Resumo de farmacologia - Ansiolíticos parte 02

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Resumo de farmacologia para a P3:
Ansiolíticos parte 02: 
Barbitúricos:
*Ligam-se a um local diferente dos benzodiazepínicos no GABAA, porém ampliam a ação do GABA no receptor.
*Hoje o uso dos barbitúricos é muito mais restrito, eles já não são muito mais utilizados, pois eles têm uma serie de problemas como depressão respiratória, dependência psicológica, a tolerância é muita pronunciada pelos barbitúricos em relação a outros fármacos sedativos, entre outros. Além do mais os barbitúricos causam indução de enzimas do complexo citocromo-p450 e era muito comum ter interações medicamentos problemáticas, por exemplo, a pessoa faz uso de um farmaco que sofre metabolismo hepático e usa o barbitúrico, então o barbitúrico reduz a eficácia do farmaco, porque induz a expressão de enzimas hepáticas, então isso podia reduzir a eficácia de outros fármacos e até possivelmente aumentar a toxicidade. Hoje o uso é muito restrito apenas utilizado em processos anestésicos ou em crises convulsivas devido a epilepsia. 
*O grande problema dos barbitúricos é que eles sofrem metabolismo hepático e são indutores de enzimas hepáticas, então eles apresentam tolerância muito pronunciada. Antigamente os barbitúricos eram prescritos com propósitos psiquiátricos para causar sono (para as pessoas como problemas para dormir), então infelizmente as pessoas se tornam dependentes psicologicamente do barbitúrico e cada vez mais ele causava tolerância, como ele causa uma tolerância digamos a ele próprio, acaba que a pessoa para ter os mesmo efeitos acaba necessitando de doses maiores do barbitúrico e isso aumenta o risco da toxicidade. 
*Os barbitúricos tem um efeito inibitório sobre a neurotransmissão, eles causam hiperpolarização. Como muitos neurônios estressam o GABAA e o GABA é um neurotransmissor importante para regular a atividade de muitos neurônios (regula comportamento, estado de alerta, sono, interações sociais, humor), então como o barbitúrico tem um efeito inibitório geral, acaba causando sono, mas esse mecanismo ainda não é muito compreendido. 
Anestésicos Gerais:
*Esse termo anestésico é meio complicado de ser definido, mas em termos gerais a anestesia significa a perda completa da percepção sensorial, então a anestesia aparentemente bloqueia a dor, mas como a pessoa não perde a consciência durante o procedimento da anestesia não dá para saber. Aparentemente os agentes anestésicos bloqueiam várias funções neurológicas cognitivas cujo efeito principal é a perda da consciência e a perda da resposta a estímulos dolorosos em maior ou menor grau, perda da memoria, da resposta voluntária. 
*A anestesia é importante não só na prática como biólogos daqueles que lidam com experimentação animal, mas também foi um marco importante na história da medicina, por que antigamente se necessitava fazer uma cirurgia, antes da descoberta dos efeitos do éter, do oxido nitroso e do ciclopropano, não existia uma anestesia então infelizmente o paciente sentia dores intensas e não tinha solução naquele momento. Mas, com o advento da anestesia se tornou possível procedimentos que seriam absurdos se fosse parar para pensar hoje eticamente e do ponto de vista da qualidade de vida da pessoa, pois podem-se fazer procedimentos cirúrgicos sem que a pessoa tenha consciência ( não fica ansiosa e não guarda a memoria daquilo) e sem dor durante o procedimento. 
*Retirando os benzodiazepínicos, os barbitúricos e a cetamina, os outros fármacos não tem certeza completa do mecanismo de ação (muito nebuloso kkkkk). Mas se sabe que o mecanismo de ação dos anestésicos envolve o bloqueio de canais iônicos excitatórios como o receptor NMDA que é um canal de sódio e cálcio ativado pelo glutamato (a cetamina é um antagonista do NMDA, então ela causa perda da consciência da anestesia por bloquear a ativação do NMDA pelo glutamato, parece que a ativação basal do NMDA é importante para manter o estado de consciência, a capacidade de percepção) ou ainda outros fármacos anestésicos atuam facilitando a ativação do GABAA ( os anestésicos inalatórios que são derivados alogenados do éter potencializam a ativação do GABAA e a resposta ao GABA , os benzodiazepínicos, os barbitúricos, o propofol também fazem isso). Foi descrito também que muitos desses anestésicos gerais potencializam a atividade (promovem a abertura) de canais de saída de potássio, que causam a hiperpolarização da membrana, parece que os anestésicos inalatório fazem isso. 
Efeitos globais sobre o SNC envolvem:
- Inibição da transmissão sináptica globalmente (do cérebro e da médula), devido à inibição da liberação de neurotransmissores (seja por que ativa o receptor GABAA que é um receptor inibitório, vai inibir a liberação de neurotransmissores excitatórios , seja por que bloqueia a ativação do NMDA, que é importante para a ativação de varias vias neuronais) e perda excitabilidade da célula pós-sináptica.
- Perda da consciência, memória, relaxamento muscular(alguns causam) e analgesia( todos causam em menor ou maior grau analgesia, os barbitúricos causam analgesia em um período muito curto depois que a pessoa se recupera começa a sentir dor depois de um certo tempo). 
- Muitos deles podem causar depressão respiratória e cardiovascular, isso aparentemente não acontece com a cetamina e com o oxido nitroso, que são dois anestésicos muito seguros, e com os benzodiazepínicos também, mas os agentes anestésicos inalatórios derivados alogenados como o sevoflurano e o halotano causam depressão respiratório e parada cardíaca , os barbitúricos causam depressão respiratória. Em altas concentrações podem levar ao bloqueio do sistema nervoso autônomo, controle motor e centro respiratório podendo levar à morte.
*Os anestésicos podem ser divididos em dois grupos: inalatórios e intravenosos. Existem implicações tanto para a praticidade da aplicação quanto para a duração da anestesia e também o tempo de recuperação. 
*O etanol não pode ser utilizado como agente anestésico, primeiramente por que necessita de altas doses para ter perda de consciência e também por que ele causa depressão respiratória, e quando a pessoa perde a consciência também já parou de respirar, nesse momento a pessoa desenvolve coma alcoólico, evidentemente sendo muito ruim. 
*Existem muitas vantagens no uso dos anestésicos inalatórios, dos benzodiazepínicos e dos barbitúricos, da cetamina e dos propofol, por que as doses necessárias para causar perda da consciência são menores do que para causar depressão respiratória.
Anestésicos Inalatórios: 
*Aparentemente os anestésicos inalatórios da serie dos derivados alogenados se ligam a uma subunidade alfa 1 do receptor GABAA, que é um sitio diferente do sitio que propofol liga, que parece ser um subunidade beta. 
*Os anestésicos inalatórios são compostos muito lipossolúveis, porque esses fármacos atuam no cérebro, no sistema nervoso central e devem ser possiveis de atravessar a barreira hematoencefálica, e a droga precisa ser bastante lipossolúvel para atravessar a barreira. Mas existiam pessoas que especulavam que esses fármacos são muito lipossolúveis então eles particionam na membrana plasmática e causam uma alteração do potencial da membrana fazendo com que a membrana fique hiperpolarizada, isso bloqueia a despolarização. Só que quando propuseram essa ideia, ninguém sabia da existência canais de sódio ativados por ligantes e por voltagem, hoje sabe-se que cada um deles tem mecanismos de ação diferentes, embora ainda seja pouco intendido todos eles interagem com o GABAA ou com canais de potássio ou com o NMDA. 
*Todos esses são fármacos anestésicos inalatórios na forma de gases, eles podem ser administrados junto com a mistura de ar que a pessoa recebe e eles são absorvidos pelos alvéolos pulmonares, caem na circulação pulmonar, chegam ao átrio esquerdo do coração que vai ser encaminhado para o sistema nervoso central. Um fato é que esses fármacos devem ser lipossolúveis, quanto maior a lipossolubilidade maior a potência e menor a concentração alveolar necessária
( concentração alveolar mínima) para causar a anestesia. 
* Tem outro parâmetro que é muito importante para a farmacocinética dos agentes anestésicos inalatórios, que é quanto maior o coeficiente de partição na fase gasosa em relação a fase aquosa mais rápida é a recuperação da anestesia. Isso acontece porque, quanto maior a propensão desse farmaco estar na fase gasosa, mais rápido o equilíbrio é alcançado. Quanto mais próximo de ser um gás perfeito, a solubilidade do gás é diretamente proporcional a pressão parcial dele. Quanto maior a propensão dele em estar na fase gasosa e menor a solubilidade na fase aquosa, mais rápido vai ser atingido o equilíbrio entre a concentração alveolar, como a circulação pulmonar direciona ao coração e uma fração considerada dela vai para o cérebro, então o circuito se torna muito rápido quanto mais volátil for o agente anestésico e mais rápido o equilíbrio é alcançado. Isso pode ser explicado, pois se parar de administrar o farmaco, ou seja, reduzir a pressão parcial dele na mistura de ar inalado, isso tende a alcançar o equilíbrio rapidamente de forma que ele tende a difundir do meio aquoso (alvéolos pulmonares) para o ar inalado e posteriormente é eliminado pela expiração. ( nessa parte para mim ficou meio confuso mas ele vai falar sobre isso ainda muitas vezes depois se no final do resumo ainda estiverem com duvida depois me perguntam) 
	 
Concentração alveolar em função do tempo mediante a administração.
O óxido nitroso e o ciclopropano alcançam a concentração alveolar máxima rapidamente, ou seja, poucos minutos depois da administração. Ao passo que o halotano e o éter, que tem uma considerável lipossolubilidade menor e são muito mais solúveis em meio aquoso, o equilíbrio é alcançado lentamente, pois esse farmaco é distribuído para o resto do organismo rapidamente. Inclusive o halotano e o éter tem uma partição no tecido adiposo considerável. Então, o equilíbrio é alcançado mais rapidamente, quanto mais volátil e quanto maior a relação entre o coeficiente de partição da fase gasosa para a fase aquosa, no caso dos agentes anestésicos inalatórios. 
Por outro lado, a eliminação é muito mais rápida também, porque se para de administrar o farmaco, ele tende a difundir do meio aquoso (dos alvéolos pulmonares) e ser perdido no ar expirado, quanto mais volátil ele for. Quanto mais volátil o farmaco for, mais rápida é a sua excreção do ar inalado. No gráfico B, vemos exatamente isso, no tempo zero ele parou de administrar o farmaco e se observa o decaimento da concentração alveolar de acordo com o tempo, o éter e o halotano a concentração alveolar do farmaco persiste ao longo do tempo, enquanto que no oxido nitroso e no ciclopropano são rapidamente perdidos, eles são eliminados em poucos minutos. 
*Por exemplo: É administrado uma mistura de 5% a 0.01 atm do halotano, a partir do momento que parou de administrar o halotano, em torno de meia hora ele é perdido, mas se considera o oxido nitroso e faz o mesmo processo, digamos que mantenha a 2 atm (a pressão parcial dele no ar inalado), no momento que o anestesista para de administrar o farmaco, o tempo para ser perdido é mais rápido. Isso implica que a anestesia com o halotano vai durar mais tempo, já com o oxido nitroso o tempo de recuperação é menor e em pouco tempo o paciente já vai estar acordando, dessa forma se recuperando da anestesia. Isso é uma vantagem do oxido nítrico, por que também não quer que a pessoa fique anestesiada por muito tempo, no caso de um agente anestésico inalatório.
Os determinantes principais da anestesia, no caso dos fármacos anestésicos inalatórios, são a taxa ventilação alveolar, o debito cardíaco e o impacto no tecido adiposo, isso se torna problemático para pessoas com um nível de obesidade muito grande, em que se tem uma partição da droga no tecido adiposo, nessa condição esse equilíbrio vai demorar para ser alcançado e a anestesia pode ser prolongada porque a eliminação do farmaco é reduzida e em compensação também necessita de doses maiores de farmaco. Em relação ao anestésico inalatório, a concentração sanguínea é diretamente proporcional a quantidade de farmaco no ar inalado e isso vai ser determinado pela potência do farmaco e pela pressão parcial dele na mistura de ar inalado. 
*Novamente...Todos esses fármacos necessitam ser lipossolúveis para atravessar a barreira hematoencefálica, mas a farmacocinética, vão ser determinada principalmente em relação ao coeficiente de partição na fase aquosa (sangue) e na fase gasosa, quanto maior o coeficiente de partição dessa relação, mais rápida vai ser a recuperação e indução da anestesia também, porque atinge o equilíbrio rápido e o farmaco é perdido rapidamente. 
*Os derivados halogenados incluem um grupo de fármacos similares que são derivados do éter. Há muito tempo já se percebia que o éter causava perda de consciência e anestesia, inclusive no passado muitas cirurgias já foram feitas utilizando o éter etílico como agente anestésico. Mas hoje em dia, o éter se tornou obsoleto por um serie de problemas, primeiro ele é um agente irritante, então causava inflamação das vias aéreas, segundo que o éter é bastante lipossolúvel então ele sofria partição no tecido adiposo e a anestesia dele era bem mais lenta do comparado com os fármacos derivados alogenados do éter e a recuperação era também mais lenta, ainda o éter tem um problema muito grande por ele ser inflamável devido a isso era perigoso, poderia causar uma explosão durante a cirurgia. Hoje o éter já não é usado e nem deve ser usado em experimentação animal. Mas o fato é que o éter deu origem a uma serie de compostos, a partir do momento que se percebeu que se substitui elementos químicos do éter por elementos como flúor ou cloro, que são haletos, então gerava várias drogas que mantinham o efeito anestésico do éter, mas que tinham um perfil farmacocinético distinto, a recuperação e a indução da anestesia eram mais rápidas e tinham um risco muito menor de queima e explosão. Tem vários compostos: o halotano, o enflurano, o isoflurano, o desflurano, o sevoflurano e outros. Que vão ser explicitados em seguida. 
* Halotano: 
Ele ainda é amplamente usado, porém tem tendência à substituição, principalmente porque ele tem uma lipossolubilidade considerável e particiona muito o tecido adiposo e a indução e a recuperação da anestesia são mais lentas que outros compostos alogenados.
Mas ele é um anestésico muito eficiente e potente, a indução e recuperação são rápidas, embora não seja tão rápida quanto outros derivados halogenados como o sevoflurano. 
Pode causar insuficiência respiratória e cardiovascular em altas doses, na verdade esse é um efeito que todos os derivados alogenados compartilham entre si, todos eles podem causar depressão respiratória. Além de poder causar hipotensão e arritmias cardíacas. 
Mas existem dois efeitos adversos que são os mais problemáticos com o halotano, que são o fato de ele poder causar uma espécie de hepatite de fundo autoimune ( aparentemente o metabolismo do halotano gera o acido trifluroacético – TFA – e esse acido forma ligações covalentes com proteínas dos hepatócitos e parece que durante a primeira anestesia com o halotano a anestesia ocorre da forma correta e não desenvolve hepatite mas depois outras anestesias com halotano, pode ser que a pessoa desenvolva hepatite mas ainda é um efeito raro , essa hepatite se desenvolve com o TFA gerado pelo halotano), além do mais o halotano pode causar hipertermia maligna ( uma doença grave que pode causar morte, que acontece em certas pessoa que tem polimorfismo para o receptor de rianodina, nessas pessoas a anestesia com halotano causa uma liberação alta de cálcio do reticulo sarcoplasmático e isso causa hidrolise acentuada de ATP e contração da musculatura esquelética e pode elevar a temperatura corporal de forma bastante acentuada, causando espasmos, tremores e desacoplamento da cadeia respiratória , isso gera calor que pode levar a morte, mas se diagnosticada pode ser tratada
por bloqueadores do receptor de rianodina). 
Enflurano: Similar ao halotano na sua potência e indução de anestesia, mas o que varia é em relação ao perfil de efeitos adversos e a farmacocinética. Menos tóxico e lipofílico, indução e recuperação mais rápida que a do halotano porque sofre menos partição no tecido adiposo. Pode causar hipertermia maligna e convulsões.
Isoflurano: Similar ao Enflurano, não induz convulsões. Hipotensor e pode agravar doença coronariana por causar redução da pressão arterial e pode causar aspasmos. 
Desflurano: Similar ao Isoflurano, porém com menor solubilidade no sangue e indução e recuperação da anestesia mais rápidas em comparação com outros fármacos. Causa irritação do trato respiratório (vias aéreas) e broncoespasmos.	
Sevoflurano: Similar ao desflurano, porém mais potente (indução da anestesia e recuperação mais rápidas) e sem efeitos respiratórios adversos. Pode causar hipertermia maligna. 
Óxido Nitroso (N2O): 
É um agente gasoso como os outros anteriormente vistos, ele possui uma ação rápida, atinge o equilíbrio como um gás, é bastante volátil, tem um coeficiente de partição muito alto na fase gasosa em relação a fase aquosa, ele tem um inicio de ação rápido e uma recuperação rápida também. No entanto, comparativamente com outros agentes anestésicos o oxido nitroso tem um potência menor então precisa de doses muito maiores dele para atingir uma concentração alveolar relativamente mais alta do que os outros. Mas ele tem uma vantagem, pois ele pode ser usado em pequenas proporções juntamente com outros anestésicos e ele reduz a concentração necessária de outros anestésicos inalatórios. 	
Livre de efeitos tóxicos, como depressão cardíaca e respiratória, durante administrações curtas, dessa forma ele é bastante seguro em exposições em curto prazo, o maior problema em exposições curtas é que ele pode preencher cavidades e expandi-las causando dor nas cavidades corporais. Mesmo pouco problemático para os pacientes, é bastante problemático ao profissional da saúde que está exposto continuamente, tem uma grande propensão a causar má-formação fetal e abortos para profissionais da área cirúrgica. Ainda exposições longas podem inativar a metionina sintase e suprimir a hematopoese.
Anestésicos Intravenosos
A anestesia inalatória é mais rápida quanto maior o coeficiente de partição da fase gasosa em relação a fase aquosa, mas ainda assim a anestesia por via inalatória é mais demorada do que por via intravenosa, porque por definição inclusive a administração por via intravenosa do farmaco alcança o compartimento plasmático imediatamente e é distribuída rapidamente ao sistema nervoso central. A anestesia intravenosa é muito rápida comparada com a via inalatória, embora a recuperação seja mais lenta, porque muitos desses fármacos são consideravelmente lipossolúveis e depende da eliminação desses fármacos. 
Tiopental: Faz parte dos barbitúricos, altamente lipossolúvel então sofre partição no tecido adiposo. Leva à inconsciência rápida, porém não possui efeitos analgésicos, a pessoa depois de um certo tempo acaba sentindo dor, mas na verdade todos os anestésicos tem esse problema. Pode causar depressão respiratória (devido a inibição da resposta do centro respiratório a uma pressão parcial de CO2) , mesmo na concentração determinada para fins anestésicos podem causar dificuldade na respiração, pode causa sonolência prolongada e gangrena local tratada com procaína. Não deve ser administrado por via subcutânea ou intramuscular, porque dependendo do calibre do vaso ele pode causar inflamação local. 
Etomidato: Similar ao tiopental no mecanismo de ação e no perfil de indução a anestesia, porém possui maior margem de segurança terapêutica, para gerar depressão respiratória necessita de doses maiores de etomidato. Uso prolongado pode causar supressão da produção de esteroides pelas supra-renais, náuseas e vômitos pós-operatórios também ocorrem.
Propofol: Similar ao tiopental e com o etomidato, porém possui um metabolismo mais rápido e a recuperação é mais rápida, digamos que ele possui uma farmacocinética mais rápida. Apresenta vantagens por não apresenta tendência a causar movimentos involuntários e supressão da produção de esteroides pelas supra-renais.
Cetamina: Antagonistas de NMDA. Causa analgesia e anestesia de forma muito eficaz, efeitos mais lentos que o do tiopental, pode elevar a pressão arterial, mas não leva a depressão respiratória, nesse sentido de não causar depressão respiratória é mais segura do que os anteriores, pode levar a delírios e alterações comportamentais por bloquear o receptor NMDA. 
Midazolam: Benzodiazepínico de ação rápida de forma que a recuperação também é mais rápida, usado como sedativo em procedimentos leves (de curta duração ou de pouco evasivos) onde anestesia não é necessária como endoscopia. 
Se comparar esses fármacos, com os fármacos inalatórios evidentemente a indução da anestesia é rápida devido a via de administração, mas a recuperação da anestesia é mais demorada, por exemplo durante a anestesia com o sevoflurano ou o halotano a pessoa se recupera em poucos minutos.