Resumo Abbinhas imuno

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Imunologia - Abbas
Imunidade inata e imunidade adaptativa
A defesa contra microrganismos é mediada pelas reações iniciais da imunidade inata e pelas respostas tardias da imunidade adaptativa.
A imunidade inata fornece a primeira linha de defesa contra microrganismos. Consiste em mecanismos de defesa celular e bioquímicos que estão em vigor mesmo antes da infecção e são preparados para responder rapidamente a infecções. Reconhecem diversas estruturas que são comuns a grupos de microrganismos.
Nas células imunes inata, apresentam diferentes receptores em uma só célula. Na adquirida, apresenta apenas um tipo de receptor: receptor antigênico, com isso consegue reconhecer uma variedade grande de patógenos. 
Os principais componentes da imunidade inata são:
 Barreiras físicas e químicas, tais como epitélio e agentes antimicrobianos produzidos nas superfícies epiteliais
 Células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas e células assassinas naturais (NK
– natural killer) e outras células linfoides
 Proteínas sanguíneas, incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores da inflamação
A imunidade adaptativa é estimulada pela exposição a agentes infecciosos e aumenta em magnitude e capacidade defensiva em cada exposição subsequente a um microrganismo particular. Esse sistema reconhece e reage a um grande número de substâncias microbianas e não-microbianas. As características que a definem são a habilidade de distinguir entre diferentes substâncias, antígeno, (especificidade), e a habilidade de responder mais vigorosamente a exposições repetidas ao mesmo microrganismo (memória).
Os componentes exclusivos da imunidade adaptativa são:
 Linfócitos
 Produtos secretados por linfócitos (ex.: anticorpos)
q Antígenos: substâncias estranhas que induzem as respostas imunes específicas ou são reconhecidas pelos linfócitos ou anticorpos.
q Citocinas: grande grupo de proteínas secretadas com diversas estruturas e funções, que regulam e coordenam muitas atividades das células da imunidade inata e adaptativa. As células imunes expressam receptores específicos de sinalização, com isso gera um tempo de recrutamento das células diferente.
Algumas das funções das citocinas:
 Crescimento e diferenciação de todas as células imunes
 Ativação de funções efetoras dos linfócitos e fagócitos
 Movimento direcionado de células imunes do sangue para os tecidos e dentro dos tecidos
q Quimiocinas: grande subgrupo de citocinas estruturalmente relacionadas que regulam a migração e o movimento celular; seus receptores são acoplados à proteína G.
A resposta imune inata aos microrganismos estimula as respostas imunes adaptativas e influencia a natureza destas. Por outro lado, as respostas imunes adaptativas frequentemente trabalham aumentando os mecanismos protetores da imunidade inata, tornando-os mais capazes de combater efetivamente os microrganismos patogênicos.
A inflamação é o processo de recrutamento de células imunes e proteínas plasmática no sangue. Aumento do aporte sanguíneo, ativação do endotélio (expressão de moléculas que só são liberadas em processos inflamatórios), vasodilatação, aumento da permeabilidade. Liberação de citocinas por células do tecido inflamado. As citocinas terão efeito sistêmico : fígado (formação de ptns de fase aguda/ ptn de complemento), medula óssea (aumentando a produção), hipotálamo (febre), musculo (aporte de energia). E efeito local na qual é ativação do endotélio expressando moléculas. Resposta inflamatória é ativação do sistema imune inata na qual ira ativar o sistema imune adquirida.
Componentes celulares 
Estão presentes como células circulantes no sangue e na linfa.
Órgãos linfoides: Baços e linfonodos. (interação das celulas tb ocorre nos tecidos associados a mucosa)
Diferenciação das celulas: MO e timo.
a) Fagócitos
São as células cuja função primária é ingerir e destruir microrganismos e se livrar dos tecidos danificados.
São recrutados para locais de infecção, reconhecem e ativam pelos microrganismos, ingerem os microrganismos por fagocitose e destroem os microrganismos ingeridos. Se comunicam com outras células de modo a promover ou regular as respostas imunes através do contato direto ou pela secreção de citocinas.
 Neutrófilos
Mais abundantes. Medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias. Seu citoplasma contém grânulos de dois tipos: a maioria (grânulos específicos) é preenchida com enzimas tais como lisozima, colagenase e elastase; o restante dos grânulos dos neutrófilos (grânulos aurofílicos) consiste em lisossomas que contêm enzimas e outras substâncias microbicidas, incluindo defensinas e catelicidinas. Essas substâncias vão degradar MO.
- Ingerem os microrganismos na circulação e entram rapidamente nos tecidos extravasculares nos locais de infecção
 Mononucleares
Inclui as células circulantes – os monócitos – e células residentes teciduais – os macrófagos.
 Macrófagos
São ativados para realizar suas funções por meio do reconhecimento de muitos tipos diferentes de moléculas microbianas, bem como moléculas do hospedeiro produzidas em resposta a infecções e lesão. Também são ativados quando receptores em suas membranas plasmáticas ligam a opsoninas na superfície dos microrganismos.
- Ingerem e matam microrganismos, cujos mecanismos de morte incluem a geração enzimática de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio e digestão proteolítica
- Ingerem células mortas do hospedeiro (processo de limpeza após a infecção ou lesão tecidual)
- Reconhecem e engolfam células apoptóticas antes que as células mortas possam liberar seus conteúdos e induzir respostas inflamatórias
- Secretam várias citocinas diferentes quando ativados, que agem nas células endoteliais que recobrem os vasos sanguíneos para aumentar o recrutamento de mais monócitos e outros leucócitos do sangue para os locais de infecções, amplificando, assim, a resposta protetora contra os microrganismos
- Servem como APCs que apresentam antígenos e ativam os linfócitos T – importante na fase efetora das respostas imunes mediadas por células T.
- Promovem o reparo de tecidos danificados pela estimulação do crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e síntese de matriz extracelular rica em colágeno (fibrose) por meio de citocinas secretadas que agem em várias células teciduais
~ Ativação clássica: ativação por citocinas para tornarem-se eficientes em matar microrganismos
~ Ativação alternativa: ativação por citocinas para promover o remodelamento e reparo tecidual
b) Mastócitos
Contêm abundantes grânulos citoplasmáticos cheios de histamina e outros mediadores. Normalmente, os maduros não são encontrados na circulação, mas estão presentes nos tecidos, em geral adjacentes a pequenos vasos sanguíneos e nervos.
Fornecem defesa contra helmintos e outros microrganismos, mas também são responsáveis pelos sintomas das doenças alérgicas aguda.
Contêm numerosos grânulos citoplasmáticos ligados à membrana. Expressam receptores de alta afinidade na membrana plasmática para IgE e, geralmente, são recobertos com esses anticorpos. Quando os anticorpos na superfície dos mastócitos se ligam ao antígeno, eventos de sinalização são induzidos e levam à liberação dos conteúdos dos grânulos citoplasmáticos para dentro do espaço extravascular. A liberação do conteúdo do grânulo, incluindo histamina, promove mudanças nos vasos sanguíneos que causam inflamação.
c) Basófilos
Esta presente no sangue, contêm grânulos capazes de sintetizar muitos dos mesmos mediadores dos mastócitos. Também expressam receptores para IgE, ligam IgE e podem ser ativados por antígeno ligado à IgE.
d) Eosinófilos
Expressam grânulos citoplasmáticoscontendo enzimas que são danosas às paredes celulares de parasitas, mas também podem danificar os tecidos do hospedeiro.
Alguns normalmente estão presentes nos tecidos periféricos, e seus números podem aumentar com o recrutamento a partir do sangue em uma situação de inflamação.
e) Células Apresentadoras de Antígeno
Capturam microrganismos e outros antígenos, apresentam-nos aos linfócitos e fornecem sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos.
O principal tipo de APC que está envolvido na iniciação das respostas da célula T é a célula dendrítica. Os macrófagos e células B apresentam os antígenos aos linfócitos T nas respostas imunes mediadas por células e humorais, respectivamente.
 Células Dendríticas
São as APCs mais importantes para a ativação das células T imaturas e têm papel principal nas respostas inatas às infecções e na ligação das respostas imunes inata e adaptativa.
Expressam receptores que reconhecem moléculas tipicamente produzidas pelos microrganismos e não células de mamíferos, respondendo aos microrganismos com a secreção de citocinas.
Apresentam os antígenos proteicos dos microrganismos aos linfócitos T nos órgãos linfoides periféricos. As células dendríticas clássicas respondem aos microrganismos migrando para os linfonodos, onde elas apresentam antígenos proteicos microbianos aos linfócitos T. As plasmocitoides são respondedores celulares precoces à infecção viral, produzindo proteínas solúveis chamadas de INF-I, que têm potentes atividades antivirais.
 Macrófagos
Apresentam antígenos para os linfócitos T auxiliares nos locais de infecção, o que leva à ativação da célula T auxiliar e produção de moléculas que ativarão os macrófagos para erradicar microrganismos.
 Linfócitos B
As células B apresentam antígenos às células T auxiliares.
f) Linfócitos
 Linfócitos B
Mediadores da imunidade humoral. Amadurecem na medula óssea. Produzem anticorpos.
 Linfócitos T
Mediadores da imunidade celular. Amadurecem no timo.
 CD4 auxiliares
Ajudam os linfócitos B a produzirem anticorpos e as células fagocitárias a ingerirem microrganismos.
 CD4 reguladores
Previnem ou limitam a resposta imune.
 CD8 (citotóxicos)
Causam a lise das células infectadas por microrganismos intracelulares.
g) Células Natural Killer (NK)
São uma classe de linfócitos que reconhece células infectadas e estressadas, e responde destruindo essas células e produzindo uma citocina (IFN-γ) que ativa os macrófagos para se tornarem mais efetivos na morte de microrganismos fagocitados.
É ativada pela IL-12, produzida pelos macrófagos que ingeriram os microrganismos. Sua ativação dispara proteínas presentes nos seus grânulos citoplasmáticos, moléculas que entram nas células infectadas e ativam enzimas que induzem a morte por apoptose. Os mecanismos citotóxicos das células NK são os mesmos mecanismos usados pelos CTLs para matar células infectadas.
Tecidos
a) Órgãos linfoides centrais: medula óssea e timo
b) Órgãos linfoides periféricos: linfonodos, baço e sistemas imunológicos das mucosas e cutâneo
Otimizam a interação entre antígenos, APCs e linfócitos.
Os linfonodos drenam a linfa dos tecidos. As células dendríticas capturam os antígenos de microrganismos do epitélio e transportam para os linfonodos.
Nesses órgãos, as células B residem em folículos.
Os linfócitos virgens recirculam constantemente entre o sangue e os órgãos linfoides periféricos, onde podem ser ativados por antígenos para tornarem-se células efetoras, e os linfócitos efetores migram para os locais de infecção, onde os patógenos são eliminados.
Os linfócitos T entram nos linfonodos pelas vênulas endoteliais altas (VEHs). 
Reconhecimento de microrganismos pelo sistema imune inato
Os componentes da imunidade inata evoluíram para reconhecer estruturas que geralmente são essenciais para a sobrevivência e a infectividade dos microrganismos.
As moléculas microbianas que são alvo da imunidade inata são os padrões moleculares de patógenos (PAMPs), compartilhados por microrganismos do mesmo tipo. Os receptores que os reconhecem são os receptores de reconhecimento de padrões (PRR).
Seus receptores são codificados por genes herdados, diferentemente dos da imunidade adaptativa, que são gerados por recombinação somática de segmentos de gene.
Também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas, os padrões moleculares associados ao dano (DAMPs).
Este sistema não reage contra o hospedeiro (o que é “próprio”) pois há uma especificidade inerente para estruturas microbianas e as células dos mamíferos expressam proteínas reguladoras que evitam reações imunológicas inatas.
Receptores celulares da imunidade inata
São 3 principais familias.
PRRS Receptores de reconhecimento de padrão, 
Expressos na superfície, em vesículas fagocíticas e no citosol. Reconhece PAMPS e DAMPS, ativando uma cascata de sinalização e recrutamento de proteínas que vai gerar uma transcrição gênica e formação de ptns funcional.
a) Tipo Toll (TLR – Toll Like Receptors)
Muitos estão presentes na superfície celular (TLR-1, -2, -4, -5, -6) e outros estão nos endossomas que reconhecem ácidos nucleicos, importante para vírus. (TLR-3, -7, -8, -9).
Apresenta dois domínios. 
Dominio de reconhecimento e domínio citoplasmático para gerar sinalização celular.
Ativam fatores de transcrição que estimulam a produção de genes que codificam citocinas inflamatórias, quimiocinas, moléculas de adesão endotelial, moléculas coestimulatórias, citocinas antivirais.
Também estão envolvidos na resposta a moléculas endógenas cuja expressão ou localização indicam dano celular.
b) Tipo NOD (NLR – NOD Like Receptor)
Reconhecem PAMPs e DAMPs, e recrutam outras proteínas para formar complexos de sinalização que promovem inflamação.
NOD1 e NOD2 são expressos no citosol de vários tipos celulares e respondem aos peptideoglicanos da parede celular bacteriana. Também ocorre expressão de genes inflamatórios.
A subfamília NLRP respondem aos PAMPs e DAMPS citosólicos com formação de complexos de sinalização chamados de inflamassomas, que geram formas ativas das citocinas inflamatórias IL-1 e IL-18. Quando esses NLRPs são ativados, eles se ligam a outras proteínas por meio de interações homotípicas entre os domínios estruturais compartilhados, formando, assim, o complexo do inflamassoma.
Após a ligação de um ligante, múltiplas proteínas NLRP3 idênticas interagem para formar um oligômero e cada proteína NLRP3 no oligômero se liga a uma proteína adaptadora chamada de ASC. Os adaptadores se ligam, então, a uma forma precursora inativa da enzima caspase-1, tornando-a ativa. A capsase-1, então, cliva as formas precursoras das citocinas homólogas IL-1β e IL-18, tornando-as ativas; elas deixam a célula e realizam várias funções pró-inflamatórias.
As respostas NLRP-inflamassoma são induzidas por uma grande variedade de estímulos citoplasmáticos que frequentemente são associados a infecções e estresse celular, incluindo produtos microbianos (flagelina, muramil dipeptídeo, LPS, toxinas formadoras de poro, RNA bacteriano e viral), cristais ambientalmente e endogenamente derivados, ATP extracelular e redução nas concentrações citosólica de íon potássio.
c) RIG
Sensores citosólicos do RNA viral que respondem aos ácidos nucleicos virais induzindo a produção de interferons tipo I antivirais.
Receptores fagocíticos 
Fagocitose. Pode ser reconhecimento diretamente : receptor-bactéria ou pode ser reconhecimento de opsonização, na qual uma molécula (opsonina) cobre o MO e o receptor reconhece essa molécula.
A opsonização é o processo de revestimento dos microrganismospara o reconhecimento eficiente pelas células fagocitárias. Os receptores para os produtos da ativação do complemento e para anticorpos se ligam avidamente aos microrganismos que estão recobertos com proteínas do complemento ou anticorpos e funcionam na ingestão de microrganismos e na ativação dos fagócitos.
A fagocitose é um processo que se inicia com os receptores da membrana ligando-se ao microrganismo, em seguida o fagócito estende sua membrana plasmática em torno do microrganismo. A membrana se fecha e a partícula é internalizada em uma vesícula ligada à membrana chamada de fagossoma. Os receptores disparam sinais ativadores que estimulam as atividades microbicidas dos fagócitos. Os fagossomas se fundem com os lisossomas (tem enzimas), formando os fagolisossomas onde as microbicidas estão concentradas.
Ao mesmo tempo que isso ocorre, os receptores mandam sinais que ativam diversas enzimas no fagolisossoma: (1) oxidase fagocitária, converte o oxigênio molecular em ânion superóxido e radicais livres; (2) óxido nítrico sintase induzida (iNOS), catalisa a conversão da arginina em citrulina, liberando óxido nítrico; (3) proteases lisossômicas, que quebram as proteínas microbianas. Estas enzimas agem nos microrganismos ingeridos sem danificar os lisossomas. Morte do MO.
Ph acido bactericida.
Receptores de quimiocinas.
Migração celular, recrutamento de celulas.
Ação dos leucócitos e migração para o local de infecção
PROCESSO DE RECRUTAMENTO CELULAR.
A inflamação é disparada pelo reconhecimento de MO e tecidos mortos nas respostas imunes inatas, sendo refinadas e prolongada durante as resposta imune adaptativa. A resposta inflamatória distribui as celulas e moléculas de defesa para os locais onde os agentes agressores necessitam ser combatidos.
A penetração de um agente infeccioso no tecido leva ao reconhecimento de celulas imunes do local, que produzem citocinas, dentre elas o TNF e a IL-1. Essas duas citocinas e outros mediadores agem no endotélio dos pequenos vasos do local de infecção, estimulando para que expressem as moléculas de adesão E-selectina e P-selectina. O dilatamento do vaso sanguíneo e a diminuição do fluxo faz com que os leucócitos se aproximem da margem do vaso(marginação); como os neutrófilos e monócitos circulantes são capazes de se ligar fracamente a essas selectinas, há ligação e rompimento devido ao fluxo sanguíneo, de maneira sucessiva, resultando no “rolamento” na superfície endotelial. Com isso ocorre lentificação dos leucócitos no endotélio.
Além dos ligantes de selectinas, os leucócitos também expressam integrinas, um outro conjunto de moléculas de adesão, presentes em um estado de baixa afinidade em leucócitos que ainda não foram ativados.
Conforme há o rolamento, os macrófagos residentes e as células endoteliais, em resposta ao TNF e IL-1 derivados dos macrófagos, produzem quimiocinas. Elas ligam-se às glicoproteínas na superfície luminal das células endoteliais, estimulando um rápido aumento na afinidade das integrinas dos leucócitos pelos ligantes presentes no endotélio. Ao mesmo tempo, o TNF e a IL-1 estimulam o endotélio a expressar os ligantes para as integrinas(VCAM).
A forte ligação das integrinas aos seus ligantes interrompe o rolamento dos leucócitos no endotélio, promovendo reorganização do citoesqueleto dos leucócitos e as células se espalham na superfície endotelial. As quimiocinas também estimulam a motilidade dos leucócitos.
Com isso, os leucócitos começam a migrar entre as células endoteliais, através da parede do vaso, seguindo o gradiente de concentração da quimiocina até o local da infecção. Diapedese.
E contra um gradiente de concentração, os leucócitos vão migrando para o local da inflamação
Sistema Complemento
São proteínas plasmáticas que opsonizam os microrganismos, promovem o recrutamento de fagócitos para o local de infecção e, em alguns casos, matam diretamente os patógenos. Muitas dessas são enzimas proteolíticas, ativadas através de uma cascata enzimática, que resultam em uma significativa amplificação da quantidade de produtos proteolíticos que são gerados; estes realizam as funções efetoras desse sistema. A cascata do complemento pode ser ativada por:
- Via clássica: desencadeada depois que anticorpos se ligam a microrganismos ou outros antígenos –
componente da imunidade adaptativa
A proteína plasmática C1q se liga a anticorpos (IgM e alguns tipos de IgG) ligados na superfície de microrganismos ou outra estrutura, mais especificamente nas porções Fc destes, uma vez adjacentes, desencadeando a cascata proteolítica envolvendo outras proteínas do complemento. 
- Via alternativa: ocorre clivagem espontânea da proteína C3, seguida de reconhecimento direto de certas estruturas da superfície microbiana e desencadeamento da cascata – componente da imunidade inata
O complexo C3 está sempre sendo clivado espontaneamente, então na ausência de patógenos ocorre hidrólise e inativação. O C3 ativo também se adere às superfícies celulares de mamíferos, mas é inibido por moléculas regulatórias.
- Via das lectinas: reconhecem e se ligam aos carboidratos da superfície dos patógenos – componente da imunidade inata
O reconhecimento dos microrganismos por qualquer uma das vias do complemento resulta em recrutamento sequencial e montagem de proteínas adicionais do complemento em complexos de proteases.
O complexo C3 convertase cliva a proteína C3, produzindo C3a e C3b. O maior fragmento C3b se torna covalentemente ligado à superfície microbiana onde a via do complemento foi ativada, atuando na opsonização; o fragmento menor, C3a, é liberado e estimula a inflamação, agindo como quimioatraente para neutrófilos.
O C3b se liga a outras proteínas do complemento para formar uma protease chamada de C5 convertase, que cliva C5, gerando um peptídeo liberado (C5a) e um fragmento maior (C5b) que permanece ligado nas membranas da célula microbiana. C5a também é quimioatraente; além disso, ele induz mudanças nos vasos sanguíneos que os fazem extravasar proteínas plasmáticas e fluidos para os locais de infecções. C5b inicia a formação de um complexo de proteínas do complemento C6, C7, C8 e C9, que são montadas em um poro da membrana denominado complexo de ataque da membrana (MAC) que causa a lise das células onde o complemento é ativado.
Além de atuar na imunidade inata, o complemento também influencia na imunidade adaptativa. A opsonização dos patógenos pelo complemento facilita sua captura por células apresentadoras de antígenos fagocíticos que expressam os receptores do complemento; isso aumenta a apresentação dos antígenos patogênicos às células T. As células B expressam receptores para as proteínas do complemento, que intensificam suas respostas aos antígenos revestidos pelo complemento. Além disso, vários fragmentos do complemento podem atuar para influenciar a produção de citocinas por células apresentadoras de antígenos, influenciando, assim, a direção e a extensão da resposta imune adaptativa subsequente.