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Planejamento e Sintese

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FELIPE FERNANDES
Planejamento e Sintese
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Histórico 
Fontes de Fármacos
E 
Conceitos
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2696 a.C.: O imperador Chinês Shen Nung (Pai da Medicina Chinesa) em seus escritos sobre ervas medicinais, recomendava o uso da planta Chang shang para o tratamento da malária. Estudos atuais mostraram que esta planta possui alcalóides com ação antimalárica.
1.550 a.C.: O papiro de Ebers já trazia 110 páginas sobre Anatomia, Fisiologia e Toxicologia descrevendo 700 ingredientes ativos. Os gregos antigos usavam o termo pharmakón tanto para venenos como para remédios.
460-377 a.C.: Hipócrates, o pai da medicina, separou a medicina da religião e filosofia. Ele indicava sais metálicos e seus ensinos, muitos deles errôneos, influenciaram a medicina por 2 mil anos.
Histórico
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1493-1541 d.C.: Paracelso adotou o antimônio e seus derivados como panacéia, tornando-se o pai da iatroquímica. Célebre frase: “Todas as substâncias são venenos. Não há nenhuma que não seja veneno. A dose correta diferencia o veneno do remédio”.
200 d.c.: Galeno (Pai da Farmácia) formulava “prescrições galênicas” para diversas patologias.
Século XVI: Publicaram-se as primeiras farmacopéias.
Século XIX: o progresso da química permitiu o isolamento de substâncias, com maior pureza, que passaram a ser preferidas aos extratos brutos. Além disso no final deste século foram introduzidas substâncias sintéticas.
1856: F. Gaedcke isolou das folhas de coca o alcalóide cocaína (usado em bebidas e como anestésico local). Os incas mascavam as folhas de coca como estimulante e euforizante.
Histórico
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1854-1915: Paul Ehrlich, pai da quimioterapia moderna, produziu a arsfenamina para o tratamento da sífilis em 1910, combinando a síntese com uma triagem biológica (relação estrutura-atividade) e processos de avaliação confiáveis. Ele percebeu que tanto as ações benéficas quanto tóxicas de um fármaco eram importantes para sua avaliação e que a seletividade pelo microorganismo e não pelo hospedeiro implicava em maior eficácia. Para expressar isso ele definiu o índice quimioterapêutico: uma relação entre a dose curativa mínima e a dose máxima tolerada. Conceito esse que evolui para o ÍNDICE TERAPÊUTICO. As pesquisas de Ehrlich e seus sucessores resultaram na descoberta de novos agentes quimioterápicos como os antibióticos, como a Penicilina, descoberta acidentalmente por Fleming em 1929.
Século XX: O uso de substâncias sintéticas que atuam como fármacos passou a ser amplamente difundido. Criou-se o conceito de composto-protótipo com a busca de análogos mais eficazes e seguros. 
Histórico
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1905: John Langley propôs que as “substâncias receptivas” do corpo poderia aceitar um composto estimulante, que causaria uma resposta biológica, ou um composto não-estimulante, que impediria a resposta biológica. Surge então a teoria dos receptores que foi desenvolvida por outros pesquisadores ao longo do tempo.
1920: Sabendo que os incas Peruanos usavam a casca da Quina para combater a febre e a malária. Pelletier e Caventou extraíram a quinina, alcalóide usado até hoje no tratamento da malária. 
1929 e 1931: Grimm e Erlenmeyer lançaram o conceito de isosterismo em química farmacêutica.
Anos 60: Embora tentativas de relacionar quantitativamente a estrutura química à ação biológica tenham sido iniciadas no século XIX, foi somente nos anos 60 que Hansch e Fujita elaboraram um método que incorporou com sucesso as medidas quantitativas nas determinações da relação estrutura-atividade. A técnica é denominada QSAR e foi subsequentemente expandida por outros pesquisadores.
Histórico
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Anos 70: Desenvolvimento dos fármacos antiúlcera cimetidina e ranitidina. Um dos usos mais bem sucedidos do método QSAR. 
Momento Atual: Explosão da nossa compreensão da bioquímica dos estados patológicos, das estruturas biológicas, dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação dos fármacos, bem como de seu mecanismo de ação.
Este conhecimento nos capacita a adicionar racionalmente grupamentos na estrutura molecular de fármacos alterando de modo planejado os processos farmacocinéticos e a própria interação com a biomacromolécula alvo responsável por sua eficácia.
A sorte é até hoje um fator importante no estágio inicial de desenvolvimento de fármacos, porém com o desenvolvimento da modelagem molecular por computador nos anos 70 e da química combinatória nos anos 90 as descobertas intuitivas tenderão a diminuir. 
Histórico
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 De onde vêm os fármacos ?
O homem aprendeu a observar...
Que soninho!!!
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O homem imita a natureza
cocaína
anorexiante
anestésico
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Nem sempre entendeu o recado...
Maneiro, véio!
Tá ligado ?
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Quando entende:
Casca de salgueiro
pode melhorar !!!
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
(1994 – 80 bilhões de comprimidos vendidos nos USA)
1897 – Síntese realizada por Felix Hoffman (Bayer)
Salgueiro branco
(Salix alba)
Sabor amargo
Irritabilidade gástrica
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
1897 – Síntese realizada por Felix Hoffman (Laboratórios Bayer)
O pai de Hofmman sofria de reumatismo crônico e sofria muito com o uso contínuo da salicilina – incentivo para o filho preparar derivados que pudessem ser melhor suportados.
Melhor tolerância
Os resultados obtidos por Hofman foram contestados pela direção da Bayer, que, num primeiro momento, não queria lançar esse “novo” produto.
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Melilotus alba
(trevo doce)
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Episódios hemorrágicos
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Melilotus alba 
(trevo doce)
cumarinas
hidroxicumarinas
Penicillium
Aspergillus
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varfarina (Marevan)
dicumarol
natural
sintético
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Etno: pressupõe idéias de caráter cultural
compartilhamento
do
conhecimento
tradição
Etnofarmacologia
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coleta de informações 
sobre uso de plantas
triagem das informações
e
seleção do projeto
identificação, isolamento e
purificação do princípio ativo
avaliação biológica
de cada fração/extrato
protótipo
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Então: Fontes de Fármacos
Origem natural
(reinos vegetal, animal e mineral)
Origem sintética
Plantas > contribuição
animais
microorganismos
modelo natural
acaso
planejamento
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Contribuições de Origem Vegetal 
Papaver sominiferum
inúmeras contribuições
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Galantamina: Alzheimer
 alcalóide fenantrenico
 inibição reversível
disponível em 2000
modula receptor nicotínico
 inibe AChE
 possui seletividade cerebral
Galanthus nivalis (Amaryllidaceae)
estrela da manhã
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sildenafil
Beta-bloqueadores
Inibidores da ECA
Anestésicos locais
AINES
Agentes alquilantes
Antiasmáticos
Anti-histamínicos
Sintéticos 
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Descobertas ao acaso
nitratos
vasodilatores
clordiazepóxido
ansiolíticos
sacarina e ciclamato
penicilinas
antibióticos
adoçantes
agentes alquilantes
antineoplásicos
Descobertas de fármacos sem um protótipo
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Penicilina e Fleming: 1928
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Pesquisa aleatória
triagem
definição do objetivo
exemplos mais importantes:
Descoberta do taxol: guerra ao câncer
Descoberta das tetraciclinas: guerra às infecções
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Abordagens racionais
conhecimento da patologia
estratégias racionais
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PATOLOGIAS
a) Desequilíbrio bioquímico do corpo
b) Invasão de microorganismos
c) Crescimento ou mutação celular
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exemplos
inibidores enzimáticos
a) Desequilíbrio bioquímico do corpo
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Bloqueio ou estímulo de receptores
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inibição enzimática
interferência no DNA
Interferência na síntese de DNA
b) Invasão de microorganismos
c) Crescimento ou mutação celular
Ex: antibióticos, antimicrobianos e antivirais 
Ex: quimioterápicos em oncologia, antivirais, 
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Descoberta de fármacos com um protótipo
Protótipo 
Um composto que exibe propriedades farmacológicas
que comprovam seu valor como ponto de partida para desenvolvimento de um fármaco.
Chamado algumas vezes de composto matriz, composto-líder
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Índice terapêutico
Razão entre a dose letal : dose efetiva

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