Bases moleculares das doenças genéticas

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Bases moleculares das doenças genéticas
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 - Heterogeneidade alélica: ocorrência de um ou mais alelo em um lócus. Ex: Alfa talassemia, beta talassemia
- Heterogeneidade de lócus: associação de mais de um lócus com o fenótipo clínico. Ex: Mutação em alfa globina
- Heterogeneidade Clínica/ fenotípica: associação de mais de um fenótipo com mutações em um único
Ex: Anemia falciforme e beta talassemia resultam de diferentes mutações no Gene da Beta globina
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3- Genes modificadores: são situados em lócus secundário por um fenótipo, mas influenciam o efeito final do Gene principal responsável pelo fenótipo. 
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5- Diferença no mecanismo molecular das hemoglobinopatias causadas por variantes estruturais e talassemias. 
-Variantes estrutural: alteração o polipeptídeo globinas sem afetar a sua taxa de síntese
-Talassemia: síntese reduzida de uma ou mais cadeias de globina, resulta em desequilíbrio das quantidades relativas das cadeias alfa e beta. 
6-Causa de anemia falciforme?
 Há substituição de um único nucleotídeo que altera o códon do sexto aminoácido da beta globina; ácido glutâmico passa a ser valina; ocorre mutação de substituição; genótipo: SS, SC, AS, SThal.
Hemácias tem forma anormal (forma de foice) sobre baixa tensão de oxigênio.
7- Anemia falciforme tem frequência homogênea no Brasil? 
Não. Por ocorrer mais frequentemente na população negra é bastante heterogênea no Brasil dado a miscigenação da população. Ocorre com maior frequência no nordeste e sudeste. 
8. Existe algum mecanismo genético de atenuação da anemia falciforme? Explique
Uma forma de atenuar a anemia falciforme é aumentar a expressão de um gene normal que compense o efeito da mutação em outro locus, que, no caso apresentado, seria o gene de γ-globina, pois a Hb F é
um carreador de oxigênio perfeitamente adequado na vida pós-natal e porque a polimerização de desoxiemoglobina S é inibida por Hb F. Tal mecanismo é feito pelo uso de drogas que induzem a hipometilação do DNA, acarretando a ativação de genes previamente inativados ao substituir a citidina por uma substância análoga que previna a metilação do CpG na extremidade 5’ do gene.
9. O que são a Hb Hammersmith, Hb HydePark e Hb Kempsey? Explique como alteram a função da Hb( mutação envolvida, em que parte da proteína e o efeito)
Hemoglobina Hammersmith: mutação do sentido trocado na cadeia β que resulta em um tetrâmero instável (proteína 42 próxima ao “bolsão” que situa o grupo heme, fenilalanina -> serina). A Hb se dissocia e precipita, formando corpos de inclusão (corpúsculo de Heinz), também tem baixa afinidade por O2, podendo levar a cianose. 
Hemoglobina de Hyde Park: mutação de troca de sentido na cadeia β (posição 92, também próxima a “bolsão”, histidina  tirosina) que resulta na alteração estrutural e impedimento na ação da meta hemoglobina redutase que desfaz a oxidação do grupo heme para torna-lo funcional (Fe+3 -> Fe+2), prejudicando a oxigenação de tecidos periféricos (cianose). 
Hemoglobina Kempsey: alteração cadeia β (Asp 99 Asn) que leva a alta afinidade com O2, diminuindo a oxigenação de tecidos periféricos. Mutação na região de interface entre as cadeias. 
10. Diferencie os mecanismos genéticos envolvidos no aparecimento da alfa e da beta talassemias
Talassemias são problemas na síntese das cadeias de globina, diminuindo a produção de cadeias α (talassemia α) e β (talassemia β). 
α talassemia: a cadeia pode ser codificada por 2 genes, a gravidade dependendo do número de cópias perdidas por deleção.
4 cópias – normal 
3 cópias – portador silencioso (pode passar para prole) 
2 cópias – traço de talassemia (anemia branda) 
1 cópia – doença anemia hemolítica moderadamente severa 
0 cópias – severa (incompatível com nascimento) 
β talassemia: talassemias complexas podem surgir de deleções grandes na região do cromossomo 11. Por mutações na região regulatória/promotora (não há como “ligar” a expressão, então há redução ou ausência de expressão da cadeia β), na região codificadora (proteína função mas instável) ou na região de íntron (interfere no mecanismo de splicing).
11. Ambos tipos de talassemias tem sintomas similares? E eles aparecem ao mesmo tempo? Por quê? 
Sim, elas possuem sintomas similares, sendo eles: anemia, fadiga, fraqueza, deformidades ósseas, falta de ar, incapacidade de se desenvolver, palidez e icterícia. Porém, não surgem ao mesmo tempo, pois a alfa talassemia afeta o individuo ainda no desenvolvimento intra-uterino, fazendo com que ele já nasça com tais sintomas, já na beta talassemia, a cadeia β é importante somente no período pós-natal. Consequentemente, a manifestação da β-talassemia só se torna evidente poucos meses após o nascimento, quando a β-globina normalmente substitui a γ-globina como a principal cadeia do tipo não-α, e, neste caso, apenas a síntese da principal hemoglobina de adulto, Hb A, é reduzida.
12. O que é a persistência da hemoglobina fetal e como isso pode ser benéfico? 
É uma condição benigna decorrente do impedimento da troca, no período perinatal, da síntese de γ-globina pela síntese da β-globina, que se mostra benéfica pois a hemoglobina fetal possui uma afinidade maior com o oxigênio do que a hemoglobina beta, assim aumentando o aporte de oxigênio disponível ao individuo.