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Produtos naturais bioativos

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por meio de ortologia, uma vez 
que genes ortólogos tendem a serem funcionalmente conservados, mesmo 
em organismos distantes filogeneticamente como Leishmania e leveduras; 
assim esta inferência é importante, porque muitas vezes o patógeno de inte-
resse apresenta obstáculos para sua manipulação genética, como é o caso de 
T. cruzi. A Tabela 4.3 mostra o número de evidências atualmente acessíveis 
utilizando o TDR Target Database.
A compilação de diversos bancos de dados permite ao pesquisador ela-
borar complexos questionamentos a fim de garimpar os melhores alvos te-
rapêuticos de acordo com sua própria experiência e formação acadêmica ou 
mesmo em função da prioridade de sua instituição de pesquisa ou empresa.
Tabela 4.3 – Linhas de evidências acessíveis via TDR Targets Database*
 Leishmania 
major
Trypanosoma 
cruzi
Trypanosoma 
brucei
Enzimas 2079 4157 1847
Ensaiabilidade 313 333 347
Estruturas cristalinas 93 82 144
Modelos tridimensionais 3968 7390 –
Filogenia: ausência em mamíferos 5936 15701 6969
*Acesso em: 14 mar. 2016
Podemos exemplificar como esta ferramenta pode ser utilizada formu-
lando o seguinte critério de busca: Encontrar todos os genes de T. cruzi, 
que codifiquem para enzimas com qualquer evidência de essencialidade em 
organismos modelos, como Sacharomyces cerevisiae e, finalmente, possuam 
estrutura tridimensional resolvida experimentalmente. A Tabela 4.4 mos-
tra os resultados encontrados.
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Tabela 4.4 – Lista de genes de T. cruzi. (10 de 48 resultados obtidos). Os critérios de seleção uti-
lizados foram: genes de T. cruzi codificadores de enzimas, com estrutura tridimensional resolvida 
experimentalmente e com qualquer evidência de essencialidade em organismos modelos. 
Organism Name Ortholog group Product
T. cruzi Tc00.1047053503897.80 OG4_10463 deaminase, putative
T. cruzi Tc00.1047053504005.10 OG4_10356 endonuclease III, putative
T. cruzi Tc00.1047053504105.30 OG4_10109 DNA-directed RNA polymerase 
III largest subnit, putative
T. cruzi Tc00.1047053504257.70 OG4_10182 valy-tRNA synthetase, putative
T. cruzi Tc00.1047053504839.28 OG4_10063 tryparedoxin peroxidase, putative
T. cruzi Tc00.1047053504839.44 OG4_10063 tryparedoxin peroxidase
T. cruzi Tc00.1047053505183.80 OG4_10333 signal recognition particle, 
putative
T. cruzi Tc00.1047053506195.90 OG4_10238 phosphoglycerate kinase, putative
T. cruzi Tc00.1047053506195.80 OG4_10482 adenylate kinase, putative
T. cruzi Tc00.1047053506515.20 OG4_10177 O-sialoglycoprotein 
endopeptidase, putative
Discussão
As doenças tropicais negligenciadas (DTNs) são doenças causadas por 
uma variedade de agentes infecciosos causando uma diversidade de condi-
ções clínicas nos países localizados entre os trópicos (Molyneux; Malecela, 
2011; Choi; Yu; Hong, 2015).
De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), as DTNs de 
maior interesse no cenário brasileiro atualmente são: leishmanioses, doença 
de Chagas, esquistossomose, dengue, hanseníase, filariose linfática, onco-
cercose helmintíases transmitidas pelo solo, tracoma e raiva (Lindoso, J. 
A.; Lindoso, A. A., 2009).
Muitas DTNs são doenças de desenvolvimento lento e pioram progres-
sivamente, podendo causar dor severa, deficiência e desfiguração, com pro-
fundo impacto econômico, social e político (Lindoso, J. A.; Lindoso, A. 
A., 2009; Liese et al., 2014). E embora algumas dessas doenças tenham 
tratamentos acessíveis e efetivos, muitas requerem tratamentos caros, tóxi-
cos e de difícil administração. Além disso, alguns regimes de tratamentos 
permanecem inalterados por décadas, podendo haver diminuição da eficácia 
devido à resistência dos agentes causadores aos fármacos utilizados (Kappa-
goda; Ioannidis, 2012).
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As leishmanioses são um grupo de doenças causadas por mais de 20 
espécies de protozoários pertencentes ao grupo Leishmania spp (Pinto et 
al., 2011). As manifestações clínicas incluem leishmaniose cutânea (LC), 
mucocutânea (LMC) e visceral (LV) ou calazar (Magill, 1995). 
A quimioterapia atual para o tratamento das leishmanioses possui li-
mitações como toxicidade, difícil administração e baixa eficácia em áreas 
endêmicas (Torres et al., 2014). Apesar dos esforços para encontrar novos 
fármacos contra Leishmania spp, o tratamento de primeira escolha ainda é 
baseado em fármacos que foram desenvolvidos há mais de 60 anos, como os 
antimoniais pentavalentes, os quais causam efeitos colaterais como hepato-
toxicidade e cardiotoxicidade, e tem-se verificado um aumento nos casos de 
resistência a esses fármacos (Sundar, 2001; Maltezou, 2009).
Outros fármacos estão também disponíveis, como o antibiótico poli-
ênico – anfotericina B (AnfB) e suas formulações lipossomais, a diamina 
aromática – pentamidina, o antibiótico aminoglicosídico – paromomicina, 
e a miltefosina. Porém, estes fármacos apresentam uma série de efeitos 
colaterais desagradáveis (Croft; Olliaro, 2011; Balasegaram et al., 2012; 
Bhandari et al., 2012; Dorlo et al., 2012). 
A doença de Chagas é uma doença parasitária endêmica distribuida em 
21 paises, principalmente na América Latina (WHO, 2012), sendo Brasil, 
Argentina, Chile, Colômbia, Paraguai, Bolivia, Guatemala e Venezuela os 
países mais afetados (Rey, 2001; Rassi Jr.; Rassi; Marin-Neto, 2010).
Esta doença é causada pelo protozoário hemoflagelado Trypanosoma 
cruzi (Chagas, 1909) e transmitida pelas fezes do inseto triatomíneo, conhe-
cido no Brasil como barbeiro (Carneiro, 1963). O parasito também pode 
ser transmitido por transfusão sanguínea, via placentária e durante aleita-
mento materno, ou ainda por meio de transplantes e alimentos processados 
(Mazza et al., 1936; Camandaroba; Pinheiro Lima; Andrade, 2002; Coura; 
Castro, 2002).
No final de 1960 e início da década de 1970, dois fármacos começaram 
a ser utilizados no tratamento da doença de Chagas: nifurtimox e benzoni-
dazol (Coura; Castro, 2002), sendo efetivos na eliminação dos parasitos na 
fase aguda da doença (Saúde-Guimarães; Faria, 2007). Entretanto, na fase 
crônica, o tratamento mostra pouca eficácia (Urbina; Docampo, 2003).
A baixa eficácia dos medicamentos supracitados associados à inter-
rupção do tratamento por parte dos pacientes devido aos efeitos colaterais 
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limitou o uso do nifurtimox e benzonidazol. Adicionalmente, diferentes 
respostas quanto à efetividade do tratamento foram vistas, acredita-se que 
isso deve-se às diferentes cepas de T. cruzi, as quais exibem níveis distintos 
de susceptibilidade (Urbina; Docampo, 2003; Rassi Jr.; Rassi; Marin-
-Neto, 2010; Who, 2012; Lana; Tafuri, 2000; Rey, 2001). Com o passar 
dos anos, o benzonidazol tornou-se a única alternativa para o tratamento, 
apesar de seus efeitos colaterais apresentados (Urbina; Docampo, 2003).
As leishmanioses e doenças de Chagas apresentam em comum a pro-
blemática da quimioterapia. Os fármacos disponíveis para os tratamentos 
de tais doenças apresentam diversos efeitos colaterais desagradáveis; longo 
tempo de tratamento, o que muitas vezes acarreta na interrupção deste 
pelos pacientes, bem como o surgimento de cepas de parasitos resistentes 
aos fármacos. Visto que essas doenças acometem milhões de pessoas ao 
redor do mundo, é necessária a identificação de novos compostos para 
serem introduzidos à quimioterapia. 
O crescente

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