeos β-amilóide e as taxas de depuração Aβ podem desempenhar um papel importante na neurodegeneração associada a doenças como a doença de Alzheimer [ 89 - 90 ]. As principais características da Doença de Alzheimer no cérebro são as placas do peptídeo β-amilóide extracelular (Aβ) (placas senis) e os emaranhados neurofibrilares intracelulares (NFTs). As placas senis consistem principalmente de Aβ40 e Aβ42.
Ratos machos apresentaram níveis elevados de Aβ42 no cérebro dentro de 48 horas da injeção de trembolona, ​​de maneira dose-dependente, e essa elevação foi mediada via AR e ER in vivo e in vitro. Concentrações crescentes de Aβ42 no cérebro (hipocampo) aumentarão a carga de Aβ42, levando à agregação e deposição e, em última análise, a danos nos neurônios. Níveis diminuídos de Aβ42 no líquido cefalorraquidiano são considerados como outro preditor da doença de Alzheimer [ 91 ]. Embora as concentrações de Aβ42 no líquido cefalorraquidiano não tenham mudado significativamente nos ratos tratados, o fato de que os neurônios aumentaram a produção de Aβ42 ainda é digno de nota.
Trembolona também causou uma regulação negativa dos níveis de proteína PS-1 em neurônios no mesmo grau em tratamentos com doses baixas e altas. A perda de PS-1 nos neurônios leva a enfraquecer suas funções normais e aumenta a vulnerabilidade dos neurônios à apoptose. Na verdade, induziu a apoptose dos neurônios hipocampais primários, que é uma característica primária de ambas as doenças neurodegenerativas agudas / crônicas [ 92 ]. Fascinante, a adição de testosterona “protegia” os neurônios, resistindo às atividades do PS-1. Ainda mais fascinante, isso não ocorreu quando a trembolona foi adicionada primeiro. Por que a testosterona e trembolona se comportaram de maneira diferente é certamente uma questão que vale a pena perguntar.
Agora, isso tem a tendência de parecer bastante severo e pode ser. No entanto, mais estudos precisarão ser conduzidos antes de se chegar a conclusões definitivas sobre como isso pode se relacionar com os seres humanos.
Virilização
Como é sempre o caso, especialmente com poderosos andrógenos, as fêmeas devem tomar muito cuidado e evitar a exposição sempre que possível. A exposição à trembolona, ​​ou mesmo a seus metabólitos, demonstrou induzir androgenização e masculinização de fêmeas em várias espécies [ 93 , 94 , 95 , 96 , 97 ].
Também houve ensaios que demonstraram sua capacidade de induzir alterações androgênicas de órgãos sexuais acessórios em vacas fêmeas [ 98 - 99 ], bem como produzir aumento da incidência de malformações genitais femininas externas em ratas [ 100 ]. A exposição também demonstrou diminuir a fertilidade das fêmeas em várias espécies [ 97 , 99 , 101 , 102, 103 ] bem como inibir a ovulação em ratos menstruados [ 104 ].
Para ser franco, trembolona não é um andrógeno feminino amigável e eu não recomendaria que ele seja usado por mulheres nunca.
Estudos de caso
Os estudos de caso podem ser úteis, embora muitas vezes as conclusões não possam ser tiradas deles devido à grande quantidade de possíveis variáveis ​​confundidoras em jogo. Estou ciente de três estudos de caso que se concentraram na trembolona na literatura, então eu apresento a você agora.
No primeiro, um fisiculturista de 23 anos sofreu um infarto do miocárdio após o consumo crônico de acetato de trembolona [ 105 ]. Claro, não há maneira de verificar que é o único hormônio que ele estava usando, então tentar concluir trembolona causada seu ataque cardíaco é muito magra.
Em outro, a trembolona, ​​juntamente com uma combinação de outros compostos anabólicos, levou à rabdomiólise, ou à ruptura grave do tecido muscular esquelético, em um fisiculturista holandês de 34 anos [ 106 ]. Novamente, porque sabemos que a trembolona tem o efeito oposto nos tecidos esqueléticos, eu tenho que especular que alguma outra coisa está em jogo aqui. Poderia ter sido a pureza dos hormônios que ele estava usando? Como a trembolona não é aprovada para uso humano, os fisiculturistas costumam ter alto risco de consumir hormônios de baixa qualidade (ou mesmo contaminados). Poderia ter sido a técnica de injeção em uso? Talvez esse indivíduo não estivesse higienizando a área de injeção antes? Muitas perguntas para poder tirar quaisquer conclusões, ou colocar a culpa em um único fator.
O terceiro estudo de caso descreveu um fisiculturista de 21 anos que experimentou pele e prurido amarelados, que é uma comichão grave da pele, após um ciclo de trembolona [ 107 ]. Achei isso particularmente interessante, já que há muito suspeito que a trembolona pode ter um impacto no aumento dos níveis de histamina, que é o agente mais conhecido para evocar o prurido. Se isso for verdade, ele poderia muito provavelmente explicar um número de lados relatados por fisiculturistas, como refluxo ácido, sono prejudicado, fadiga, etc. Infelizmente, não é literatura muito limitada examinar especificamente impactos da Trenbolone em histamínicos [ 108 - 109 ] e, portanto, I Terei que permanecer especulativo por enquanto, baseado em anedotas.
Antes de passar para os meus pensamentos finais, há alguns outros efeitos indesejados que devem ser brevemente mencionados. Semelhante aos tratamentos com altas doses de testosterona, a trembolona tem demonstrado induzir atrofia testicular em porcos machos intactos [ 110 ]. Altas doses de trembolona têm demonstrado impacto negativo na função imunológica masculina em camundongos castrados [ 111 ]. Curiosamente, a trembolona tem sido associada a refluxo ácido, alterações no estado emocional e insônia. A insônia é uma ocorrência tão comum que a comunidade de culturismo realmente concedeu o nome de treomnia à condição. Eu tentei determinar a causa subjacente por anos, mas nunca fui capaz de identificá-la, no entanto, parece significativamente mais prevalente durante os períodos de restrição alimentar.
E, finalmente, entenda que muitos dos primeiros testes de segurança realizados no composto não estão disponíveis publicamente e só estão disponíveis no Banco de Dados da OMS [ 112 ] como resumos. Ainda há algumas informações interessantes para entender aqueles que querem mergulhar mais fundo, então deixarei o link para você.
XIV Pensamentos Finais / Aplicações Práticas
Nós cobrimos muito terreno nesta série de artigos, e acredite em mim quando eu digo que houve ainda mais conteúdo que eu tive que deixar de fora da série apenas em relação ao comprimento. Vou usar essa seção final para juntar as coisas e oferecer mais algumas das minhas reflexões pessoais sobre o tópico, que foram formadas a partir de anos de experiência em primeira e segunda mão. Eu não estou dando projetos de pilha de amostra, nem vou fornecer recomendações de dosagem. Acho isso difícil de ser feito por muitas razões e também sinto que isso pode ser eticamente errado. Além disso,todos nós sabemos que as respostas individuais aos hormônios variam tão desenfreadamente que o que funciona para um pode ser um desastre para os outros.
Como eu mencionei no início desta série, trembolona tem uma reputação quase mítica e muito disso é bastante bem merecido. É um composto muito poderoso, ainda que diversificado, e é em grande parte por estas razões que mudei muitas das minhas filosofias ao longo dos anos. Na verdade, se você leu o artigo original do Science of Trenbolone, provavelmente se lembra de mim sendo muito contra o uso de trembolona em uma fase de crescimento. Por outro lado, senti que trembolona verdadeiramente brilhou durante as fases da dieta e contestar preps.
Isso aparentemente faria muito sentido depois de dissecar a afinidade de trembolona para preservar a massa magra, certo? Bem, há muito mais que isso, e hoje em dia eu sinceramente não sinto que é preciso muito para prevenir a atrofia do músculo esquelético em uma fase melhorada da dieta do fisiculturista. Além disso, ao longo dos anos vi trembolona causar estragos em dieters, e outra vez. Isso levaria à miséria, pois o sono foi severamente afetado, por causa dessa fadiga significativa, e, em última análise, mudanças de humor ocorreriam. É provável que os níveis de estresse sistêmico também aumentem as pessoas importantes a se tornarem muito irritáveis, mesmo com seus entes queridos. E não demorou muito para que esses sintomas se manifestassem, particularmente se a pessoa estivesse em um estado de gordura corporal muito baixa.
Curiosamente, muito poucos destes sintomas apareceriam quando doses equivalentes de trembolona fossem usadas durante períodos de crescimento. Eu não posso explicar por que isso acontece, mas eu já vi isso muitas e muitas vezes para coincidir com a coincidência. Eu ainda não defendo necessariamente que ele seja usado com freqüência em fases de crescimento, no entanto, no cenário certo, pode ser um composto acessório muito agradável. Eu ainda sinto como se a metodologia sólida de design de pilha de crescimento pedisse uma pilha ancorada por compostos como testosterona, nandrolona , dianabol ou anadrol .
Por causa dos impactos únicos da trembolona sobre os glicocorticóides, e consequentemente a sensibilidade à insulina, atualmente sinto que um forte argumento pode ser feito de que ela pode ser um hormônio útil ao lado da GH + insulina. Meu uso pessoal favorito de trembolona tende a ser desta forma, usando uma quantidade muito modesta durante uma fase de crescimento ao lado de nandrolona ou testosterona. Muitos anos atrás, eu cocos em brincadeira a frase "pilha de crescimento de ouro" ao tentar descrever o quão bem eu olhava e sentia em um trembolona modesta TRT + + maior design de pilha baseado em nandrolona. Apesar de eu estar sendo desprezível na época, ainda tende a ser a metodologia básica que uso em muitos designs de pilha de crescimento.
Outra razão pela qual a trembolona pode não ser adequada para correr durante os períodos de restrição calórica é o seu impacto potencial no eixo da tireoide. Embora a evidência não seja esmagadora, há o suficiente para sugerir que a trembolona afeta diretamente a produção tireoidiana e pode até levar a uma taxa metabólica suprimida. Obviamente, nenhum destes efeitos serão necessariamente vantajosos em uma dieta quando os níveis de ingestão já estiverem baixos. Talvez isso possa ser superado se alguém usar a tireóide exógena ao lado de trembolona, ​​mas agora você tem dois compostos com reputação de ser muito duro com a qualidade de vida, tornando a experiência alimentar ainda mais difícil do que deveria ser. Por outro lado, isso pode tecnicamente acabar se tornando uma vantagem para alguém tentando crescer, como as necessidades alimentares podem realmente diminuir. Claro, alguns acham que trembolona simplesmente destrói o apetite, por isso também deve ser levado em consideração no processo de tomada de decisão ao determinar se a trembolona é o hormônio certo para o trabalho.
Devido ao fato de que a trembolona não é um substrato para 5α redutase ou aromatase, é provável que não vai chocar ninguém para aprender que eu não me sinto correndo trenbolone-solo é uma ótima idéia. Embora os testes iniciais já estejam sendo conduzidos para investigar o potencial da trembolona como uma TRH, eu simplesmente não acredito que isso vá acontecer em qualquer lugar porque os homens precisam de DHT e estrogênio para várias funções metabólicas importantes. Se estes estão sendo suprimidos a longo prazo, é altamente provável que surjam problemas indesejados. Como parte desta série de artigos, eu realmente queria coletar exames de sangue de pessoas que tinham feito pilhas solo de trembolona, ​​mas elas eram incrivelmente difíceis de encontrar. Uma das respostas mais comuns que eu recebi de volta foi que os indivíduos só se sentiram horríveis depois de algumas semanas tentando isso e desistiram antes que exames de sangue pudessem ser obtidos.
Embora não houvesse nada na literatura que especificamente afirmou isso, a experiência pessoal sugere que a trembolona é um dos AAS mais severos e deve ser respeitada como tal. Eu não defendo longos períodos de uso contínuo, ao invés disso, deve-se entender o que a trembolona traz para uma pilha hormonal e o tempo de uso dela de acordo. Isto pode ser um pouco mais fácil de realizar quando se utiliza o éster de acetato (curto), mas também pode ser realizado com o éster de enantato (longo). Algumas anedotas de quadros de mensagens sugerem respostas para os diferentes ésteres podem variar, no entanto, esta não foi a minha experiência ou a de pessoas com quem trabalhei. O éster de acetato tem um hormônio mais ativo do que o éster de enantato, portanto, qualquer auto-experimento deve ter isso em mente para garantir que doses iguais sejam usadas. Como o enantato estará ativo no sistema por mais tempo, pode ser sábio usar o éster de acetato ao experimentar pela primeira vez trembolona. Caso surjam sintomas indesejados, isso permitirá que o hormônio limpe o sistema muito mais rapidamente.
Parece haver uma potencial sinergia hipertrófica entre andrógenos e agonistas β-adrenérgicos, no entanto, eu tradicionalmente não usei este último em nenhum dos meus protocolos fora de temporada e não posso comentar mais do que isso. Hipoteticamente falando, eles usam diferentes vias anabólicas para induzir hipertrofia, mas seria preciso levar em conta o potencial de diminuição da qualidade de vida antes de decidir se isso é um auto-experimento para realizar em si mesmos.
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