Benzodiazepínico - TOXICOLOGIA

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BENZODIAZEPÍNICOS 
 
1. INTRODUÇÃO 
Os Benzodiazepínicos são um grupo de substâncias, que estão entre os 
remédios mais utilizados no mundo todo, pois possuem propriedades sedativas, 
hipnóticas e anticonvulsivante [1]. 
O consumo dessa classe de substâncias vem crescendo ano a ano, 
principalmente entre as mulheres e os idosos, porém, seu uso prolongado e sem 
discriminação pode levar a efeitos como dependência e diminuição da atividade 
psicomotora [1]. 
As substâncias deste grupo promovem a ligação do GABA à receptores 
da membrana dos neurônios, inibindo a atividade neuronal. Com o aumento das 
doses, podem levar a sintomas como sono, inconsciência, anestesia e coma [2]. 
Os Benzodiazepínicos também podem levar a quadros de tolerância, 
que é desenvolvida devido ao uso crônico, como também à quadros de 
abstinência [2]. 
A estrutura básica dos benzodiazepínicos consiste em um anel de sete 
elementos fundido com um anel aromático, com quatro substituintes principais. 
São os diferentes substituintes que cada um dos benzodiazepínicos apresentem 
características diferentes [3]. 
A imagem 1 apresenta as principais substâncias classificadas como 
benzodiazepínicos. 
Imagem 1 - Informações cinéticas e farmacológicas dos principais 
benzodiazepínicos. 
 
Fonte: SCHULZ et. al. (2012) 
Apesar dos benzodiazepínicos serem comumente usados como 
medicamentos, alguns tipos são usados em tentativas de furto e agressão. 
Compreendendo a importância do conhecimento sobre eles, para a 
autopreservação e segurança, este trabalho abordara com maior ênfase o 
Flunitrazepam, substância conhecida também como Boa Noite Cinderela. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 FLUNITRAZEPAM 
2.1 TOXICOCINÉTICA 
A absorção do Flunitrazepam é majoritariamente oral, mas pode 
acontecer de forma intencional, quando ele é utilizado como medicamento, ou 
de sem intenção, quando ele é colocado em bebidas com a intenção de dopar a 
vítima de crimes de agressão e furto. A sua absorção é praticamente total, e leva 
30 minutos. Em alguns raros casos, o Flunitrazepam é usado na forma de pó em 
conjunto com a maconha. 
Por ser altamente solúvel em meio aquoso, este medicamente é 
rapidamente distribuído por todo o corpo através da corrente sanguínea. 
Apenas 10 a 15 por cento do que foi consumido é metabolizado durante 
a primeira passagem no fígado, originando uma biodisponibilidade de 85 por 
cento. Os principais metabolitos ativos do Flunitrazepam são 7-amino-
flunitrazepam e o N-dimetil-flunitrazepam e ambos são eliminados pelos rins 
após glicuroconjugação. 
O Flunitrazepam é praticamente todo biotransformado antes da sua 
excreção pela urina, apenas dois por cento são eliminados na forma intacta. O 
tempo de meia vida dos metabolitos ativos é de 23 a 33 horas. 
A imagem 2 apresenta de maneira resumida a toxicocinética do 
Flunitrazepam. 
Imagem 2: Toxicocinética do Flunitrazepam. 
 
Fonte: Toxicologia Inta (2016). 
 
A utilização de benzodiazepínicos em forma constante podem causar 
sua dependência, tanto físicas quanto psicológica, tendo maiores efeitos em 
pessoas que ingerem álcool com maior frequência, por esse motivo há casos de 
abstinências, podendo ser crises simples como dores de cabeça, mialgia, como 
casos mais graves como ansiedade de forma demasiada, tensão, inquietação, 
confusão mental e irritabilidade 
2.2 TOXICODINÂMICA 
O ácido gama amino-butírico (GABA) é o principal neurotransmissor 
inibitório do sistema nervoso central[5]. O receptor GABA é o complexo molecular 
receptor-benzodiazepínico-ácido gamaaminobutírico do tipo A ou GABA-A, 
sendo assim ele possui uma região específica de ligação para os 
benzodiazepínicos (BZDs) e para outras moléculas como os barbitúricos e 
álcool. 
Não obstante, a ligação entre o GABA e seus agonistas ao recepetor 
GABA-A modificam a estrutura da abertura dos canais de cloro aumentando o 
influxo celular deste íon, ou seja ocorre a hiperpolarização da membrana celular, 
e por conseguinte uma inibição sináptica rápida. Dois tipos de sub-receptores 
compreendem o cloexo GABA-A, o ômega tipo 1 e o tipo 2. Este está relacionado 
com a cognição, efeitos ansiolíticos, limiar convulsivos, depressão respiratória, 
relaxamento muscular e pontencialidade dos efeitos do etanol e a 
psicomotricidade. Já o sub-receptor ômega do tipo 1 está ligado aos efeitos 
hipnóticos e cognitivos. Ou seja, agonistas seletivos para essa subunidade 
exerceria um efeito hipnótico seletivo e efeitos cognitivos negativos. Por isso que 
drogas agonistas GABA-A ômega 1 e 2 possuem efeitos farmacológicos 
ansiolíticos, antiepiléticos, relaxante muscular e hipnóticos. Tanto os 
benzodiazepínicos como os barbitúricos se ligam de forma inespecífica nas 
subunidades ômega 1 e 2, o que contribui para que o desenvolvimento de 
agonistas específicos destas subunidades resulte em compostos com efeitos 
farmacológicos hipnóticos dissociados de efeitos indesejáveis, diminuindo o 
potencial de tolerância, abuso, dependência e abstinência. 
Uma vez que o flunitrazempam pode ser usado como uma droga de 
abuso, ele atua especificamente no sub-receptor GABA ômega 1, provocando 
alguns dos seus efeitos colaterais como o prejuízo a memória e habilidade 
motoras e insônia rebote. E, ao agir especificadamente em determinados sítios 
anatômicos relacionados aos mecanicmos do sono, como os peptídeos 
hipotalâmicos hipocretinas que atuam no ciclo vigília-sono e na fisiopatologia da 
narcolepsia, produzem maior especificidade hipnótica e menor potencial de 
efeitos colaterais. 
Os mecanismos de ação do flunitrazepam ocorre por conta da sua 
atuação no sítio específico no sistema nervoso central que fixa o GABA, que será 
liberado em maior quantidade, mediando a facilidade e potenciação do efeito 
inibitório e neurodepressor da droga. Dessa forma o flunitrazpam causa a 
diminuição da pressão sanguínea, sonolência, tonturas, confusão, distúrbios 
visuais e gastrointestinais, e retenção urinária. Quando utilizado com álcool pode 
aumentar a sensação de embriaguez e diminuir as inibições. Na imagem 3 
representa o receptor GABA-A e seu sítio de fixação. 
Imagem 3: Receptor GABA-A e seu sítio de fixação. 
 
Fonte: Toxicologia Inta (2016). 
Como é apresentado na imagem 4, tempo de meia vida do fluitrazepam é 
de 10 a 20 horas, e o tempo para que a droga faça efeito é de apenas 20 a 30 
minutos. 
 
 
 
 
Imagem 4: Agentes hipnóticos benzodiazepínicos e não 
benzodiazepínicos. 
 
Fonte: Revista Neurociências (2004). 
 
A intoxicação crônica do flunitrazepam é decorrente do abuso e 
consequentemente dependência do medicamento, dessa maneira é de extrema 
importância analisar a retirada do medicamento evitando a síndrome de 
abstinência, e avaliar outras alternativas terapêuticas. A intoxicação aguda, 
como mencionado anteriormente inicia-se dentro de 20 a 30 minutos atingindo 
seu ápice após 2 horas. Os efeitos podem durar até 12 horas após o consumo, 
dentre eles a paralização do corpo e amnésia ante retrógrada, na qual o paciente 
não consegue reter novas informações depois de instalado o quadro. 
Os efeitos dos Benzodiazepínicos podem ser minimizados atrvés da 
administração prévia de um antagonista ou inibidor da síntese do GABA, o mais 
comum é o Flumazenil (nome comercial: Lanexat). 
2.3 FASE CLÍNICA 
1.3.1 Diagnóstico 
É feito pela presença de anamnese e com exame laboratorial, buscando 
benzodiazepínico em cromatografia em camada delgada, que constitui um teste 
rápido. 
1.3.2 Sinas e Sintomas 
Em doses acima de 4 mg podem aparecer a fadiga, hipotoniamuscular, 
de forma intravenosa, podem aparecer amnésia temporária ou anterógrada, de 
forma parenteral diminui pressão arterial e em casos raros excitação aguda, 
alteração de sono, doenças psicossomáticas. 
1.3.3 Tratamento 
Não há antidoto especifico, o tratamento deve ser feito de forma 
paliativa, monitorando o avanço de sinas apresentados, mas para evitar uma 
maior absorção é aplicado carvão ativado. Há um remédio flumazenil, 
antagonista especifico do receptor benzodiapínico. 
 
3. O USO DE BENZODIAZEPÍNICOS 
Os benzodiazepínicos podem ser utilizados para uso terapêutico com 
indicações clínicas e como “rape drugs” (droga do estupro). 
3.1 USO TERAPÊUTICO. 
As indicações são feitas a partir de recomendações médicas a partir de 
um diagnóstico, levando em consideração as condições físicas e idade do 
paciente. São indicados para redução de agressividade, pré-anestésico, 
sedação, indução e manutenção de sono, anticonvulsionante, relaxamento 
muscular e, principalmente, antiansiolíticos. 
Entretanto, os pacientes devem ser avisados sobre os efeitos colaterais do 
medicamento, são eles: 
 Efeito residual; 
Persistência dos efeitos sedativos no dia seguinte após uso do medicamento 
é relacionada com a duração da meia vida da droga, tempo de uso da droga 
(acúmulo) e metabolismo do paciente. Uma meia-vida longa e doses altas 
produzem efeitos residuais mais intensos[11] 
 Amnésia anterógrada; 
Lapsos de memória podem ocorrer com qualquer hipnótico benzodiazepínico 
ou não benzodiazepínico. Quanto maior a dose plasmática da droga, maior a 
probabilidade de ocorrer amnésia. Quanto mais próximo do pico plasmático, 
maior a probabilidade de amnésia anterógrada. O paciente não consegue 
reter novas informações depois de instalado o quadro. Portanto, as pessoas 
que precisem acordar no meio da noite para realizar alguma tarefa (cuidar de 
enfermos, atender telefonemas, conduzir veículo, etc..) não devem usar 
hipnóticos[11]. 
 Insônia rebote; 
Insônia rebote é a intensificação dos sintomas de insônia para pior do que 
antes do início do uso da medicação. Pode ser clinicamente muito difícil para 
o clínico diferenciar se os sintomas que o paciente está apresentando são 
decorrentes de rebote (com piora) ou a recorrência dos sintomas (sem piora) 
que desencadearam o início do tratamento. Insônia rebote pode estar 
acompanhada de ansiedade rebote também, mas necessariamente não há 
sintomas autonômicos[11]. 
Entre outros efeitos pode-se destacar, ataxia, falta de coordenação motora, 
boca seca, confusão mental, diminuição das funções físicas e mentais. É 
importante ressaltar que uso indiscriminado e em elevadas doses do 
medicamento pode levar a tolerância, que corresponde a perda do efeito 
farmacológico em uma dose fixa do fármaco, esta é uma reação homeostática 
esperada e caracterizada por uma redução do efeito farmacológico com uso 
continuado da medicação hipnótica ou ansiolítica[12], e a dependência bem como 
o fenômeno de tolerância, é uma resposta homeostática de adaptação para 
principalmente usuários crônicos de benzodiazepínicos. A dependência pode se 
desenvolver dentro de 2 a 20 semanas de acordo com da meia-vida do 
benzodiazepínico usado e a dose utilizada[13]. 
A imagem 5, mostra como é comercializado o flunitrazepam, que só pode ser 
vendido em farmácias mediante apresentação de receita do tipo “B”, de cor 
azulada, categoria utilizada para substâncias psicotrópicas. 
Imagem 5: Embalagem do Flunitrazepam, 
 
Fonte: Toxicologia Inta. 
O abuso de tais substâncias tem efeito nocivo sobre os pacientes 
biológica, social e psicologicamente. Podendo ocasionar em casos extremos 
overdose. 
3.2 “RAPE DRUGS” 
Os efeitos apresentados pelo flunitrazepam, transfomam este 
medicamento em um meio para dopar as pessoas, tornando-as alvos fáceis para 
assaltos e abuso sexual. 
Como podem ser encontrados na forma de comprimido ou gostas é um 
medicamento que pode ser administrado de maneira fácil e imperceptível em 
bebidas alcoólica, pois se dissolvem facilmente, não possuem cheiro, incolor, e 
de difícil identificação, tornando a vítima inconsciente por até três dias, o que em 
muitos casos leva a morte por desidratação. 
A utilização do flunitrazepam como “rape drug” tem se tronado um golpe 
recorrente em festas e bares, uma vez que seus sintomas iniciais podem ser 
confundidos com o de embriaguez. Em um segundo momento, o indivíduo 
sente-se sonolento e com dificuldades de reagir a ameaças físicas e/ou 
psicológicas, obedecendo basicamente a todos os comandos ditados pelo 
golpista. Para identificar a droga no organismo das vítimas que suspeitam da 
intoxicação, os médicos, além de aderir aos protocolos padrão de estupro, 
devem garantir que uma amostra de urina seja analisada quanto aos metabólitos 
do flunitrazepam. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 CONCLUSÃO 
A partir do exposto sobre os Benzodiazepínicos é possível confirmar sua 
grande aplicabilidade na indústria farmacêutica e na possibilidade de 
proporcionar maior conforto para pacientes com problemas relacionados ao sono 
e distúrbios de ansiedade e estresse. 
Porém, é claramente confirmado a grande necessidade de cautela e 
responsabilidade na utilização dessa classe de medicamentos, como também a 
necessidade de um controle maior da venda dos mesmos, já que drogas dessa 
classe são dia a dia relacionadas a casos de violência, principalmente contra a 
mulher. 
Os medicamentos estão ao nosso dispor para aumentar a qualidade de 
vida e propiciar a cura, porém esse trabalho enfatiza a importância do uso 
consciente e responsável. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIAS 
[1] JÚNIOR, A. C. S. Benzodiazepínicos: O uso indevido e o abuso, uma 
proposta de intervenção no município de Monte Carmelo – Minas Gerais. 
Disponível em < 
https://www.nescon.medicina.ufmg.br/biblioteca/imagem/benzodiazepinicos-
uso-indevido.pdf >. Acesso em 07 de junho de 2019. 
[2] UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO. Sedativos e hipnóticos não 
barbitúricos. Disponível em < https://www2.unifesp.br/dpsicobio/drogas/hip.htm 
>. Acesso em 07 de junho de 2019. 
[3] TOGNI, L. R. Uso da microextração por sorbente empacotado para 
preparo de amostras em análises toxicológicas envolvendo fármacos 
benzodiazepínicos. Disponível em < 
http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9141/tde-24052018-
144335/en.php?fbclid=IwAR08arFMYmgcSVPImPYlgEd3CKkuG18BCoGRnW4
XxN_f2RRK7jy9klGMJrY >. Acesso em 07 de junho de 2019. 
[4] GREGO, B. H. C. Efeitos agudos do Flunitrazepam sobre o metabolismo. 
Disponível em < 
http://www.repositorio.unifesp.br/bitstream/handle/11600/9386/Publico-
126.pdf?sequence=1&isAllowed=y >. Acesso em 12 de junho de 2019. 
[5] MELDELSON W.B. Hypnotics: Basic Mechanisms and Pharmacology In: 
Kryger, M.H; Roth.; Dement W.C. Principles and Practice of Sleep Medicine. 3nd 
edition. WB Saunders, Philadelphia, 2000, p. 407-413. 
[6] SMITH T.A. Type A Gamma-aminobutyric acid (GABA A) Receptor 
Subunits and Benzodiazepine Binding: Significance to Clinical Syndromes 
and Their Treatment. Br J Biomed Sci 2001, 58: 111-121. 
[7] CRESTANI F, MARTIN J.R, MOHLER, et al. Mechanism of Action of the 
Hypnotic Zolpiden in vivo. J Pharmacol 2000, 131: 1251-1254. 
[8] TOBLER I, KOPP C, DEBOER t, et al. Diazepam-induced Changes in 
Sleep: Role of the Alpha 1 GABA (A) Receptor Subtype. Proc Natl Acad Sci 
USA 2001, 98: 6464-6469. 
[9] MIGNOT E, TAHERI S, NISHINO S. Sleeping with Hypothalamus: 
Emerging Therapeutic Targets for Sleeping Disorders.. Nature Neuroscience2000, 5 (suppl): 1071-1075. 
[10] TERZANO M.G, ROSSI M, PALOMBA V, et al. New Drugs for Inmsonia: 
Comparative Tolerability of Zolplicone, Zolpiden and Zaleplon. Drug Saf 
2003, 26: 261-282. 
[11] ROEHRS T, ROTH T. Hypnotics: Efficacy and Adverse Effects In: Kryger, 
M.H; Roth.; Dement WC. Principles and Practice of Sleep Medicine. 3nd edition. 
WB Saunders, Philadelphia, 2000, p. 414-418 
[12] GREENBLATT D.J, MILLER L.G, SHADER R.L. Neurochemical and 
pharmacokinetics correlates of the clinical actions of the benzodiazepines 
hypnotic agents. Am J Med 1990, 88 (suppl): 18S-24S. 
[13] MILLER N.S, GOLD M.S, STENNIE K. Benzodiazepines: The dissociation 
of addiction from pharmacological dependence/withdrawal. Psychiatr Ann 
1995, 25: 149-152. 
[14] WEIR. E. Drug-facilitated date rape. Articles from CMAJ : Canadian Medical 
Association Journal, 2001.