Planejamento e Sintese

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FELIPE FERNANDES
Planejamento e Sintese
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Histórico 
Fontes de Fármacos
E 
Conceitos
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2696 a.C.: O imperador Chinês Shen Nung (Pai da Medicina Chinesa) em seus escritos sobre ervas medicinais, recomendava o uso da planta Chang shang para o tratamento da malária. Estudos atuais mostraram que esta planta possui alcalóides com ação antimalárica.
1.550 a.C.: O papiro de Ebers já trazia 110 páginas sobre Anatomia, Fisiologia e Toxicologia descrevendo 700 ingredientes ativos. Os gregos antigos usavam o termo pharmakón tanto para venenos como para remédios.
460-377 a.C.: Hipócrates, o pai da medicina, separou a medicina da religião e filosofia. Ele indicava sais metálicos e seus ensinos, muitos deles errôneos, influenciaram a medicina por 2 mil anos.
Histórico
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1493-1541 d.C.: Paracelso adotou o antimônio e seus derivados como panacéia, tornando-se o pai da iatroquímica. Célebre frase: “Todas as substâncias são venenos. Não há nenhuma que não seja veneno. A dose correta diferencia o veneno do remédio”.
200 d.c.: Galeno (Pai da Farmácia) formulava “prescrições galênicas” para diversas patologias.
Século XVI: Publicaram-se as primeiras farmacopéias.
Século XIX: o progresso da química permitiu o isolamento de substâncias, com maior pureza, que passaram a ser preferidas aos extratos brutos. Além disso no final deste século foram introduzidas substâncias sintéticas.
1856: F. Gaedcke isolou das folhas de coca o alcalóide cocaína (usado em bebidas e como anestésico local). Os incas mascavam as folhas de coca como estimulante e euforizante.
Histórico
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1854-1915: Paul Ehrlich, pai da quimioterapia moderna, produziu a arsfenamina para o tratamento da sífilis em 1910, combinando a síntese com uma triagem biológica (relação estrutura-atividade) e processos de avaliação confiáveis. Ele percebeu que tanto as ações benéficas quanto tóxicas de um fármaco eram importantes para sua avaliação e que a seletividade pelo microorganismo e não pelo hospedeiro implicava em maior eficácia. Para expressar isso ele definiu o índice quimioterapêutico: uma relação entre a dose curativa mínima e a dose máxima tolerada. Conceito esse que evolui para o ÍNDICE TERAPÊUTICO. As pesquisas de Ehrlich e seus sucessores resultaram na descoberta de novos agentes quimioterápicos como os antibióticos, como a Penicilina, descoberta acidentalmente por Fleming em 1929.
Século XX: O uso de substâncias sintéticas que atuam como fármacos passou a ser amplamente difundido. Criou-se o conceito de composto-protótipo com a busca de análogos mais eficazes e seguros. 
Histórico
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1905: John Langley propôs que as “substâncias receptivas” do corpo poderia aceitar um composto estimulante, que causaria uma resposta biológica, ou um composto não-estimulante, que impediria a resposta biológica. Surge então a teoria dos receptores que foi desenvolvida por outros pesquisadores ao longo do tempo.
1920: Sabendo que os incas Peruanos usavam a casca da Quina para combater a febre e a malária. Pelletier e Caventou extraíram a quinina, alcalóide usado até hoje no tratamento da malária. 
1929 e 1931: Grimm e Erlenmeyer lançaram o conceito de isosterismo em química farmacêutica.
Anos 60: Embora tentativas de relacionar quantitativamente a estrutura química à ação biológica tenham sido iniciadas no século XIX, foi somente nos anos 60 que Hansch e Fujita elaboraram um método que incorporou com sucesso as medidas quantitativas nas determinações da relação estrutura-atividade. A técnica é denominada QSAR e foi subsequentemente expandida por outros pesquisadores.
Histórico
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Anos 70: Desenvolvimento dos fármacos antiúlcera cimetidina e ranitidina. Um dos usos mais bem sucedidos do método QSAR. 
Momento Atual: Explosão da nossa compreensão da bioquímica dos estados patológicos, das estruturas biológicas, dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação dos fármacos, bem como de seu mecanismo de ação.
Este conhecimento nos capacita a adicionar racionalmente grupamentos na estrutura molecular de fármacos alterando de modo planejado os processos farmacocinéticos e a própria interação com a biomacromolécula alvo responsável por sua eficácia.
A sorte é até hoje um fator importante no estágio inicial de desenvolvimento de fármacos, porém com o desenvolvimento da modelagem molecular por computador nos anos 70 e da química combinatória nos anos 90 as descobertas intuitivas tenderão a diminuir. 
Histórico
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 De onde vêm os fármacos ?
O homem aprendeu a observar...
Que soninho!!!
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O homem imita a natureza
cocaína
anorexiante
anestésico
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Nem sempre entendeu o recado...
Maneiro, véio!
Tá ligado ?
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Quando entende:
Casca de salgueiro
pode melhorar !!!
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
(1994 – 80 bilhões de comprimidos vendidos nos USA)
1897 – Síntese realizada por Felix Hoffman (Bayer)
Salgueiro branco
(Salix alba)
Sabor amargo
Irritabilidade gástrica
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
1897 – Síntese realizada por Felix Hoffman (Laboratórios Bayer)
O pai de Hofmman sofria de reumatismo crônico e sofria muito com o uso contínuo da salicilina – incentivo para o filho preparar derivados que pudessem ser melhor suportados.
Melhor tolerância
Os resultados obtidos por Hofman foram contestados pela direção da Bayer, que, num primeiro momento, não queria lançar esse “novo” produto.
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Melilotus alba
(trevo doce)
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Episódios hemorrágicos
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Melilotus alba 
(trevo doce)
cumarinas
hidroxicumarinas
Penicillium
Aspergillus
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varfarina (Marevan)
dicumarol
natural
sintético
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Etno: pressupõe idéias de caráter cultural
compartilhamento
do
conhecimento
tradição
Etnofarmacologia
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coleta de informações 
sobre uso de plantas
triagem das informações
e
seleção do projeto
identificação, isolamento e
purificação do princípio ativo
avaliação biológica
de cada fração/extrato
protótipo
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Então: Fontes de Fármacos
Origem natural
(reinos vegetal, animal e mineral)
Origem sintética
Plantas > contribuição
animais
microorganismos
modelo natural
acaso
planejamento
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Contribuições de Origem Vegetal 
Papaver sominiferum
inúmeras contribuições
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Galantamina: Alzheimer
 alcalóide fenantrenico
 inibição reversível
disponível em 2000
modula receptor nicotínico
 inibe AChE
 possui seletividade cerebral
Galanthus nivalis (Amaryllidaceae)
estrela da manhã
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sildenafil
Beta-bloqueadores
Inibidores da ECA
Anestésicos locais
AINES
Agentes alquilantes
Antiasmáticos
Anti-histamínicos
Sintéticos 
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Descobertas ao acaso
nitratos
vasodilatores
clordiazepóxido
ansiolíticos
sacarina e ciclamato
penicilinas
antibióticos
adoçantes
agentes alquilantes
antineoplásicos
Descobertas de fármacos sem um protótipo
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Penicilina e Fleming: 1928
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Pesquisa aleatória
triagem
definição do objetivo
exemplos mais importantes:
Descoberta do taxol: guerra ao câncer
Descoberta das tetraciclinas: guerra às infecções
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Abordagens racionais
conhecimento da patologia
estratégias racionais
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PATOLOGIAS
a) Desequilíbrio bioquímico do corpo
b) Invasão de microorganismos
c) Crescimento ou mutação celular
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exemplos
inibidores enzimáticos
a) Desequilíbrio bioquímico do corpo
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Bloqueio ou estímulo de receptores
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inibição enzimática
interferência no DNA
Interferência na síntese de DNA
b) Invasão de microorganismos
c) Crescimento ou mutação celular
Ex: antibióticos, antimicrobianos e antivirais 
Ex: quimioterápicos em oncologia, antivirais, 
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Descoberta de fármacos com um protótipo
Protótipo 
Um composto que exibe propriedades farmacológicas
que comprovam seu valor como ponto de partida para desenvolvimento de um fármaco.
Chamado algumas vezes de composto matriz, composto-líder
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Índice terapêutico
Razão entre a dose letal : dose efetivaOMS: IT > 10
DL50: dose capaz de matar 50% da população estudada
Quanto MAIOR, mais seguro
DE50: dose capaz de desencadear o efeito em 50% da população estudada
Quanto MENOR, mais potente
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CONCEITOS
É a ciência que procura descobrir e desenvolver novos compostos químicos que possam ser úteis como medicamentos. 
Pode envolver a síntese, ou o estudo da relação entre a estrutura e atividade biológica, podendo elucidar a interacção entre o composto e o sítio alvo.
Química Farmacêutica
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CONCEITOS
Conjunto de substâncias nem todas fisiologicamente ativas, reunidas pelo farmacêutico sob forma estabelecida e que administrado ao doente que pode curá-lo ou pelo menos diminuir o sofrimento. As substâncias fisiologicamente ativas que entram na constituição dos medicamentos designam-se por Principio Ativo.
Medicamento
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Conceitos
É o composto de reconhecida atividade sobre o alvo terapêutico e que será usado como molde para o desenvolvimento de congêneres e análogos. Pode ser usado também para designar o fármaco pioneiro para a classe farmacológica e que será usado no desenvolvimento de análogos do tipo “Me Too”.
Protótipo ou Composto-Guia
Fármaco desenvolvido a partir de um protótipo de reconhecida eficácia terapêutica e que foi lançado por outro laboratório para disputar mercado, não representando significativa vantagem terapêutica sobre o primeiro. 
Me Too
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Conceitos
Fármaco quimicamente semelhante ao protótipo, geralmente seu derivado. Mas que pode apresentar atividades distintas.
Análogo
Análogo com baixa eficácia ou ligante com baixa afinidade.
Hit
Fármaco que produz rendimento suficiente para pagar os custos com pesquisa e desenvolvimento (P&D) seus e de outros fármacos de uma companhia farmacêutica.
Blockbuster
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Especialidades farmacêuticas que apresentam, ou deveriam apresentar, a “mesma” composição/formulação do medicamento de referência, porém com um nome comercial próprio batizado pelo laboratório que o produz.
Conceitos
Medicamentos aprovados para comercialização pela lei 9.787/99. Devem apresentar-se pelo nome do princípio ativo (DCB) e conter uma tarja amarela com: “Medicamento Genérico”. São submetidos a ensaios de bioequivalência, com o medicamento de referência correspondente, para sua aprovação pela ANVISA.
Genéricos
Similares 
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Conceitos
Macromoléculas endógenas de natureza enzimática, receptora, transportadora e outras que apresentam um “Sítio Receptor” eleito, com bases farmacológicas, para a ação de um fármaco ou protótipo capaz de permitir um determinado efeito terapêutico. 
Não confundir sítio receptor com sítio ativo.
Biomacromolécula e Alvo terapêutico
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Conceitos
Topografia de Receptor
Mapa do biorreceptor que representa sua topografia, identificando os aminoácidos envolvidos no reconhecimento molecular de ligantes. É obtido a partir da REA e propriedades conformacionais de ligantes estruturalmente diversos, rígidos e flexíveis, ativos e inativos, quanto à resposta farmacológica típica. Permite a identificação hipotética do farmacóforo com base nas interações moleculares envolvidas.
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É o conjunto de propriedades eletrônicas e estéricas (estruturais) que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessários ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e pelo efeito farmacológico desejado. 
O Farmacóforo pode ser considerado como a “parte” molecular do fármaco essencial a atividade desejada.
Conceitos
Farmacóforo
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Fases da Ação dos Fármacos
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Onde ocorre a desintegração da forma em que o fármaco foi administrado, sendo a medida da fração disponível para absorção chamada de disponibilidade farmacêutica.
Farmacêutica
Fases da Ação dos Fármacos
O fármaco torna-se medicamento após a formulação adequada
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Farmacocinética
Corresponde as etapas de absorção, distribuição, metabolismo e excreção do fármaco, sendo a fração que chega à circulação (disponível para exercer a ação) uma medida da biodisponibilidade.
Fases da Ação dos Fármacos
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Farmacodinâmica
Compreende ao processo de integração do fármaco ao seu receptor resultando num estímulo que através de uma série de fenômenos bioquímicos se traduz no efeito farmacológico esperado.
Fases da Ação dos Fármacos
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Fases da Ação dos Fármacos
Fármaco disponível para absorção (Disponibilidade farmacêutica)
DOSE
I – FASE FARMACÊUTICA
Desintegração da forma farmacêutica
Dissolução da substância ativa
II – FASE FARMACOCINÉTICA
Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção
Fármaco disponível para ação (Disponibilidade biológica)
III – FASE FARMACODINÂMICA
EFEITOS
Interação fármaco-sítio alvo
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CLASSIFICAÇÃO DOS MEDICAMENTOS
Quanto ao aspecto químico: têm em comum a mesma estrutura; ex: penicilinas, barbitúricos, opiáceos, esteróides, catecolaminas, etc.
Quanto ao aspecto farmacológico: Ex: analgésicos; anti-psicóticos; anti-hipertensivos; antiasmáticos; antibióticos, etc. 
Quanto ao sítio ade ação: são compostos que atingem enzima ou receptor com o qual interagem; ex: anti-histaminico, anti-colinergico, etc.
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CLASSIFICAÇÃO DOS MEDICAMENTOS
Classificação fisiológica (OMS): 
Agentes que atuam no SNC
Agentes farmacológicos
Agentes quimioterápicos
Agentes mistos
Pró-farmacos
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Acíclicos
Quanto ao Aspecto Químico
Classificação dos Fármacos
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Cíclicos: Alicíclicos
Quanto ao Aspecto Químico
 Monocíclicos: Homocíclicos.
Classificação dos Fármacos
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Cíclicos: Alicíclicos
Quanto ao Aspecto Químico
 Monocíclicos: Heterocíclicos.
Classificação dos Fármacos
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Cíclicos: Alicíclicos
Quanto ao Aspecto Químico
 Policíclicos: Homocíclicos.
Ciclopentaperhidrofenantreno
(Prenano, Androstano e Estrano)
Classificação dos Fármacos
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Cíclicos: Alicíclicos
Quanto ao Aspecto Químico
 Policíclicos: Heterocíclicos.
Classificação dos Fármacos
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Cíclicos: Aromáticos
Quanto ao Aspecto Químico
 Monocíclicos: Homocíclicos.
Classificação dos Fármacos
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Cíclicos: Aromáticos
Quanto ao Aspecto Químico
 Monocíclicos: Heterocíclicos (5 membros).
Classificação dos Fármacos
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Cíclicos: Aromáticos
Quanto ao Aspecto Químico
 Monocíclicos: Heterocíclicos (6 membros).
 Policíclicos: Homocíclicos.
Classificação dos Fármacos
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Cíclicos: Aromáticos
Quanto ao Aspecto Químico
 Policíclicos: Heterocíclicos.
Classificação dos Fármacos
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Cíclicos: Aromáticos
Quanto ao Aspecto Químico
 Policíclicos: Heterocíclicos.
Classificação dos Fármacos
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Então, resumindo:
Acíclico
Alicíclico
Aromático
Classificação dos Fármacos
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PASSOS DO PROCESSO DA DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE UM FÁRMACO 
Escolha da doença
Escolha do alvo do fármaco
Identificar os bioensaios
Encontrar o arcabouço molecular (Patente)
Síntese e/ou isolamento da molécula (Patente)
REA: identificar o farmacóforo
Melhorar as interações com o alvo
Melhorar as propriedades farmacocinéticas
Estudo do metabolismo da molécula
Molécula é patenteado
Testes de toxicidade
Tecnologia de formulação e produção (Patente)
Ensaios clínicos 
Mercado Farmacêutico (Patente)
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ESCOLHA DA DOENÇA
A indústria farmacêutica concentra-se na procura de um novo fármaco ou em melhorar os já existentes.
A P&D tendem a ser direcionados a fármacos utilizados no 1º Mundo.
As doenças mais estudas são: enxaquecas, depressões, obesidade, gripes, DST, doenças cardiovasculares, DP e DA. Atualmente a malária também é uma doença alvo de investigação devido ao turismo para locais exóticos. 
Doenças negligenciadas: Verminoses e Parasitoses 
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ESCOLHA DO ALVO DO FÁRMACO
Definir um alvo dentre os tecidos e células envolvidos com a patologia escolhida.
O alvo pode ser um enzima, ácido nucleico, canal ou um receptor. 
No passado, a descoberta dos sítios alvos era feita depois de saber qual era o fármaco eficaz. Hoje emdia isto não acontece.
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Fluoxetina (Prozac®) inibe a remoção da serotonina ao ligar-se à sua proteína transportadora. É usada como antidepressivo. Esta descoberta foi feita ao acaso. 
Descoberta dos sítios-alvo
Captopril inibe a ECA. É usado como antihipertensivo. Ele foi descoberto por melhoramente estrutural.
1986,LiLLy®
1976,Squibb®
1982
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IDENTIFICAR OS BIOENSAIOS
Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e permite tirar conclusões, dado que elevado número de compostos que são analisados.
Os testes podem ser:
- in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou receptores); 
- in vivo (em animais).
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TESTES IN VIVO
A doença ou sintomas são induzidos no animal e este é depois tratado com o fármaco em estudo;
Desvantagens:
Questões éticas;
Problemas de farmacocinética;
Os resultados obtidos podem ser enganadores e difíceis de racionalizar;
Resultados diferentes podem ser observados em diferentes animais; 
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TESTES IN VITRO
São usados tecidos ou células específicas;
Inibidores de enzimas podem ser testados em soluções da enzima;
Fármacos são testados em tecidos isolados que expressam o receptor na sua superfície;
A afinidade dos receptores ao fármaco pode ser feita fazendo a marcação radioativa do fármaco;
Gene que codifica o enzima ou receptor é clonado e depois expresso em células não-humanas ou em células tumorais. 
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É o esqueleto da estrutura química de uma molécula para a atividade farmacológica desejada. Existem várias formas de se descobrir:
Pesquisa na natureza
Medicina tradicional e Cultura popular
Pesquisa em bases de dados de compostos sintetizados
Farmacos existentes
Utilizando como modelo um ligante natural ou modulador
Síntese combinatorial
Design de substâncias pelo computador
Por acaso
Descoberta do arcabouço molecular
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Geralmente os fármacos originam-se de fontes naturais
Normalmente o metabolismo de seres vivos produzem estruturas complexas e, muitas, completamente novas. 
Algumas vezes é inviável sintetizá-las por completo.
A sua extração a partir da fonte natural torna-se vantajosa.
Por pesquisa na natureza
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MOLÉCULAS EXTRAÍDAS DAS PLANTAS E DE MICROORGANISMOS
Morfina, Digitálicos, Quinina, Tubocurarina, Nicotina, Muscarina, etc. Alguns são usados como fármacos (morfina e quinina) enquanto outros são usados como base para a síntese de outros fármacos. 
Os de origem microbiana são normalmente 
utilizados como antibióticos. 
Seu promissor efeito resultou numa destruição em massa da planta.
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Esponjas e os corais têm capacidade de produzir arcabouços moleculares bastante diferentes dos encontrados em terra.
Muitos desses compostos tem propriedades anti-inflamatórias, anti-virais e anti-neoplásicas. 
A curacina A é obtida do Cianobacterium marinho 
tem actividade anti-tumoral.
Compostos de origem marinha
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COMPOSTOS DE ORIGEM ANIMAL
Serpentes, vespas e formigas oferecem a décadas arcabouços para novos medicamentos.
Teprótido extraído de uma cobra venosa do Brasil foi usado como composto protótipo para o captopril. 
Toxina do Clostridium botulinium é responsável pelo envenenamento (botulismo) contudo é usado em tratamento de beleza (evita espasmos musculares).
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COMPOSTOS ORIGINADOS POR SÍNTESE
Geralmente compostos de origem natural são mais tóxicos e rendem pouco.
A síntese procura melhorar esses parâmetros.
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COMPOSTOS ORIGINADOS POR SÍNTESE
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MEDICINA TRADICIONAL
Ópio já era conhecido no Egito antigo; 
Reserpina obtida de um arbusto nativo da Índia; 
Salicina obtida da árvore do salgueiro; 
Digitalis era conhecida na Inglaterra medieval; 
Arbusto de coca obtêm-se a cocaína.
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NOVOS FÁRMACOS A PARTIR DOS JÁ EXISTENTES
Modificando a estrutura de modo a evitar problemas com a patente, mas mantendo ou aumentando a atividade terapêutica.
Melhorando os efeitos secundários e eliminando a atividade biológica principal. 
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NOVOS FÁRMACOS A PARTIR DOS JÁ EXISTENTES
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NOVOS FÁRMACOS A PARTIR DOS JÁ EXISTENTES
Sulfonamidas além da atividade antibacteriana tem atividade hipoglicemiante, é o caso da tolbutamida.
A clorotiazida ,a partir da sulfonamida, é um diurético. 
Cloropromazina (anti-psicótico) obtida a partir da prometazina (anti-histaminico com efeitos sedativos).
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Neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o ponto de partida para o desenvolvimento do agonistas adrenergicos como o salbutamol e dobutamina; 
Novos fármacos que mimetizam ligantes naturais
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Trabalhadores da indústria de explosivos: a nitroglicerina promove a dilatação dos vaso sanguíneos e é usada no tratamento da angina de peito.
Uso atual do Sildanafil
Descoberta da penicilina
Trabalhadores na indústria da borracha: Dissulfiram evita a oxidação normal do álcool, sendo portanto usado no tratamento do alcoolismo crónico.
Descobertas por acaso
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Caminho para a descoberta de uma nova molécula
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Avaliação de Fármacos
Após a Fase de Descoberta de um candidato a fármaco
(2 a 5 Anos, ¼ dos projetos)
Eleição do Alvo terapêutico;
Desenho/Escolha do Composto-guia;
Síntese de congêneres;
Realização de Bioensaios (Química Combinatória);
Obtenção de análogos ativos;
Otimização dos compostos (Modificações Moleculares, Análise QSAR, Modelagem Molecular);
Obtenção de um perfil farmacológico (Efeitos adversos, Biodisponibilidade e Eficácia);
Identificação de candidatos a novos fármacos (Composto-líder).
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Avaliação de Fármacos
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Testes Toxicológicos
Testes Farmacocinéticos
Testes Farmacotécnicos
Avaliar se a droga apresenta algum efeito adverso potencialmente grave (Broncoconstricção, Arritimias, Alterações da Pressão...);
Avaliar as propriedades de Absorção, Metabolismo, Distribuição e Eliminação (estudos AMDE);
Avaliar a possibilidade de síntese e purificação em larga escala, estabilidade em várias condições e desenvolvimento da formulação adequada para os estudos da fase clínica.
Avaliação de Fármacos
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FASE I
(A Droga é segura? E a farmacocinética?)
 
Pequeno grupo de voluntários saudáveis (20-80).
Avalia-se:
Segurança: Efeitos adversos potencialmente perigosos (Cardiovascular, Hepático, Respiratório);
Tolerabilidade: Efeitos colaterais desagradáveis (Dor de cabeça, Náuseas, Sonolência...)
Farmacocinética: O fármaco é bem absorvido? Há acúmulo ou cinética não linear?
Farmacodinâmica: O analgésico bloqueia a dor induzida experimentalmente?
Avaliação Clínica de Fármacos
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FASE II
(A Droga é eficaz em pacientes? Qual dose?)
 
Grupo de 100 a 300 pacientes em situação clínica (avaliação da eficácia);
Realiza-se ensaio simples-cego (Placebo, Controle positivo e nova droga)
Avaliação Clínica de Fármacos
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FASE III
(A Droga é eficaz mesmo em duplo-cego?) 
Testes multicêntricos...mais caros e demorados
 
São usados entre 1000 e 3000 pacientes. 
Avaliação da vantagem clínica sobre drogas em uso. 
Ensaios duplo-cego ao acaso e cruzados 
(melhor avaliação da segurança e eficácia).
Avaliação Clínica de Fármacos
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FASE IV
(Qual o comportamento após a comercialização?)
 
Farmacovigilância realizada após comercialização.
Alguns fármacos podem ser retirados do mercado como ocorreu com a Talidomida, Lipobay (Cerivastatina, Bayer), Vioxx (Rofecoxibe, Merck) e mais recentemente com o Prexige (Lumiracoxibe, Novartis).
Avaliação Clínica de Fármacos
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TESTES CLÍNICOS
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Substâncias estudadas até encontrar uma molécula útil !!!
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Novas moléculas e Dinheiro gasto!!!
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Permite a quem fabricou e/ou descobriu o medicamento a comercialização exclusiva durante cerca de 20 anos. 6-10 anos da patente são perdidos nos testes pré-clínicos, testes clínicos e burocracia envolvida na sua aprovação. 
Cobrem o produto final, uso clínico e/ou sua síntese.
Leis brasileiras dificultam criação depatentes nacionais. 
Patentes
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Patentes
92% dos pedidos de patentes ao INPI são de empresas estrangeiras
A maioria dos pedidos nacionais são negados por má redação do pedido
Do total de 96 moléculas que gozam do direito patentário no Brasil, apenas 01 é resultado de pesquisa brasileira.
1º Medicamento 100% brasileiro UNICAMP / ACHÉ
7 anos de estudos e R$ 15M investidos
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PREPARADOS ?
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