Artigo - Incompatibilidades Farmacotecnicas

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INCOMPATIBILIDADES QUÍMICAS NA FARMÁCIA MAGISTRAL 
Fonte: Revista RACINE - nº 52 - ANO IX 
 
A incompatibilidade medicamentosa é um assunto complexo, sobretudo na farmácia hospitalar e na magistral, 
onde se trabalha com inúmeras substâncias e se manipula com maior frequência suas associações em uma 
formulação. As incompatibilidades compreendem os efeitos recíprocos entre dois ou mais componentes de uma 
preparação farmacêutica, com propriedades antagônicas entre si, que frustram ou colocam em dúvida a finalidade 
para qual foi concebido o medicamento. As incompatibilidades podem prejudicar a atividade, impedir a dosificação 
exata do medicamento e influir no aspecto da formulação, tornando inaceitável até mesmo do ponto de vista 
estético. 
 
Quando pensamos em incompatibilidades em farmácia, devemos pensar no sentido amplo da formulação. As 
incompatibilidades podem se desenvolver entre as substâncias ativas, entre as substâncias coadjuvantes 
(excipientes) da formulação, entre as bases ativas e as coadjuvantes, ou entre uma ou outra e o material da 
embalagem ou impurezas. 
 
Segundo a sua origem e manifestação, podem ser classificadas em: 
¨ Incompatibilidades físicas; 
¨ Incompatibilidades químicas; 
¨ Incompatibilidades terapêuticas - farmacológicas; 
 
Devido à extensão do assunto, é interessante nos determos às incompatibilidades químicas de importância e de 
interesse aos farmacêuticos manipuladores. As incompatibilidades químicas caracterizam-se pela transformação 
parcial ou total das substâncias associadas, formando compostos secundários, com novas propriedades químicas 
e consequentemente novas propriedades farmacodinâmicas. Das classes de incompatibilidades, essa é a que 
merece maior atenção, não só por ser a mais frequente, como também pelos grandes prejuízos que pode 
acarretar à reputação do médico, ao farmacêutico que prepara o medicamento e, acima de tudo, às condições do 
paciente. A associação de substâncias quimicamente incompatíveis pode causar acidentes (ex. explosões, 
vapores tóxicos), formar produtos tóxicos ou acarretar a inativação total ou perda parcial da atividade 
farmacológica. 
 
As incompatibilidades químicas podem levar à: 
 
¨ Formação de compostos muito pouco solúveis; 
 
¨ Precipitação de ácidos e bases fracas, pouco solúveis, devido à alteração do valor do pH - as precipitações 
condicionadas pelo pH se originam principalmente pela adição de sais de reação ácida ou básica a soluções 
medicamentosas. Para predizer e compreender as reações de incompatibilidades, é requerido o conhecimento das 
condições de pH compatíveis com os componentes da formulação; 
 
¨ Precipitação devido à adição do mesmo íon já presente na formulação - em preparações que se apresentam 
como solução saturada ou quase-saturada, pode produzir-se precipitação pela adição de sais que contenham um 
íon comum da formulação, o que diminui a solubilidade do sal. Ex. manipulação de soluções que contenham 
cloridratos e que devam ser isotonizadas com cloreto de sódio (efeito do íon comum); 
 
¨ Precipitação devido à formação de sais muito pouco solúveis - reação iônica entre os componentes de uma 
formulação que provoca a formação de um sal insolúvel ou semissolúvel. Por diminuição da solubilidade do 
produto resultante, ocorre uma precipitação ou uma turbidez. Frequentemente, a aparição de um precipitado é 
imputada a uma reação química. 
 
Exemplos: 
¨ Formação de sais alcaloídicos muito pouco solúveis: os alcaloides são normalmente utilizados na forma de 
cloridratos ou nitratos. A adição de íons de halogênio (ex. íons de iodo ou bromo) levam à precipitação, pois há 
formação de compostos correspondentes dificilmente solúveis (ex. ioditratos e bromidratos alcaloídicos). 
 
¨ Salicilatos, acetatos, benzoatos, tanatos (taninos), citratos também levam à formação de sais alcaloídicos 
dificilmente solúveis; 
 
¨ Formação de sais muito pouco solúveis de bases sintéticas nitrogenadas, especialmente misturas de amônia 
quaternária. Ex. Cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridíneo com nitratos, salicilatos e iodetos formando 
precipitados. Os sais de benzalcônio são incompatíveis com a fluoresceína sódica utilizada no preparo de colírios 
para diagnóstico com sais de benzilpenicilina e com o lauril-sulfato de sódio; 
 
¨ Formação de compostos muito pouco solúveis com tensoativos aniônicos do tipo lauril sulfato de sódio: este, tal 
como outros tensoativos aniônicos, é incompatível e forma precipitado insolúveis com substâncias catiônicas, tais 
como cloridrato de efedrina, fosfato de codeína, cloridrato de procaína, cloridrato de tetracaína e com íons cálcio, 
bário e de metais pesados. 
 
Reações de Oxidação 
 
O número de fármacos sensíveis à oxidação ou à redução é extenso. As reações de oxidação são prejudiciais e 
causam problemas de estabilidade ao medicamento. Quimicamente, a oxidação envolve a perda de elétrons de 
um átomo ou de uma molécula. Cada elétron perdido é aceito por algum outro átomo ou molécula, de tal modo a 
promover a redução do átomo ou molécula recipiente. Em química inorgânica, a oxidação é acompanhada por 
aumento de valência de um elemento – por exemplo, o íon ferroso (+2) oxidando para íon férrico (+3). Em química 
orgânica (portanto, para a maioria dos fármacos), oxidação é frequentemente considerada sinônimo de perda de 
hidrogênio da molécula (de-hidrogenação). O processo oxidativo frequentemente envolve radicais livres, 
moléculas ou átomos contendo um ou mais elétrons desemparelhados, assim como o oxigênio molecular [O-2 (O-
O-) e hidroxila livre (OH-)]. 
 
Esses radicais tendem a formar elétrons de outras substâncias, oxidando-as. O processo oxidativo tem sido 
descrito como um tipo de reação em cadeia, iniciando com a união do oxigênio com a molécula do fármaco e 
continuando como radical livre oriundo da molécula oxidada, que, por sua vez, participa da destruição de outra 
molécula do fármaco. Assim, o processo oxidativo se dá em cascata. 
 
Classe dos fármacos suscetíveis à oxidação: 
¨ Catecolaminas: ex. epinefrina. 
¨ Substâncias fenólicas: ex. fenilefrina, morfina. 
¨ Fenotiazínicos: ex. clorpromazina, prometazina. 
¨ Esteroides 
¨ Oleofinas (alcenos): compostos alifáticos com duplas ligações. 
¨ Tricíclicos: ex. amitriptilina, nortiptilina, maprotilina. 
¨ Substâncias com grupo sulfidrila (R-SH): ex. captopril. 
¨ Anfotericina B, nitrofurantoína, tetraciclina, furosemida, ergotamina, sulfacetamida e outros. 
 
Fatores que afetam a velocidade de oxidação: 
¨ Presença de oxigênio 
¨ Luz 
¨ Presença de íons de metais pesados 
¨ Temperatura 
¨ pH 
¨ Presença de outras substâncias que podem atuar como agentes oxidantes 
 
Estratégias possíveis para proteger as substâncias e/ou formulações sujeitas à deterioração oxidativa: 
¨ Proteção do produto ou fármaco (matéria-prima) contra a ação do oxigênio, utilização de gás inerte de nitrogênio; 
¨ Limitação do efeito do oxigênio atmosférico pela utilização de embalagens menores e completamente cheias, 
sem espaço para o ar; 
¨ Proteção contra a luz, com a utilização de embalagens fotorresistentes, como frasco de vidro âmbar; 
¨ Utilização de agentes sequestrantes na formulação, como de quelantes de metais pesados (catalisadores de 
reações de oxidação), tais como os sais de EDTA; 
¨ Adição de antioxidantes: BHT, BHA, acetato de tocoferol (vitamina E), palmitato de ascorbila, propil galato para 
sistemas oleosos; 
¨ Ácido ascórbico (vitamina C), bissulfito de sódio, matabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, cloridrato de 
cisteína para sistemas aquosos; 
¨ Controle da temperatura de armazenamento: Geralmente, a velocidade do processo oxidativo é mais rápida em 
temperaturas elevadas. O processo pode ser retardado se determinado produto sensível for estocado sob 
refrigeração; 
¨ Controle do pH da formulação: a oxidação é frequentemente favorecida pelo pH alcalino. Deve-se tomarcuidado 
ao adicionar alguma substância em uma formulação que contenha algum componente sujeito à oxidação, 
devendo-se monitorar o pH no final da manipulação da fórmula e efetuar ajustes, se necessário. 
Adicione à formulação substâncias que são facilmente oxidadas separadamente daquelas que são facilmente 
reduzidas. 1) A cianocobalamina tem compatibilidade limitada com o ácido ascórbico (24 horas), tiamina e 
niacinamida. 2) O ácido fólico é incompatível com agentes oxidantes, agentes redutores e íons metálicos. 
 
Redução 
 
Uma espécie química (átomo ou molécula) é reduzida quando recebe elétrons, tem importância relativamente 
menor como fenômenos que originam incompatibilidades. Ex.: formação de prata e mercúrio elementar a partir dos 
sais correspondentes em presença de agentes redutores inorgânicos. 
 
Hidrólise 
 
A hidrólise é um processo de solvólise (lise pela solvatação), no qual a molécula-droga interage com moléculas de 
água, decompondo a molécula. Ex.: o ácido acetilsalicílico combina-se com uma molécula de água e se hidrolisa 
em uma molécula de ácido salicílico e uma molécula de ácido acético. 
O processo de hidrólise é provavelmente a causa mais importante de decomposição de fármacos, devido ao 
grande número de ésteres e substância que contém outros grupamentos - tais como amidas substituídas, lactonas 
e anéis lactânicos, os quais são suscetíveis ao processo hidrolítico - próprios para o uso medicinal. 
Classes de fármacos suscetíveis à hidrólise: 
¨ Ésteres R-CO-O-R (ex. anestésicos locais, tais como a procaína e a tetracaína, ácido acetilsalicílico, alcaloides 
da beladona, substâncias com sistemas de anéis do tipo das lactonas); 
¨ Amidas R-CO-NH2 e, especialmente, amidas com anéis do tipo lactâmico (ex. penicilina); 
¨ Imidas R-CO-NH-CO-R' (ex. barbituratos); 
¨ Tioésteres R-CO-S-R'. 
Fatores que afetam a velocidade de hidrólise: 
¨ Presença de água no veículo, excipiente ou na própria matéria-prima; 
¨ pH; 
¨ Presença de ácidos e bases (citratos, acetatos, fosfatos), que são frequentemente usados como tampões; 
¨ Concentração da droga; 
¨ Temperatura; 
¨ Presença de outros componentes que podem catalisar a hidrólise. Ex. dextrose. 
Estratégias para manipulação de fármacos sujeitos à hidrólise: 
¨ Controle da exposição de fármacos sólidos à umidade com o uso de recipientes hermeticamente fechados e de 
dessecantes; 
¨ Controle do pH de formulações aquosas: checar o pH de todas soluções de fármacos que serão combinadas, 
bem como do produto final, adequando-as ao pH ideal, se necessário; 
¨ Checar referências apropriadas para possíveis efeitos negativos de ácidos e bases em geral sobre os fármacos. 
Se estes fatores puderem acelerar o processo de hidrólise, evite a adição de compostos tais como tampões; 
¨ Considerar a concentração da droga como um fator. Ex. Ampicilina sódica; 
¨ Temperatura de armazenamento: a velocidade de hidrólise é maior em temperaturas elevadas e pode ser 
retardada através do armazenamento de produtos sensíveis sob refrigeração. 
 
Complexação 
 
Moléculas de um composto ativo podem interagir reversivelmente com excipientes para formar complexos que 
apresentam propriedades físico-químicas diferentes do composto de origem. A tetraciclina é um exemplo clássico 
de fármaco que é inativado por complexação. 
Essa reação ocorre com íons multivalentes, tais como os de cálcio, magnésio, ferro e alumínio. A tetraciclina não 
deve ser misturada com outras substâncias que contenham alguns desses íons multivalentes. 
 
Interação Excipiente-Excipiente 
 
Parabenos podem ser inativados em complexos com derivados de polietilenoglicol. 
Povidona pode formar complexos com outros excipientes (ex. corantes aniônicos ou catiônicos) ou com 
determinados fármacos, como, por exemplo, cloridrato de clorpromazina, cloranfenicol. 
Amido forma complexos com fármacos ácidos e alguns outros coadjuvantes, como ácido benzoico e ácido 
salicílico. 
 
Reações de Esterificação e Substituição 
 
Em geral, devido à pequena velocidade desta reação, os produtos da incompatibilidade só são detectáveis 
analiticamente após certo tempo de armazenamento. 
Ex.: Formação de acetato de prednisolona a partir de prednisolona base na presença do ácido acetilsalicílico. 
Produção de um flicosídeo de procaína (sem atividade anestésica) em soluções de cloridrato de procaína que 
contenham glicose. 
Os bissulfitos, amplamente utilizados como antioxidantes, dão lugar a reações de substituição de menor valor. 
Originam-se produtos finais sulfonados de escassa atividade fisiológica. Ex.: A adrenalina reage com os íons 
sulfito originados a partir do bissulfito, perdendo grande parte da sua atividade farmacológica. 
 
Outras Interações Químicas 
 
Liberação de dióxido de carbono (CO2) oriunda das reações devido à mistura de bicarbonatos ou carbonatos com 
ácidos ou substâncias fortemente ácidas, podendo até causar explosões. 
Composições com ácido acetilsalicílico associado à fenilefrina: o ácido acético formado pela hidrólise do ácido 
acetilsalicílico pode interagir com a fenilefrina formando um composto acetilado; a transacetilação também pode 
ocorrer entre o ácido acetilsalicílico e o paracetamol. 
Uma incompatibilidade comum, que pode ser exacerbada após o aquecimento a altas temperaturas de formas 
sólidas, é a Reação de Maillard. Ocorre entre grupos aldeídicos da glicose (ou outros açúcares reduzidos) e 
aminas primárias e secundárias (ex. aminoácidos, fluoxetina) formando produtos de tons marrons.